ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Retacrit 1000 UI/0,3 ml Solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 jeringa precargada con 0,3 ml de solución inyectable contiene 1000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3333 UI de epoetina zeta por ml.

*Producida mediante tecnología de ADN recombinante en lineas celulares de ovarios de hámster china (CHO).

Excipiente con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,15 mg de fenilalanina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada. Solución transparente incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

-    Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos

o Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos sometidos a hemodiálisis y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal (ver sección 4.4).

o Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis (ver sección 4.4).

-    Tratamiento de la anemia y reducción de los requisitos de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión, según puede evaluarse por el estado general del paciente (por ejemplo, estado cardiovascular, anemia preexistente al inicio de la quimioterapia).

-    Retacrit puede utilizarse para aumentar el rendimiento de la sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación. Debe sopesarse su uso en esta indicación frente al riesgo de episodios tromboembólicos que se han comunicado. Sólo debe administrarse el tratamiento a pacientes con anemia moderada (sin deficiencia de hierro), si no se dispone de procedimientos para conservar la sangre o si éstos son insuficientes cuando la cirugía mayor electiva programada requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres, o 5 o más unidades en hombres).

-    Retacrit puede utilizarse para reducir la exposición a transfusiones de sangre alogénicas en pacientes adultos que no presenten deficiencia de hierro antes de un cirugía ortopédica programada grave, teniendo un alto riesgo de complicaciones de transfusión. El empleo debería estar restringido a pacientes con anemia moderada (esto es, 10-13 g/dl Hb) que no han tenido un programa disponible de predonación autóloga y en los que se espera una moderada pérdida de sangre (900 a 1800 ml).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Retacrit debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con las indicaciones especificadas anteriormente.

Posología

Tratamiento de la anemia sintomática en _pacientes adultos y _pediátricos con insuficiencia renal crónica

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

La concentración de hemoglobina objetivo es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en los pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina debe estar entre 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a 6,8 mmol/l). No debe excederse el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Retacrit debe administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa a fin de aumentar la concentración de hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl; más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe hacer un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones incluidas en esta misma sección.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis eficaz más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia al tiempo que se mantiene una concentración de hemoglobina igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica. En los pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a Retacrit, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

En pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente patentes, la concentración de hemoglobina mantenida no debe exceder el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Pacientes adultos sometidos a hemodiálisis

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana. Cuando se necesite un ajuste de la dosis,

debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas, en cada uno de los cuales, el aumento o la reducción de la dosis debería ser de 25 UI/kg 3 veces por semana.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dosis semanal total recomendada se encuentra entre 75 y 300 UI/kg,.

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superiores a aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l).

Pacientes _pediátricos sometidos a hemodiálisis

El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana por vía intravenosa. Cuando resulte

necesario un ajuste de la dosis, debe hacerse en pasos de 25 UI/kg, 3 veces por semana con intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Habitualmente los niños y adolescentes con peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento superiores a las de los niños de mayor peso y adultos. Se observaron las dosis de mantenimiento que se indican a continuación en ensayos clínicos después de 6 meses de tratamiento.

	Dosis (UI/kg ac	ministradas 3 veces por semana)
Peso (kg)	Mediana	Dosis de mantenimiento habitual
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superior a aquellos cuya concentración de hemoglobina inicial es superior ( > 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1. Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 2 veces por semana.

2. Fase de mantenimiento:    Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg 2 veces por semana en dos dosis iguales.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 3 veces por semana, seguida, en caso necesario,

por un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (3 veces por semana) hasta que se alcanza el objetivo deseado (esto debería realizarse en pasos de al menos cuatro semanas).

2.    Fase de mantenimiento: Durante la fase de mantenimiento, Retacrit puede ser administrado tanto

3 veces por semana y en el caso de administración subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas. Se deben realizar los ajustes adecuados en la dosis y en el intervalo de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Extender los intervalos entre dosis puede requerir un aumento de la dosis.

La dosis máxima no debe exceder de 150 UI/kg tres veces por semana, 240 UI/kg (hasta un máximo de 20.000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (hasta un máximo de 40.000 UI) una vez cada dos semanas..

Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia

Retacrit debe administrarse a los pacientes con anemia por vía subcutánea (por ejemplo, concentración de hemoglobina < 10 g/dl (6,2 mmol/l). Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando se observen concentraciones superiores a los 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con Retacrit debe continuar durante el mes siguiente a la terminación de la quimioterapia.

La dosis inicial es de 150 UI/kg administrada por vía subcutánea 3 veces por semana. De forma alternativa, Retacrit puede administrarse a una dosis inicial de 450 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana.

Si la concentración de hemoglobina ha aumentado al menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40.000 células/microlitro (^l) por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o en 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la concentración de hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/^l por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg 3 veces por semana. Si después de cuatro semanas más de tratamiento con 300 UI/kg 3 veces por semana, la concentración de hemoglobina ha aumentado > 1 g/dl (0,62 mmol/l) o el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40.000 células/^l, la dosis debe mantenerse en 300 UI/kg 3 veces por semana. No obstante, si la concentración de hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/^l por encima del valor inicial, es poco probable que se obtenga respuesta y debe interrumpirse el tratamiento.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:

150 Ul/kg 3 veces por semana ó 450 Ul/kg una vez a la semana

durante 4

i

> 40.000/p l

e _t    l ib ^    1 g/dl

Objetivo de Hb    300 Ul/kg

(10-12 g/dl)    3 veces por semana

durante 4 semanas

Aumento del recuento de reticulocitos > 40.000/p l

Aumento del recuento de reticulocitos < 40.000/p l y aumento de Hb < 1 g/dl

1

Suspender el tratamiento

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico en un paciente debe reducirse la dosis entre un 25 y un 50% para poder mantener la concentración de hemoglobina conseguida. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis adecuadamente.

Ajuste de la dosis

Con una tasa de elevación de la concentración de hemoglobina de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) al mes, la dosis de Retacrit debe reducirse en aproximadamente el 25-50 %. Si la concentración de hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe interrumpirse el tratamiento hasta que baje a una concentración igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, a continuación, volver a administrar el tratamiento con Retacrit a una dosis un 25 % inferior a la dosis anterior.

Tratamiento depacientes adultos de cirugía en programas de donación autóloga previa a la operación Retacrit debe administrarse por vía intravenosa.

En el momento de la donación de sangre, debe administrarse Retacrit después de terminar el procedimiento de donación.

Los pacientes ligeramente anémicos (hematocrito de 33-39 %) que requieran un predepósito

> 4 unidades de sangre deben recibir tratamiento con Retacrit a una dosis de 600 Ul/kg de peso corporal dos veces por semana durante las tres semanas anteriores a la operación.

Todos los pacientes que reciban tratamiento con Retacrit deben recibir un aporte complementario de hierro adecuado (por ejemplo, una dosis diaria de 200 mg de hierro elemental por vía oral) durante el curso del tratamiento. El aporte complementario de hierro debe iniciarse tan pronto como sea posible, incluso varias semanas antes de iniciar el predepósito autólogo, para obtener unos depósitos de hierro elevados antes de iniciar el tratamiento con Retacrit.

Tratamiento de _pacientes adultos incluidos en cirugía_programada grave ortopédica Retacrit debe administrarse por vía subcutánea.

Una dosis de 600 UI/kg de peso corporal debería administrarse una vez por semana durante tres semanas (los días 21, 14 y 7) antes de la cirugía y el día de la cirugía (día 0). Si el tiempo de elaboración antes de la cirugía necesita ser menor de tres semanas, una dosis de 300 UI/kg de peso corporal debería administrarse diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía, y durante cuatro días inmediatamente a partir de ésta. Cuando se realicen las valoraciones hematológicas durante el periodo pre-operativo, si el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl, o más alto, se debe interrumpir la administración de Retacrit y no administrarse más dosis.

Las decificiencias de hierro deben ser tratadas antes de comenzar el tratamiento con Retacrit. Además, todos los pacientes deberían recibir un adecuado suplemento de hierro (por ejemplo, 200 mg diarios de hierro elemental por via oral) durante todo el ciclo de tratamiento con Retacrit. Si es posible, el suplemento de hierro debe comenzarse antes del tratamiento con Retacrit, para alcanzar adecuadas reservas de hierro.

Forma de administración

Inyección intravenosa

La dosis debe administrarse al menos durante 1-5 minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes que se someten a hemodiálisis, puede administrarse una inyección de bolo durante la sesión de diálisis por medio de un puerto venoso adecuado en el catéter de diálisis. De forma alternativa, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis por medio de las vías para la aguja de la fístula, seguida de 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para enjuagar la vía y garantizar la inyección satisfactoria del producto en la circulación.

En pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas gripales es preferible una inyección más lenta.

Retacrit no debe administrarse por perfusión intravenosa.

Retacrit no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

Inyección subcutánea

Generalmente no debe excederse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes superiores, debe escogerse más de un lugar para la inyección.

Las inyecciones se administran en los miembros o en la pared abdominal anterior.

Para consultar las instrucciones de manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1..

-    Aquellos pacientes en los que aparece aplasia eritrocitaria pura (PRCA) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deben recibir Retacrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver

sección 4.4).

-    Hipertensión arterial no controlada.

-    En la indicación «aumentar el rendimiento de sangre autóloga»: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el mes anterior al tratamiento, angina pectoris inestable, aumento del riesgo de trombosis venosa profunda, como, por ejemplo, aquellas personas con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa.

-    En la indicación de cirugía ortopédica grave programada: enefermedad vascular grave coronaria, arterial periférica, carótida o cerebral, incluyendo pacientes con infarto de miocardio reciente o accidente vascular cerebral.

-    Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Información general

La tensión arterial, como en todos los pacientes a los que se administra eritropoyetina, puede elevarse durante el tratamiento con Retacrit. Debe realizarse un estrecho seguimiento y un control adecuado de la tensión arterial en todos los pacientes, tanto si se le ha administrado epoetina antes o no, al principio y durante el tratamiento con Retacrit. Puede resultar necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si no puede controlarse la tensión arterial, debe interrumpirse el tratamiento con Retacrit.

Retacrit debe utilizarse también con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática crónica.

Durante el tratamiento con eritropoyetina puede producirse un aumento moderado dependiente de la dosis en el número de trombocitos, dentro del rango normal, que desaparece durante el curso del tratamiento continuado. Se recomienda controlar de forma regular la cantidad de trombocitos durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Deben considerarse y tratarse todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre o deficiencia de vitamina B₁₂ o folato) antes de iniciar y durante el tratamiento con Retacrit. En la mayoría de los casos, los valores séricos de ferritina caen de forma simultánea con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima a la eritropoyetina, deben garantizarse unos depósitos de hierro adecuados:

-    se recomienda un aporte complementario de hierro, por ejemplo, 200-300 mg/día por vía oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos) para pacientes con insuficiencia renal crónica cuyas concentraciones séricas de ferritina se encuentren por debajo de 100 ng/ml.

-    se recomienda la restitución de hierro mediante una dosis de 200-300 mg/día por vía oral para todos los pacientes de cáncer cuya saturación de transferrina se encuentre por debajo del 20 %

Deben tomarse cuidadosamente en cuenta todos estos factores adicionales a la anemia al decidir aumentar la dosis de eritropoyetina en pacientes con cáncer.

Una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con un bajo recuento de reticulocitos, debe llevar a interrumpir el tratamiento con epoetina y realizar el ensayo de anticuerpos antieritropoetina. Se han comunicado casos de pacientes con hepatitis C tratados con interferon y ribavirina cuando usaban concomitantemente epoetinas. El uso de epoetinas no está aprobado en el manejo de la anemia asociada con hepatitis C.

Para mejorar la trazabilidad de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs), el nombre del agente prescrito debe ser claramente registrado en el expediente del paciente.

En el entorno periquirúrgico deben utilizarse siempre buenas prácticas de gestión de la sangre.

Pacientes incluidos en cirugía grave ortopédica programada

En pacientes incluidos en cirugía ortopédica grave programada, la causa de la anemia debería establecerse y tratarse, si es posible, antes de empezar el tratamiento con Retacrit.

Los acontecimientos trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y esta posibilidad debe ser cuidadosamente valorada frente al beneficio derivado del tratamiento.

Los pacientes deberían recibir una adecuada profilaxis antitrombótica, ya que los sucesos trombóticos y vasculares pueden ocurrir en pacientes con cirugía, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad vascular subyacente. Además, debe tenerse especial precaución en pacientes con predisposición para desarrollar TVP. Por otra parte, en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con Retacrit pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos vasculares/trombóticos postoperativos. Por lo tanto, no debería emplearse en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Concentración de hemoglobina

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe superar el límite superior del objetivo de la concentración de hemoglobina recomendada en la sección 4.2. En los ensayos clínicos, se observó un aumento del riesgo de muerte, de acontecimientos cardiovasculares graves o acontecimientos cerebrovasculares, incluyendo apoplejía cuando se administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs) para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Los ensayos clínicos controlados no han demostrado ventajas clínicas significativas atribuibles a la administración de epoyetinas cuando la concentración de hemoglobina se aumenta por encima del valor necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar la transfusión de sangre.

Deben medirse de forma regular las concentraciones de hemoglobina hasta que se alcance una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. La tasa de aumento en la hemoglobina debe ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mes y no debe exceder los 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes para reducir al mínimo el riesgo de aparición o empeoramiento de hipertensión arterial.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con Retacrit por vía subcutánea deben ser monitorizados regularmente en relación a la pérdida de eficacia, definida como una ausencia o disminución de respuesta al tratamiento con Retacrit en pacientes que han respondido previamente a este tratamiento.Esta pérdida se caracteriza por una disminución sostenida en hemoglobina a pesar del incremento de la dosis de Retacrit.

Algunos pacientes con intervalos de dosis más largos (mayores de una vez por semana) de epoetina pueden no mantener los niveles de hemoglobina adecuados ( ver sección 5.1) y pueden requerir un aumento de la dosis de epoetina. Los niveles de hemoglobina se deben controlar regularmente.

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que las dosis acumuladas altas de epoetina pueden asociarse a un mayor riesgo de mortalidad y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a epoetinas, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.2 y 5.1).

La falta de respuesta al tratamiento con eritropoyetina debe conllevar a la búsqueda de los factores que la han causado. Estos incluyen: insuficiencia de hierro, folato o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infecciones intercurrentes, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdida de sangre oculta, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen.

Se han notificado en raras ocasiones casos de eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

mediada por anticuerpos en pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se administró eritropoyetina por vía subcutánea. En pacientes en los que aparece repentinamente falta de eficacia, definida mediante una reducción de hemoglobina (1-2 g/dl por mes) con aumento de la necesidad de transfusiones, debe obtenerse el recuento de reticulocitos e investigar las causas habituales de resistencia (por ejemplo, deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis). Si no se identifica causa alguna, debe considerarse una exploración de la médula ósea para el diagnóstico de PRCA.

Si se diagnostica PRCA, debe interrumpirse de forma inmediata el tratamiento con Retacrit y debe considerarse la realización de pruebas para comprobar la presencia de anticuerpos contra la eritropoyetina. Los pacientes no deben cambiarse a otro medicamento, puesto que los anticuerpos contra la eritropoyetina presentan reacción cruzada con otras eritropoyetinas. Deben excluirse otras causas de aplasia eritrocítica pura e iniciar el tratamiento apropiado.

Se recomienda el seguimiento y control regular de la cantidad de reticulocitos para detectar la posible ocurrencia de falta de eficacia en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Se ha observado hiperpotasemia en casos aislados. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la corrección por anemia puede resultar en aumento del apetito y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede resultar necesario el ajuste periódico de las prescripciones de diálisis para mantener las concentraciones de urea, creatinina y potasio dentro de los rangos deseados. Debe realizarse el seguimiento de los electrolitos séricos en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Si se detecta una elevación de la concentración sérica de potasio, debe considerarse la interrupción de la administración de eritropoyetina hasta que se haya corregido la hiperpotasemia.

A menudo se requiere un aumento de la dosis de heparina durante la hemodiálisis durante el curso del tratamiento con eritropoyetina como resultado del aumento de hematocrito. Si la heparinización no es óptima, es posible que se produzca la oclusión del sistema de diálisis.

Basándonos en la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con eritropoyetina en pacientes adultos que presentan insuficiencia renal y todavía no se han sometido a diálisis no acelera la velocidad de progresión de la insuficiencia renal.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, debe tenerse en cuenta la demora de 2-3 semanas entre la administración de eritropoyetina y la aparición de eritrocitos provocados por ésta en el momento de evaluar si el tratamiento con Retacrit es apropiado (paciente con riesgo de ser transfundido).

Debe realizarse un estrecho seguimiento de las concentraciones de hemoglobina hasta obtener una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. Si la tasa de aumento de hemoglobina supera 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes o si la concentración de hemoglobina excede los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe realizarse cuidadosamente el ajuste de la dosis que se detalla en la sección 4.2 para reducir al mínimo el riesgo de acontecimientos trombóticos (ver sección 4.2).

Puesto que se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en pacientes con cáncer que reciben agentes eritropoyéticos (ver sección 4.8), debe sopesarse cuidadosamente este riesgo con el beneficio que se deriva del tratamiento (con Retacrit), especialmente en pacientes con cáncer que presentan un aumento del riesgo de episodios vasculares trombóticos, como obesidad y pacientes con antecedentes de EVT (por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar).

Pacientes adultos para cirugía en un programa de predonación autóloga

Deben respetarse todas las advertencias y precauciones asociadas con los programas de predonación autóloga, especialmente la reposición de la volemia habitual.

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de algunas líneas celulares malignas. Como sucede con todos los factores de crecimiento, es posible que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de algún tipo de tumor. En diversos ensayos controlados no se ha observado que las epoetinas aumenten la supervivencia total ni que reduzcan el riesgo de progresión del tumor en pacientes con anemia asociada con cáncer.

Varios ensayos clínicos controlados en las que se administraron las epoetinas a pacientes con distintos tumores comunes, incluyendo carcinoma escamoso de cabeza y cuello, cáncer de pulmón y cáncer de mama, han mostrado un exceso de mortalidad inexplicado.

En ensayos clínicos controlados, el uso de epoyetina alfa y de otros estimuladores de la eritropoyesis ha demostrado:

•    reducción del tiempo hasta la progresión tumoral en los pacientes con cáncer avanzado de la cabeza y el cuello, que reciben radioterapia, cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

•    un acortamiento de la supervivencia total y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los cuatro meses en los pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

•    un aumento del riesgo de muerte cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en los pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los estimuladores de la eritropoyesis no están indicados en esta población de pacientes.

En vista de los datos anteriormente mencionados, en algunos casos clínicos debe considerarse la transfusión de sangre como tratamiento preferente para corregir la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes debe fundamentarse en una evaluación de los riesgos y beneficios contando con la participación del paciente, que debe tener en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación incluyen: el tipo de tumor y el estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se lleva a cabo la atención al paciente y la preferencia del paciente (consulte la sección 5.1).

Este medicamento contiene fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con eritropoyetina altere el metabolismo de otros medicamentos.

No obstante, puesto que la ciclosporina se une a los eritrocitos, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos. Si se administra eritropoyetina de forma concomitante con ciclosporina, deben controlarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y ajustar su dosis según la elevación del hematocrito.

No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor

in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce si la epoetina zeta exógena se excreta en la leche materna. Por consiguiente, la eritropoyetina debe, en general, utilizarse durante los periodos de embarazo y de lactancia sólo si los posibles beneficios superan los riesgos posibles para el feto.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Retacrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Los datos de los ensayos clínicos con Retacrit coinciden con el perfil de seguridad de otras eritropoyetinas autorizadas. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos con otras eritropoyetinas autorizadas, se espera que aproximadamente un 8 % de los pacientes tratados con eritropoyetina sufran reacciones adversas. Durante el tratamiento con eritropoyetinas se observan reacciones adversas predominantemente en pacientes con insuficiencia renal crónica o neoplasias subyacentes. Las reacciones adversas más frecuentes son cefaleas y un aumento de la tensión arterial, dependiente de la dosis. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía. Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

En pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis en estudios con intervalos de dosis más largos, se ha notificado congestión en el tracto respiratorio, que incluyen eventos de congestión en el trato respiratorio superior, congestión nasal y nasofaringitis.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis de la retina y obstrucción de un riñón artificial.

Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Tabla de reaccioens adversas

En esta sección la frecuencia de las reacciones adversas se definen a continuación: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (>a 1/10000 a < 1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia puede variar dependiendo de la indicación.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Trombocitosis (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida	Eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP)

Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones de hipersensibilidad
	Muy raras	Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Mareos (pacientes con fallo renal crónico)
		Dolor de cabeza (pacientes con cáncer)
	Frecuentes	Apoplejía
		Mareo (pacientes con cáncer)
		Cefalea (pacientes con fallo renal crónico)
	Poco frecuentes	Hemorragia cerebral
	Frecuencia no conocida	Infarto cerebral
		Encefalopatía hipertensiva
		Ataques isquémicos transitorios
Trastornos oculares	Frecuencia no conocida	Trombosis de retina
Trastornos cardiacos	Frecuencia no conocida	Infarto de miocardio
		Isquemia de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Trombosis venosa profunda (pacientes con cáncer)
		Incremento de la presión sanguínea
	Frecuencia no conocida	Aneurismas
		Trombosis arterial
		Trombosis venosa profunda (pacientes con fallo renal crónico)
		Crisis hipertensivas
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Embolismo pulmonar (pacientes con cáncer)
	Poco frecuente	Congestión en el tracto respiratorio
	Frecuencia no conocida	Embolismo pulmonar (pacientes con fallo renal crónico)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupciones de la piel no específicas
	Muy raras	Angioedema
	Frecuencia no conocida	Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor en las articulaciones (pacientes con fallo renal crónico)
	Frecuentes	Dolor en las articulaciones (pacientes con cáncer)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Síntomas pseudogripales (pacientes con fallo renal crónico)
		Sensación de debilidad (pacientes con fallo renal crónico)
		Cansancio (pacientes con fallo renal crónico)
	Frecuentes	Síntomas pseudogripales (pacientes con cáncer)
		Sensación de debilidad (pacientes con cáncer)
		Cansancio (pacientes con cáncer)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Obstrucción de un riñón artificial

Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis

La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis, aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 - Generalidades).

Pacientes de cirugía

Independientemente del tratamiento con eritropoyetina, pueden producirse acontecimientos trombóticos y vasculares en pacientes que van a someterse a operaciones quirúrgicas y sufren enfermedad cardiovascular subyacente después de la repetición de una flebotomía. Por lo tanto, dichos pacientes deben recibir recambio de volumen habitual.

En pacientes con hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con Retacrit pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos trombóticos/vasculares.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

El margen terapéutico de la eritropoyetina es muy amplio. La sobredosis de eritropoyetina puede producir efectos que representan extensiones de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una flebotomía si se producen niveles excesivamente elevados de hemoglobina y debe proporcionarse medidas de apoyo adicional según resulte necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados antianémicos, eritropoyetina Código ATC: B03XA01

Retacrit es un medicamento biosimilar. Se puede obtener información detallada en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Efectos farmacodinámicos

La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula, como factor estimulante de la mitosis y hormona diferenciadora, la formación de eritrocitos a partir de precursores del reservorio de células madre.

El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32 000-40 000 Dalton. La parte proteínica de la molécula contribuye aproximadamente el 58 % del peso molecular total y se compone de 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas de carbohidratos se unen a la proteína mediante tres uniones N-glucosídicas y una unión O-glucosídica. La epoetina zeta es idéntica en su secuencia de aminoácidos y similar en su composición de carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado de la orina de algunos pacientes anémicos.

La eficacia biológica de la eritropoyetina se ha demostrado en varios modelos animales in vivo (ratas normales y anémicas, ratones policitémicos). Después de la administración de eritropoyetina se produce un aumento del número de eritrocitos, los valores de Hb y la cantidad de reticulocitos, además de la tasa de incorporación de Fe⁵⁹.

Se ha hallado in vitro un aumento de la incorporación de la ³H-timidina en las células nucleadas eritroideas del bazo (cultivo de células de bazo de ratón) después de su incubación con eritropoyetina. Puede mostrarse con ayuda de cultivos celulares de células de la médula ósea humana que la eritropoyetina estimula específicamente la eritropoyesis y que no afecta a la leucopoyesis. No se ha detectado que la eritropoyetina tenga acción citotóxica sobre las células de la médula ósea.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, la eritropoyetina ha mostrado in vitro propiedades estimulantes sobre las células endoteliales humanas.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis

En dos estudios con intervalos de dosis más largos de eritropoyetina (tres veces por semana, una vez por semana, una vez cada dos semanas y una vez cada cuatro semanas), algunos pacientes con intervalos de dosis más largos no mantuvieron los niveles de hemoglobina adecuados y alcanzaron los criterios de retirada de hemoglobina definidos en el protocolo (0 % en una vez por semana, el 3,7% en una vez-cada-2-semanas y el 3,3% en los grupos una vez-cada-4-semanas).

Eficacia clínica y seguridad

Tres ensayos controlados mediante placebo incluyeron la participación de 721 pacientes con cáncer que recibían quimioterapia sin platino, 389 pacientes con neoplasias hematológicas (221 de mieloma múltiple, 144 con linfoma no hodgkiniano y 24 con otras neoplasias hematológicas) y 332 con tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 pulmonares, 22 prostáticos, 21 gastrointestinales y 30 con otros tipos de tumor). En dos amplios ensayos abiertos se incluyeron 2.697 pacientes de cáncer que recibían quimioterapia sin platino, 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de pulmón, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinales y 478 de otros tipos) y 802 con neoplasias hematológicas.

En un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado mediante placebo realizado en 375 pacientes anémicos con diferentes neoplasias no mieloides que recibían quimioterapia sin platino se produjo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (por ejemplo, fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad), medidas según los instrumentos y escalas que se indican a continuación: escala general FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, evaluación funcional del tratamiento antineoplásico y anemia), escala de fatiga FACT-An, escala linear analógica del cáncer (CLAS). Otros dos ensayos más pequeños, aleatorizados y controlados mediante placebo no mostraron una mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida de la escala EORTC-QLQ-C30 y CLAS, respectivamente.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de algunas líneas celulares malignas.

Se han examinado la supervivencia y la progresión de los tumores en cinco ensayos controlados, a gran escala, con un total de 2.833 pacientes, de los cuales, cuatro fueron ensayos doble ciego y controlados con placebo, y uno fue un ensayo abierto. En los ensayos se incluyó a pacientes que recibían quimioterapia (dos ensayos) o pacientes en los que no estaban indicados los estimuladores de la eritropoyesis: pacientes con anemia que no reciben quimioterapia, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia.El objetivo de la concentración de hemoglobina en dos ensayos fue > 13 g/dl; en los tres ensayos restantes, fue de entre 12 -14 g/dl. En el ensayo abierto no hubo ninguna diferencia en la supervivencia total entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los controles. En los cuatro ensayos controlados con placebo, las razones de riesgo de supervivencia total variaron entre 1,25 y 2,47, a favor de los controles. Estos ensayos han demostrado un exceso de mortalidad concluyente, inexplicado y estadísticamente significativo en los pacientes que sufren anemia asociada a diversos tipos frecuentes de cáncer que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los controles. El resultado de supervivencia total en los ensayos clínicos no se pudo explicar satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y las complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los del grupo placebo.

Se ha realizado también una revisión sistemática con más de 9.000 pacientes con cáncer que participaron en 57 ensayos clínicos. El metaanálisis de los datos de supervivencia total produjo una estimación de punto de la razón de riesgos de 1,08 a favor de los controles (IC 95%: 0,99; 1,18; 42 ensayos clínicos y 8.167 pacientes). Se observó un aumento del riesgo relativo de acontecimientos tromboembólicos (RR 1,67; IC 95%: 1,35; 2,06; 35 ensayos clínicos y 6.769 pacientes) en los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante. Hay un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina humana recombinante y no puede excluirse una repercusión negativa en la supervivencia total. No está claro el grado en que estos resultados pudieran aplicarse a la administración de eritropoyetina humana recombinante a los pacientes con cáncer, tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, ya que en los datos examinados se incluyeron pocos pacientes con estas

características.

Se ha realizado un análisis de los datos a nivel de paciente en más de 13.900 pacientes con cáncer (quimio, radio, quimioradio y no tratamiento) que participaron en 53 ensayos clínicos controlados que incluyeron varias epoetinas. El metaanálisis de los datos de supervivencia total produjo una estimación de punto de razón de riesgo de 1,06 a favor de los controles (IC 95 %; 1,00; 1,12; 53 ensayos y 13.933 pacientes) y para pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, los datos de supervivencia total de razón de riesgo fue 1,04 (IC 95 %; 0,97; 1,11; 38 ensayos y 10.441 pacientes). El metaanálisis también indica consistentemente un incremento significativo del riesgo relativo de episodios tromboembólicos en pacientes con cáncer que reciben eritropoyetina humana recombinante (ver sección 4.4).

En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo de 4.038 pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), no sometidos a diálisis con diabetes tipo 2 y con niveles de hemoglobina < 11 g/dL, los pacientes recibieron tanto un tratamiento con darbepoetina alfa para alcanzar niveles de hemoglobina de 13 g/dL o placebo (ver sección 4.4). El estudio no encontró ni el objetivo primario de la demostración de la reducción en el riesgo de todas las causas de mortalidad, morbilidad cardiovascular ni el estado final de la enfermedad renal (ESRD). El análisis de las componentes individuales en la composición de los puntos finales mostró los siguientes HR (95% CI): muerte 1,05 (0,92; 1,21), apoplejía 1,92 (1,38; 2,68), fallo cardiaco congestivo (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), infarto de miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalización por isquemia de miocardio 0,84 (0,55; 1,27), ESRD

1,02 (0,87; 1,18).

En pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) (tratados con diálisis, no tratados con diálisis, pacientes diabéticos y pacientes no diabéticos) se han realizado análisis agrupados post hoc de los estudios clínicos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs). Se observó una tendencia a un aumento en las estimaciones del riesgo para la mortalidad por todas las causas y para los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares asociados a dosis acumuladas más altas de los ESAs independientemente de que los pacientes padecieran o no diabetes y de que recibieran o no tratamiento con diálisis (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Vía intravenosa

La medida de eritropoyetina posterior a la administración de varias dosis por vía intravenosa reveló una semivida de aproximadamente 4 horas en voluntarios sanos y una semivida ligeramente más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente 5 horas. Se ha notificado una semivida de aproximadamente 6 horas en niños.

Vía subcutánea

Después de una inyección subcutánea, las concentraciones séricas de eritropoyetina son muy inferiores a las obtenidas después de una inyección intravenosa, las concentraciones aumentan lentamente y alcanzan su pico entre 12 y 18 horas después de la administración de la dosis. El pico es siempre muy inferior al pico obtenido utilizando la vía IV (aproximadamente 1/20 de su valor).

No se produce acumulación: las concentraciones son las mismas, independientemente de si se determinan 24 horas después de la primera inyección o 24 horas después de la última.

La semivida es difícil de evaluar para la vía subcutánea y se estima en unas 24 horas. La biodisponibilidad de la eritropoyetina inyectable por vía subcutánea es muy inferior a la del medicamento administrado por vía intravenosa: aproximadamente un 20 %.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En algunos estudios toxicológicos preclínicos realizados en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con eritropoyetina se asoció con fibrosis de la médula ósea asintomática (la fibrosis de la médula ósea es una complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en humanos y puede relacionarse con el hiperparatiroidismo secundario o con factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de la médula ósea no aumentó en un estudio realizado en pacientes que se sometían a hemodiálisis que recibieron tratamiento con eritropoyetina durante 3 años en comparación con un grupo de control equiparable de pacientes que se sometían a diálisis y que no habían recibido tratamiento con eritropoyetina).

En estudios realizados en animales, se ha mostrado que la eritropoyetina reduce el peso corporal fetal, retrasa la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra en dosis semanales de unas 20 veces la dosis semanal humana recomendada. Estos cambios se interpretan como secundarios a la disminución de la ganancia de peso corporal materno.

La eritropoyetina no mostró cambio alguno en las pruebas de mutagenia en cultivos de células bacterianas y de mamíferos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones. No se han realizado estudios sobre carcinogenia a largo plazo. Existen informes contradictorios en las publicaciones relativos a si la eritropoyetina puede desempeñar una función importante como inductor de la proliferación de los tumores. Estos informes se basan en hallazgos in vitro a partir de muestras de tumores humanos, pero su importancia es dudosa en la situación clínica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado

Fosfato sódico dihidratado

Cloruro sódico

Cloruro cálcico dihidratado

Polisorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutámico

Fenilalanina

Agua para preparaciones inyectables Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

30 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

En el uso ambulatorio, el paciente puede sacar el medicamento de la nevera y mantenerlo a temperatura ambiente (no superior a 25°C) durante un periodo único máximo de hasta 3 días.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

0. 3.ml de solución inyectable en jeringa precargada de vidrio de tipo I con aguja de acero fija con o sin protector de seguridad para la aguja y tapón del émbolo con revestimiento de PTFE.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la utilización de Retacrit:

1.    Después de retirar una jeringa del blíster, debe comprobarse que la solución sea transparente, incolora y sin partículas visibles.

2.    La tapa protectora se retira de la aguja de la jeringa y se expulsa el aire de la jeringa y de la aguja manteniendo la jeringa vertical y apretando el émbolo hacia arriba con cuidado.

3.    La j eringa está ahora lista para utilizarla.

No debe utilizarse Retacrit si

•    se ha roto el sello del blíster o éste está dañado en algún modo,

•    el líquido tiene color o pueden verse partículas flotando en él,

•    se ha vertido líquido de la jeringa precargada o hay condensación visible en el interior del blíster,

•    puede haberse congelado accidentalmente.

Este medicamento es para un único uso.

No agitar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/431/001 jeringa precargada EU/1/07/431/002 jeringa precargada

EU/1/07/431/026 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja EU/1/07/431/027 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 Diciembre 2007 Fecha de la última renovación: 15 Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Retacrit 2000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 jeringa precargada con 0,6 ml de solución inyectable contiene 2000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3333 UI de epoetina zeta por ml.

*Producida mediante tecnología de ADN recombinante en lineas celulares de ovarios de hámster china (CHO).

Excipiente con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,30 mg de fenilalanina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada. Solución transparente incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

-    Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos

o Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos sometidos a hemodiálisis y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal (ver sección 4.4).

o Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis (ver sección 4.4).

-    Tratamiento de la anemia y reducción de los requisitos de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión, según puede evaluarse por el estado general del paciente (por ejemplo, estado cardiovascular, anemia preexistente al inicio de la quimioterapia).

-    Retacrit puede utilizarse para aumentar el rendimiento de la sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación. Debe sopesarse su uso en esta indicación frente al riesgo de episodios tromboembólicos que se han comunicado. Sólo debe administrarse el tratamiento a pacientes con anemia moderada (sin deficiencia de hierro), si no se dispone de procedimientos para conservar la sangre o si éstos son insuficientes cuando la cirugía mayor electiva programada requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres, o 5 o más unidades en hombres).

-    Retacrit puede utilizarse para reducir la exposición a transfusiones de sangre alogénicas en pacientes adultos que no presenten deficiencia de hierro antes de un cirugía ortopédica programada grave, teniendo un alto riesgo de complicaciones de transfusión. El empleo debería estar restringido a pacientes con anemia moderada (esto es, 10-13 g/dl Hb) que no han tenido un programa disponible de predonación autóloga y en los que se espera una moderada pérdida de sangre (900 a 1800 ml).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Retacrit debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con las indicaciones especificadas anteriormente.

Posología

- Tratamiento de la anemia sintomática en _pacientes adultos y _pediátricos con insuficiencia renal crónica

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

La concentración de hemoglobina objetivo es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en los pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina debe estar entre 9,5 y 11 g/dl (de

5,9 a 6,8 mmol/l). No debe excederse el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente. Retacrit debe administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa a fin de aumentar la concentración de hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl; más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe hacer un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones incluidas en esta misma sección.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis eficaz más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia al tiempo quw se mantiene una concentración de hemoglobina igual o ingerior a 12 g / dl (7,5 mmol / l).

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica. En los pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a Retacrit, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

En pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente patentes, la concentración de hemoglobina mantenida no debe exceder el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Pacientes adultos sometidos a hemodiálisis

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana. Cuando se necesite un ajuste de la dosis,

debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas, en cada uno de los cuales, el aumento o la reducción de la dosis debería ser de 25 UI/kg 3 veces por semana.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dosis semanal total recomendada se encuentra entre 75 y 300 UI/kg.

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superiores a aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l).

Pacientes pediátricos sometidos a hemodiálisis El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana por vía intravenosa. Cuando resulte

necesario un ajuste de la dosis, debe hacerse en pasos de 25 UI/kg, 3 veces por semana con intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Habitualmente los niños y adolescentes con peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento superiores a las de los niños de mayor peso y adultos. Se observaron las dosis de mantenimiento que se indican a continuación en ensayos clínicos después de 6 meses de tratamiento.

	Dosis (UI/kg ac	ministradas 3 veces por semana)
Peso (kg)	Mediana	Dosis de mantenimiento habitual
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superior a aquellos cuya concentración de hemoglobina inicial es superior ( > 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1. Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 2 veces por semana.

2. Fase de mantenimiento:    Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg 2 veces por semana en dos dosis iguales.

- Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 3 veces por semana, seguida, en caso necesario,

por un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (3 veces por semana) hasta que se alcanza el objetivo deseado (esto debería realizarse en pasos de al menos cuatro semanas).

2.    Fase de mantenimiento: Durante la fase de mantenimiento, Retacrit puede ser administrado tanto

3 veces por semana y en el caso de administración subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas. Se deben realizar los ajustes adecuados en la dosis y en el intervalo de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Extender los intervalos entre dosis puede requerir un aumento de la dosis.

La dosis máxima no debe exceder de 150 Ul/kg tres veces por semana, 240 Ul/kg (hasta un máximo de 20.000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (hasta un máximo de 40.000 UI) una vez cada dos semanas

- Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia

Retacrit debe administrarse a los pacientes con anemia por vía subcutánea (por ejemplo, concentración de hemoglobina < 10 g/dl (6,2 mmol/l). Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando se observen concentraciones superiores a los 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con Retacrit debe continuar durante el mes siguiente a la terminación de la quimioterapia.

La dosis inicial es de 150 UI/kg administrada por vía subcutánea 3 veces por semana. De forma alternativa, Retacrit puede administrarse a una dosis inicial de 450 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana.

Si la concentración de hemoglobina ha aumentado al menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40 .000 células/microlitro (^l) por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o en 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la concentración de hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40. 000 células/^l por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg 3 veces por semana. Si después de cuatro semanas más de tratamiento con 300 UI/kg 3 veces por semana, la concentración de hemoglobina ha aumentado > 1 g/dl (0,62 mmol/l) o el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40. 000 células/^l, la dosis debe mantenerse en 300 UI/kg 3 veces por semana. No obstante, si la concentración de hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40 .000 células/^l por encima del valor inicial, es poco probable que se obtenga respuesta y debe interrumpirse el tratamiento.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:

150 Ul/kg 3 veces por semana ó 450 Ul/kg una vez a la semana

durante 4

i

Aumento del recuento de reticulocitos

Aumento del recuento de reticulocitos <

> 40.000/p l

e _t    l ib ^    1 g/dl

Objetivo de Hb    300 Ul/kg

(10-12 g/dl)    3 veces por semana

durante 4 semanas

Aumento del recuento de reticulocitos > 40.000/p l

Aumento del recuento de reticulocitos < 40.000/p l y aumento de Hb < 1 g/dl

1

Suspender el tratamiento

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico en un paciente debe reducirse la dosis entre un 25 y un 50% para poder mantener la concentración de hemoglobina conseguida. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis adecuadamente.

Ajuste de la dosis

Con una tasa de elevación de la concentración de hemoglobina de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) al mes, la dosis de Retacrit debe reducirse en aproximadamente el 25-50 %. Si la concentración de hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe interrumpirse el tratamiento hasta que baje a una concentración igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, a continuación, volver a administrar el tratamiento con Retacrit a una dosis un 25 % inferior a la dosis anterior.

Tratamiento de pacientes adultos de cirugía en programas de donación autóloga previa a la operación

Retacrit debe administrarse por vía intravenosa.

En el momento de la donación de sangre, debe administrarse Retacrit después de terminar el procedimiento de donación.

Los pacientes ligeramente anémicos (hematocrito de 33-39 %) que requieran un predepósito > 4 unidades de sangre deben recibir tratamiento con Retacrit a una dosis de 600 UI/kg de peso corporal dos veces por semana durante las tres semanas anteriores a la operación.

Todos los pacientes que reciban tratamiento con Retacrit deben recibir un aporte complementario de hierro adecuado (por ejemplo, una dosis diaria de 200 mg de hierro elemental por vía oral) durante el curso del tratamiento. El aporte complementario de hierro debe iniciarse tan pronto como sea posible, incluso varias semanas antes de iniciar el predepósito autólogo, para obtener unos depósitos de hierro elevados antes de iniciar el tratamiento con Retacrit.

Tratamiento de pacientes adultos incluidos en cirugía programada grave ortopédica Retacrit debe administrarse por vía subcutánea.

Una dosis de 600 UI/kg de peso corporal debería administrarse una vez por semana durante tres semanas (los días 21, 14 y 7) antes de la cirugía y el día de la cirugía (día 0). Si el tiempo de elaboración antes de la cirugía necesita ser menor de tres semanas, una dosis de 300 UI/kg de peso corporal debería administrarse diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía, y durante cuatro días inmediatamente a partir de ésta. Cuando se realicen las valoraciones hematológicas durante el periodo pre-operativo, si el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl, o más alto, se debe interrumpir la administración de Retacrit y no administrarse más dosis.

Las decificiencias de hierro deben ser tratadas antes de comenzar el tratamiento con Retacrit. Además, todos los pacientes deberían recibir un adecuado suplemento de hierro (por ejemplo, 200 mg diarios de hierro elemental por via oral) durante todo el ciclo de tratamiento con Retacrit. Si es posible, el suplemento de hierro debe comenzarse antes del tratamiento con Retacrit, para alcanzar adecuadas reservas de hierro.

Forma de administración

Inyección intravenosa

La dosis debe administrarse al menos durante 1-5 minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes que se someten a hemodiálisis, puede administrarse una inyección de bolo durante la sesión de diálisis por medio de un puerto venoso adecuado en el catéter de diálisis. De forma alternativa, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis por medio de las vías para la aguja de la fístula, seguida de 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para enjuagar la vía y garantizar la inyección satisfactoria del producto en la circulación.

En pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas gripales es preferible una inyección más lenta.

Retacrit no debe administrarse por perfusión intravenosa.

Retacrit no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

Inyección subcutánea

Generalmente no debe excederse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes superiores, debe escogerse más de un lugar para la inyección.

Las inyecciones se administran en los miembros o en la pared abdominal anterior.

Para consultar las instrucciones de manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes . incluidos en la sección 6.1.

-    Aquellos pacientes en los que aparece aplasia eritrocitaria pura (PRCA) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deben recibir Retacrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver

sección 4.4).

-    Hipertensión arterial no controlada.

-    En la indicación «aumentar el rendimiento de sangre autóloga»: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el mes anterior al tratamiento, angina pectoris inestable, aumento del riesgo de trombosis venosa profunda, como, por ejemplo, aquellas personas con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa.

-    En la indicación de cirugía ortopédica grave programada: enefermedad vascular grave coronaria, arterial periférica, carótida o cerebral, incluyendo pacientes con infarto de miocardio reciente o accidente vascular cerebral.

-    Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Información general

La tensión arterial, como en todos los pacientes a los que se administra eritropoyetina, puede elevarse durante el tratamiento con Retacrit. Debe realizarse un estrecho seguimiento y un control adecuado de la tensión arterial en todos los pacientes, tanto si se le ha administrado epoetina antes o no, al principio y durante el tratamiento con Retacrit. Puede resultar necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si no puede controlarse la tensión arterial, debe interrumpirse el tratamiento con Retacrit.

Retacrit debe utilizarse también con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática crónica.

Durante el tratamiento con eritropoyetina puede producirse un aumento moderado dependiente de la dosis en el número de trombocitos, dentro del rango normal, que desaparece durante el curso del tratamiento continuado. Se recomienda controlar de forma regular la cantidad de trombocitos durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Deben considerarse y tratarse todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre o deficiencia de vitamina B₁₂ o folato) antes de iniciar y durante el tratamiento con Retacrit. En la mayoría de los casos, los valores séricos de ferritina caen de forma simultánea con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima a la eritropoyetina, deben garantizarse unos depósitos de hierro adecuados:

-    se recomienda un aporte complementario de hierro, por ejemplo, 200-300 mg/día por vía oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos) para pacientes con insuficiencia renal crónica cuyas concentraciones séricas de ferritina se encuentren por debajo de 100 ng/ml.

-    se recomienda la restitución de hierro mediante una dosis de 200-300 mg/día por vía oral para todos los pacientes de cáncer cuya saturación de transferrina se encuentre por debajo del 20 %

Deben tomarse cuidadosamente en cuenta todos estos factores adicionales a la anemia al decidir aumentar la dosis de eritropoyetina en pacientes con cáncer.

Una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con un bajo recuento de reticulocitos, debe llevar a interrumpir el tratamiento con epoetina y realizar el ensayo de anticuerpos antieritropoetina. Se han comunicado casos de pacientes con hepatitis C tratados con interferon y ribavirina cuando usaban concomitantemente epoetinas. El uso de epoetinas no está aprobado en el manejo de la anemia asociada con hepatitis C.

Para mejorar la trazabilidad de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs), el nombre del agente prescrito debe ser claramente registrado en el expediente del paciente.

En el entorno periquirúrgico deben utilizarse siempre buenas prácticas de gestión de la sangre.

Pacientes incluidos en cirugía grave ortopédica_programada

En pacientes incluidos en cirugía ortopédica grave programada, la causa de la anemia debería establecerse y tratarse, si es posible, antes de empezar el tratamiento con Retacrit.

Los acontecimientos trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y esta posibilidad debe ser cuidadosamente valorada frente al beneficio derivado del tratamiento.

Los pacientes deberían recibir una adecuada profilaxis antitrombótica, ya que los sucesos trombóticos y vasculares pueden ocurrir en pacientes con cirugía, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad vascular subyacente. Además, debe tenerse especial precaución en pacientes con predisposición para desarrollar TVP. Por otra parte, en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con Retacrit pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos vasculares/trombóticos postoperativos. Por lo tanto, no debería emplearse en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Concentración de hemoglobina

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe superar el límite superior del objetivo de la concentración de hemoglobina recomendada en la sección 4.2. En los ensayos clínicos, se observó un aumento del riesgo de muerte, de acontecimientos cardiovasculares graves o acontecimientos cerebrovasculares, incluyendo apoplejía cuando se administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs) para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Los ensayos clínicos controlados no han demostrado ventajas clínicas significativas atribuibles a la administración de epoyetinas cuando la concentración de hemoglobina se aumenta por encima del valor necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar la transfusión de sangre.

Deben medirse de forma regular las concentraciones de hemoglobina hasta que se alcance una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. La tasa de aumento en la hemoglobina debe ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mes y no debe exceder los 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes para reducir al mínimo el riesgo de aparición o empeoramiento de hipertensión arterial.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con Retacrit por vía subcutánea deben ser monitorizados regularmente en relación a la pérdida de eficacia, definida como una ausencia o disminución de respuesta al tratamiento con Retacrit en pacientes que han respondido previamente a este tratamiento.Esta pérdida se caracteriza por una disminución sostenida en hemoglobina a pesar del incremento de la dosis de Retacrit.

Algunos pacientes con intervalos de dosis más largos (mayores de una vez por semana) de epoetina pueden no mantener los niveles de hemoglobina adecuados ( ver sección 5.1) y pueden requerir un aumento de la dosis de epoetina. Los niveles de hemoglobina se deben controlar regularmente.

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que las dosis acumuladas altas de epoetina pueden asociarse a un mayor riesgo de mortalidad y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a epoetinas, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.2 y 5.1).

La falta de respuesta al tratamiento con eritropoyetina debe conllevar a la búsqueda de los factores que la han causado. Estos incluyen: insuficiencia de hierro, folato o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infecciones intercurrentes, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdida de sangre oculta, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen.

Se han notificado en raras ocasiones casos de eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA)

mediada por anticuerpos en pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se administró eritropoyetina por vía subcutánea. En pacientes en los que aparece repentinamente falta de eficacia, definida mediante una reducción de hemoglobina (1-2 g/dl por mes) con aumento de la necesidad de transfusiones, debe obtenerse el recuento de reticulocitos e investigar las causas habituales de resistencia (por ejemplo, deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis). Si no se identifica causa alguna, debe considerarse una exploración de la médula ósea para el diagnóstico de PRCA.

Si se diagnostica PRCA, debe interrumpirse de forma inmediata el tratamiento con Retacrit y debe considerarse la realización de pruebas para comprobar la presencia de anticuerpos contra la eritropoyetina. Los pacientes no deben cambiarse a otro medicamento, puesto que los anticuerpos contra la eritropoyetina presentan reacción cruzada con otras eritropoyetinas. Deben excluirse otras causas de aplasia eritrocítica pura e iniciar el tratamiento apropiado.

Se recomienda el seguimiento y control regular de la cantidad de reticulocitos para detectar la posible ocurrencia de falta de eficacia en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Se ha observado hiperpotasemia en casos aislados. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la corrección por anemia puede resultar en aumento del apetito y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede resultar necesario el ajuste periódico de las prescripciones de diálisis para mantener las concentraciones de urea, creatinina y potasio dentro de los rangos deseados. Debe realizarse el seguimiento de los electrolitos séricos en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Si se detecta una elevación de la concentración sérica de potasio, debe considerarse la interrupción de la administración de eritropoyetina hasta que se haya corregido la hiperpotasemia.

A menudo se requiere un aumento de la dosis de heparina durante la hemodiálisis durante el curso del tratamiento con eritropoyetina como resultado del aumento de hematocrito. Si la heparinización no es óptima, es posible que se produzca la oclusión del sistema de diálisis.

Basándonos en la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con eritropoyetina en pacientes adultos que presentan insuficiencia renal y todavía no se han sometido a diálisis no acelera la velocidad de progresión de la insuficiencia renal.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, debe tenerse en cuenta la demora de 2-3 semanas entre la administración de eritropoyetina y la aparición de eritrocitos provocados por ésta en el momento de evaluar si el tratamiento con Retacrit es apropiado (paciente con riesgo de ser transfundido).

Debe realizarse un estrecho seguimiento de las concentraciones de hemoglobina hasta obtener una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. Si la tasa de aumento de hemoglobina supera 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes o si la concentración de hemoglobina excede los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe realizarse cuidadosamente el ajuste de la dosis que se detalla en la sección 4.2 para reducir al mínimo el riesgo de acontecimientos trombóticos (ver sección 4.2).

Puesto que se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en pacientes con cáncer que reciben agentes eritropoyéticos (ver sección 4.8), debe sopesarse cuidadosamente este riesgo con el beneficio que se deriva del tratamiento (con Retacrit), especialmente en pacientes con cáncer que presentan un aumento del riesgo de episodios vasculares trombóticos, como obesidad y pacientes con antecedentes de EVT (por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar).

Pacientes adultos para cirugía en un programa de predonación autóloga

Deben respetarse todas las advertencias y precauciones asociadas con los programas de predonación autóloga, especialmente la reposición de la volemia habitual.

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de algunas líneas celulares malignas. Como sucede con todos los factores de crecimiento, es posible que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de algún tipo de tumor. En diversos ensayos controlados no se ha observado que las epoetinas aumenten la supervivencia total ni que reduzcan el riesgo de progresión del tumor en pacientes con anemia asociada con cáncer.

Varios ensayos clínicos controlados en las que se administraron las epoetinas a pacientes con distintos tumores comunes, incluyendo carcinoma escamoso de cabeza y cuello, cáncer de pulmón y cáncer de mama, han mostrado un exceso de mortalidad inexplicado.

En ensayos clínicos controlados, el uso de epoyetina alfa y de otros estimuladores de la eritropoyesis ha demostrado:

•    reducción del tiempo hasta la progresión tumoral en los pacientes con cáncer avanzado de la cabeza y el cuello, que reciben radioterapia, cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

•    un acortamiento de la supervivencia total y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los cuatro meses en los pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

•    un aumento del riesgo de muerte cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en los pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los estimuladores de la eritropoyesis no están indicados en esta población de pacientes.

En vista de los datos anteriormente mencionados, en algunos casos clínicos debe considerarse la transfusión de sangre como tratamiento preferente para corregir la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes debe fundamentarse en una evaluación de los riesgos y beneficios contando con la participación del paciente, que debe tener en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación incluyen: el tipo de tumor y el estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se lleva a cabo la atención al paciente y la preferencia del paciente (consulte la sección 5.1).

Este medicamento contiene fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con eritropoyetina altere el metabolismo de otros medicamentos.

No obstante, puesto que la ciclosporina se une a los eritrocitos, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos. Si se administra eritropoyetina de forma concomitante con ciclosporina, deben controlarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y ajustar su dosis según la elevación del hematocrito.

No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor

in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de estudios adecuados y bien controlado en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce si la epoetina zeta exógena se excreta en la leche materna. Por consiguiente, la eritropoyetina debe, en general, utilizarse durante los periodos de embarazo y de lactancia sólo si los posibles beneficios superan los riesgos posibles para el feto.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Retacrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Los datos de los ensayos clínicos con Retacrit coinciden con el perfil de seguridad de otras eritropoyetinas autorizadas. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos con otras eritropoyetinas autorizadas, se espera que aproximadamente un 8 % de los pacientes tratados con eritropoyetina sufran reacciones adversas. Durante el tratamiento con eritropoyetinas se observan reacciones adversas predominantemente en pacientes con insuficiencia renal crónica o neoplasias subyacentes. Las reacciones adversas más frecuentes son cefaleas y un aumento de la tensión arterial, dependiente de la dosis. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía. Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

En pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis en estudios con intervalos de dosis más largos, se ha notificado congestión en el tracto respiratorio, que incluyen eventos de congestión en el trato respiratorio superior, congestión nasal y nasofaringitis.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos

transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis de la retina y obstrucción de un riñón artificial.

Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lista tabulada de reacciones adversasEn esta sección la frecuencia de las reacciones adversas se definen a continuación: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (>a 1/10000 a < 1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia puede variar dependiendo de la indicación.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raras	Trombocitosis (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida	Eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP)

Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones de hipersensibilidad
	Muy raras	Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Mareos (pacientes con fallo renal crónico)
		Dolor de cabeza (pacientes con cáncer)
	Frecuentes	Apoplejía
		Mareos (pacientes con cáncer)
		Cefalea (pacientes con fallo renal crónico)
	Poco frecuentes	Hemorragia cerebral
	Frecuencia no conocida	Infarto cerebral
		Encefalopatía hipertensiva
		Ataques isquémicos transitorios
Trastornos oculares	Frecuencia no conocida	Trombosis de retina
Trastornos cardiacos	Frecuencia no conocida	Infarto de miocardio
		Isquemia de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Trombosis venosa profunda (pacientes con cáncer)
		Incremento de la presión sanguínea
	Frecuencia no conocida	Aneurismas
		Trombosis arterial
		Trombosis venosa profunda (pacientes con fallo renal crónico)
		Crisis hipertensivas
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Embolismo pulmonar (pacientes con cáncer)
	Poco frecuente	Congestión en el tracto respiratorio
	Frecuencia no conocida	Embolismo pulmonar (pacientes con fallo renal crónico)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupciones de la piel no específicas
	Muy raras	Angioedema
	Frecuencia no conocida	Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor en las articulaciones (pacientes con fallo renal crónico)
	Frecuentes	Dolor en las articulaciones (pacientes con cáncer)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Síntomas pseudogripales (pacientes con fallo renal crónico)
		Sensación de debilidad (pacientes con fallo renal crónico)
		Cansancio (pacientes con fallo renal crónico)
	Frecuentes	Síntomas pseudogripales (pacientes con cáncer)
		Sensación de debilidad (pacientes con cáncer)
		Cansancio (pacientes con cáncer)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes	Obstrucción de un riñón artificial

Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis

La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis, aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (ver sección 4.4 y sección 4.8 - Generalidades).

Pacientes de cirugía

Independientemente del tratamiento con eritropoyetina, pueden producirse acontecimientos trombóticos y vasculares en pacientes que van a someterse a operaciones quirúrgicas y sufren enfermedad cardiovascular subyacente después de la repetición de una flebotomía. Por lo tanto, dichos pacientes deben recibir recambio de volumen habitual.

En pacientes con hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con Retacrit pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos trombóticos/vasculares.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

El margen terapéutico de la eritropoyetina es muy amplio. La sobredosis de eritropoyetina puede producir efectos que representan extensiones de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una flebotomía si se producen niveles excesivamente elevados de hemoglobina y debe proporcionarse medidas de apoyo adicional según resulte necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: : Otros preparados antianémicos, eritropoyetina Código ATC: B03XA01

Retacrit es un medicamento biosimilar. Se puede obtener información detallada en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Efectos farmacodinámicos

La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula, como factor estimulante de la mitosis y hormona diferenciadora, la formación de eritrocitos a partir de precursores del reservorio de células madre.

El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32 000-40 000 Dalton. La parte proteínica de la molécula contribuye aproximadamente el 58 % del peso molecular total y se compone de 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas de carbohidratos se unen a la proteína mediante tres uniones N-glucosídicas y una unión O-glucosídica. La epoetina zeta es idéntica en su secuencia de aminoácidos y similar en su composición de carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado de la orina de algunos pacientes anémicos.

La eficacia biológica de la eritropoyetina se ha demostrado en varios modelos animales in vivo (ratas normales y anémicas, ratones policitémicos). Después de la administración de eritropoyetina se produce un aumento del número de eritrocitos, los valores de Hb y la cantidad de reticulocitos, además de la tasa de incorporación de Fe⁵⁹.

Se ha hallado in vitro un aumento de la incorporación de la ³H-timidina en las células nucleadas eritroideas del bazo (cultivo de células de bazo de ratón) después de su incubación con eritropoyetina. Puede mostrarse con ayuda de cultivos celulares de células de la médula ósea humana que la eritropoyetina estimula específicamente la eritropoyesis y que no afecta a la leucopoyesis. No se ha detectado que la eritropoyetina tenga acción citotóxica sobre las células de la médula ósea.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, la eritropoyetina ha mostrado in vitro propiedades estimulantes sobre las células endoteliales humanas.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis

En dos estudios con intervalos de dosis más largos de eritropoyetina (tres veces por semana, una vez

por semana, una vez cada dos semanas y una vez cada cuatro semanas), algunos pacientes con intervalos de dosis más largos no mantuvieron los niveles de hemoglobina adecuados y alcanzaron los criterios de retirada de hemoglobina definidos en el protocolo (0 % en una vez por semana, el 3,7% en una vez-cada-2-semanas y el 3,3% en los grupos una vez-cada-4-semanas).

Eficacia clínica y seguridad

Tres ensayos controlados mediante placebo incluyeron la participación de 721 pacientes con cáncer que recibían quimioterapia sin platino, 389 pacientes con neoplasias hematológicas (221 de mieloma múltiple, 144 con linfoma no hodgkiniano y 24 con otras neoplasias hematológicas) y 332 con tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 pulmonares, 22 prostáticos, 21 gastrointestinales y 30 con otros tipos de tumor). En dos amplios ensayos abiertos se incluyeron 2.697 pacientes de cáncer que recibían quimioterapia sin platino, 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de pulmón, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinales y 478 de otros tipos) y 802 con neoplasias hematológicas.

En un ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado mediante placebo realizado en 375 pacientes anémicos con diferentes neoplasias no mieloides que recibían quimioterapia sin platino se produjo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (por ejemplo, fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad), medidas según los instrumentos y escalas que se indican a continuación: escala general FACT-An (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia, evaluación funcional del tratamiento antineoplásico y anemia), escala de fatiga FACT-An, escala linear analógica del cáncer (CLAS). Otros dos ensayos más pequeños, aleatorizados y controlados mediante placebo no mostraron una mejoría significativa en los parámetros de calidad de vida de la escala EORTC-QLQ-C30 y CLAS, respectivamente.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de algunas líneas celulares malignas.

Se han examinado la supervivencia y la progresión de los tumores en cinco ensayos controlados, a gran escala, con un total de 2.833 pacientes, de los cuales, cuatro fueron ensayos doble ciego y controlados con placebo, y uno fue un ensayo abierto. En los ensayos se incluyó a pacientes que recibían quimioterapia (dos ensayos) o pacientes en los que no estaban indicados los estimuladores de la eritropoyesis: pacientes con anemia que no reciben quimioterapia, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia.El objetivo de la concentración de hemoglobina en dos ensayos fue > 13 g/dl; en los tres ensayos restantes, fue de entre 12 - 14 g/dl. En el ensayo abierto no hubo ninguna diferencia en la supervivencia total entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los controles. En los cuatro ensayos controlados con placebo, las razones de riesgo de supervivencia total variaron entre 1,25 y 2,47, a favor de los controles. Estos ensayos han demostrado un exceso de mortalidad concluyente, inexplicado y estadísticamente significativo en los pacientes que sufren anemia asociada a diversos tipos frecuentes de cáncer que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los controles. El resultado de supervivencia total en los ensayos clínicos no se pudo explicar satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y las complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los del grupo placebo.

Se ha realizado también una revisión sistemática con más de 9.000 pacientes con cáncer que participaron en 57 ensayos clínicos. El metaanálisis de los datos de supervivencia total produjo una estimación de punto de la razón de riesgos de 1,08 a favor de los controles (IC 95%: 0,99; 1,18; 42 ensayos clínicos y 8.167 pacientes). Se observó un aumento del riesgo relativo de acontecimientos tromboembólicos (RR 1,67; IC 95%: 1,35; 2,06; 35 ensayos clínicos y 6.769 pacientes) en los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante. Hay un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina humana recombinante y no puede excluirse una repercusión negativa en la supervivencia total. No está claro el grado en que estos resultados pudieran aplicarse a la administración de eritropoyetina humana recombinante a los pacientes con cáncer, tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, ya que en los datos examinados se incluyeron pocos pacientes con estas

características.

Se ha realizado un análisis de los datos a nivel de paciente en más de 13.900 pacientes con cáncer (quimio, radio, quimioradio y no tratamiento) que participaron en 53 ensayos clínicos controlados que incluyeron varias epoetinas. El metaanálisis de los datos de supervivencia total produjo una estimación de punto de razón de riesgo de 1,06 a favor de los controles (IC 95 %: 1,00; 1,12; 53 ensayos y 13.933 pacientes) y para pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, los datos de supervivencia total de razón de riesgo fue 1,04 (IC 95 %: 0,97; 1,11; 38 ensayos y 10.441 pacientes). El metaanálisis también indica consistentemente un incremento significativo del riesgo relativo de episodios tromboembólicos en pacientes con cáncer que reciben eritropoyetina humana recombinante (ver sección 4.4)

En un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo de 4.038 pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), no sometidos a diálisis con diabetes tipo 2 y con niveles de hemoglobina < 11 g/dL, los pacientes recibieron tanto un tratamiento con darbepoetina alfa para alcanzar niveles de hemoglobina de 13 g/dL o placebo( ver sección 4.4). El estudio no encontró ni el objetivo primario de la demostración de la reducción en el riesgo de todas las causas de mortalidad, morbilidad cardiovascular ni el estado final de la enfermedad renal (ESRD). El análisis de las componentes individuales en la composición de los puntos finales mostró los siguientes HR (95% CI): muerte 1,05 (0,92; 1,21), apoplejía 1,92 (1,38; 2,68), fallo cardiaco congestivo (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), infarto de miocardio (MI) 0,96 (0,75; 1,23), hospitalización por isquemia de miocardio 0,84 (0,55; 1,27), ESRD

1,02 (0,87; 1,18).

En pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) (tratados con diálisis, no tratados con diálisis, pacientes diabéticos y pacientes no diabéticos) se han realizado análisis agrupados post hoc de los estudios clínicos de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs). Se observó una tendencia a un aumento en las estimaciones del riesgo para la mortalidad por todas las causas y para los acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares asociados a dosis acumuladas más altas de los ESAs independientemente de que los pacientes padecieran o no diabetes y de que recibieran o no tratamiento con diálisis (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Vía intravenosa

La medida de eritropoyetina posterior a la administración de varias dosis por vía intravenosa reveló una semivida de aproximadamente 4 horas en voluntarios sanos y una semivida ligeramente más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente 5 horas. Se ha notificado una semivida de aproximadamente 6 horas en niños.

Vía subcutánea

Después de una inyección subcutánea, las concentraciones séricas de eritropoyetina son muy inferiores a las obtenidas después de una inyección intravenosa, las concentraciones aumentan lentamente y alcanzan su pico entre 12 y 18 horas después de la administración de la dosis. El pico es siempre muy inferior al pico obtenido utilizando la vía IV (aproximadamente 1/20 de su valor).

No se produce acumulación: las concentraciones son las mismas, independientemente de si se determinan 24 horas después de la primera inyección o 24 horas después de la última.

La semivida es difícil de evaluar para la vía subcutánea y se estima en unas 24 horas. La biodisponibilidad de la eritropoyetina inyectable por vía subcutánea es muy inferior a la del medicamento administrado por vía intravenosa: aproximadamente un 20 %.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En algunos estudios toxicológicos preclínicos realizados en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con eritropoyetina se asoció con fibrosis de la médula ósea asintomática (la fibrosis de la médula ósea es una complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en humanos y puede relacionarse con el hiperparatiroidismo secundario o con factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de la médula ósea no aumentó en un estudio realizado en pacientes que se sometían a hemodiálisis que recibieron tratamiento con eritropoyetina durante 3 años en comparación con un grupo de control equiparable de pacientes que se sometían a diálisis y que no habían recibido tratamiento con eritropoyetina).

En estudios realizados en animales, se ha mostrado que la eritropoyetina reduce el peso corporal fetal, retrasa la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra en dosis semanales de unas 20 veces la dosis semanal humana recomendada. Estos cambios se interpretan como secundarios a la disminución de la ganancia de peso corporal materno.

La eritropoyetina no mostró cambio alguno en las pruebas de mutagenia en cultivos de células bacterianas y de mamíferos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones. No se han realizado estudios sobre carcinogenia a largo plazo. Existen informes contradictorios en las publicaciones relativos a si la eritropoyetina puede desempeñar una función importante como inductor de la proliferación de los tumores. Estos informes se basan en hallazgos in vitro a partir de muestras de tumores humanos, pero su importancia es dudosa en la situación clínica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado

Fosfato sódico dihidratado

Cloruro sódico

Cloruro cálcico dihidratado

Polisorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutámico

Fenilalanina

Agua para preparaciones inyectables Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

30 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

En el uso ambulatorio, el paciente puede sacar el medicamento de la nevera y mantenerlo a temperatura ambiente (no superior a 25°C) durante un periodo único máximo de hasta3 días.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

0,6 ml de solución inyectable en jeringa precargada de vidrio de tipo I con aguja de acero fija con o sin protector de seguridad para la aguja y tapón del émbolo con revestimiento de PTFE.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la utilización de Retacrit:

1.    Después de retirar una jeringa del blíster, debe comprobarse que la solución sea transparente, incolora y sin partículas visibles.

2.    La tapa protectora se retira de la aguja de la jeringa y se expulsa el aire de la jeringa y de la aguja manteniendo la jeringa vertical y apretando el émbolo hacia arriba con cuidado.

3.    La j eringa está ahora lista para utilizarla.

No debe utilizarse Retacrit si

•    se ha roto el sello del blíster o éste está dañado en algún modo,

•    el líquido tiene color o pueden verse partículas flotando en él,

•    se ha vertido líquido de la jeringa precargada o hay condensación visible en el interior del blíster,

•    puede haberse congelado accidentalmente.

Este medicamento es para un único uso.

No agitar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/431/003 jeringa precargada EU/1/07/431/004 jeringa precargada

EU/1/07/431/028 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja EU/1/07/431/029 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 Diciembre 2007 Fecha de la última renovación: 15 Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Retacrit 3000 UI/0,9 ml Solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 jeringa precargada con 0,9 ml de solución inyectable contiene 3000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3333 UI de epoetina zeta por ml.

*Producida mediante tecnología de ADN recombinante en lineas celulares de ovarios de hámster china (CHO).

Excipiente con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,45 mg de fenilalanina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada. Solución transparente incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

-    Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos

o Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos sometidos a hemodiálisis y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal (ver sección 4.4).

o Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis (ver sección 4.4).

-    Tratamiento de la anemia y reducción de los requisitos de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión, según puede evaluarse por el estado general del paciente (por ejemplo, estado cardiovascular, anemia preexistente al inicio de la quimioterapia).

-    Retacrit puede utilizarse para aumentar el rendimiento de la sangre autóloga de pacientes incluidos en un programa de predonación. Debe sopesarse su uso en esta indicación frente al riesgo de episodios tromboembólicos que se han comunicado. Sólo debe administrarse el tratamiento a pacientes con anemia moderada (sin deficiencia de hierro), si no se dispone de procedimientos para conservar la sangre o si éstos son insuficientes cuando la cirugía mayor electiva programada requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres, o 5 o más unidades en hombres).

-    Retacrit puede utilizarse para reducir la exposición a transfusiones de sangre alogénicas en pacientes adultos que no presenten deficiencia de hierro antes de un cirugía ortopédica programada grave, teniendo un alto riesgo de complicaciones de transfusión. El empleo debería estar restringido a pacientes con anemia moderada (esto es, 10-13 g/dl Hb) que no han tenido un programa disponible de predonación autóloga y en los que se espera una moderada pérdida de sangre (900 a 1800 ml).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Retacrit debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con las indicaciones especificadas anteriormente.

Posología

- Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

La concentración de hemoglobina objetivo es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en los pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina debe estar entre 9,5 y 11 g/dl (de

5,9 a 6,8 mmol/l). No debe excederse el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente. Retacrit debe administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa a fin de aumentar la concentración de hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl; más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando la concentración de hemoglobina sea superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe hacer un ajuste adecuado de la dosis según las instrucciones incluidas en esta misma sección.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis eficaz más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia al tiempo que se mantiene una concentración de hemoglobina igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica. En los pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a Retacrit, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

En pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente patentes, la concentración de hemoglobina mantenida no debe exceder el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo.

Pacientes adultos sometidos a hemodiálisis

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana. Cuando se necesite un ajuste de la dosis,

debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas, en cada uno de los cuales, el aumento o la reducción de la dosis debería ser de 25 UI/kg 3 veces por semana.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dosis semanal total recomendada se encuentra entre 75 y 300 UI/kg.

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superiores a aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl o > 5 mmol/l).

Pacientes _pediátricos sometidos a hemodiálisis El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    50 UI/kg 3 veces por semana por vía intravenosa. Cuando resulte

necesario un ajuste de la dosis, debe hacerse en pasos de 25 UI/kg, 3 veces por semana con intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado.

2.    Fase de mantenimiento: Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Habitualmente los niños y adolescentes con peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento superiores a las de los niños de mayor peso y adultos. Se observaron las dosis de mantenimiento que se indican a continuación en ensayos clínicos después de 6 meses de tratamiento.

	Dosis (UI/kg ac	ministradas 3 veces por semana)
Peso (kg)	Mediana	Dosis de mantenimiento habitual
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Los datos clínicos disponibles indican que aquellos pacientes cuya concentración de hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl o < 4,25 mmol/l) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento superior a aquellos cuya concentración de hemoglobina inicial es superior ( > 6,8 g/dl o > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos sometidos a diálisis _peritoneal

Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1. Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 2 veces por semana.

2. Fase de mantenimiento:    Ajuste de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la

concentración deseada: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg 2 veces por semana en dos dosis iguales.

- Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis Retacrit puede administrarse tanto por vía subcutánea como por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos fases:

1.    Fase de corrección:    Dosis inicial de 50 UI/kg 3 veces por semana, seguida, en caso necesario,

por un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (3 veces por semana) hasta que se alcanza el objetivo deseado (esto debería realizarse en pasos de al menos cuatro semanas).

2.    Fase de mantenimiento: Durante la fase de mantenimiento, Retacrit puede ser administrado tanto

3 veces por semana y en el caso de administración subcutánea, una vez por semana o una vez cada dos semanas. Se deben realizar los ajustes adecuados en la dosis y en el intervalo de la dosis para mantener los valores de hemoglobina (Hb) en la concentración deseada: Hb entre 10 y

12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).. Extender los intervalos entre dosis puede requerir un aumento de la dosis.

. La dosis máxima no debe exceder de 150 UI/kg tres veces por semana, 240 UI/kg (hasta un máximo de 20.000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (hasta un máximo de 40.000 UI) una vez cada dos semanas.

- Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la Quimioterapia

Retacrit debe administrarse a los pacientes con anemia por vía subcutánea (por ejemplo, concentración de hemoglobina < 10 g/dl (6,2 mmol/l). Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l); más adelante se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando se observen concentraciones superiores a los 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con Retacrit debe continuar durante el mes siguiente a la terminación de la quimioterapia.

La dosis inicial es de 150 UI/kg administrada por vía subcutánea 3 veces por semana. De forma alternativa, Retacrit puede administrarse a una dosis inicial de 450 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana.

Si la concentración de hemoglobina ha aumentado al menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40 .000 células/microlitro (^l) por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o en 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la concentración de hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40. 000 células/^l por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg 3 veces por semana. Si después de cuatro semanas más de tratamiento con 300 UI/kg 3 veces por semana, la concentración de hemoglobina ha aumentado > 1 g/dl (0,62 mmol/l) o el recuento de reticulocitos ha aumentado > 40. 000 células/^l, la dosis debe mantenerse en 300 UI/kg 3 veces por semana. No obstante, si la concentración de hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40 .000 células/^l por encima del valor inicial, es poco probable que se obtenga respuesta y debe interrumpirse el tratamiento.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:

150 Ul/kg 3 veces por semana ó 450 Ul/kg una vez a la semana

durante 4

i

Aumento del recuento de reticulocitos

Aumento del recuento de reticulocitos <

> 40.000/p l

e _t    l ib ^    1 g/dl

Objetivo de Hb    300 Ul/kg

(10-12 g/dl)    3 veces por semana

durante 4 semanas

Aumento del recuento de reticulocitos > 40.000/p l

Aumento del recuento de reticulocitos < 40.000/p l y aumento de Hb < 1 g/dl

1

Suspender el tratamiento

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico en un paciente debe reducirse la dosis entre un 25 y un 50% para poder mantener la concentración de hemoglobina conseguida. Debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis adecuadamente.

Ajuste de la dosis

Con una tasa de elevación de la concentración de hemoglobina de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) al mes, la dosis de Retacrit debe reducirse en aproximadamente el 25-50 %. Si la concentración de hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe interrumpirse el tratamiento hasta que baje a una concentración igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, a continuación, volver a administrar el tratamiento con Retacrit a una dosis un 25 % inferior a la dosis anterior.

Tratamiento de pacientes adultos de cirugía en programas de donación autóloga previa a la operación

Retacrit debe administrarse por vía intravenosa.

En el momento de la donación de sangre, debe administrarse Retacrit después de terminar el procedimiento de donación.

Los pacientes ligeramente anémicos (hematocrito de 33-39 %) que requieran un predepósito > 4 unidades de sangre deben recibir tratamiento con Retacrit a una dosis de 600 UI/kg de peso corporal dos veces por semana durante las tres semanas anteriores a la operación.

Todos los pacientes que reciban tratamiento con Retacrit deben recibir un aporte complementario de hierro adecuado (por ejemplo, una dosis diaria de 200 mg de hierro elemental por vía oral) durante el curso del tratamiento. El aporte complementario de hierro debe iniciarse tan pronto como sea posible, incluso varias semanas antes de iniciar el predepósito autólogo, para obtener unos depósitos de hierro elevados antes de iniciar el tratamiento con Retacrit.

Tratamiento de pacientes adultos incluidos en cirugía programada grave ortopédica Retacrit debe administrarse por vía subcutánea.

Una dosis de 600 UI/kg de peso corporal debería administrarse una vez por semana durante tres semanas (los días 21, 14 y 7) antes de la cirugía y el día de la cirugía (día 0). Si el tiempo de elaboración antes de la cirugía necesita ser menor de tres semanas, una dosis de 300 UI/kg de peso corporal debería administrarse diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía, y durante cuatro días inmediatamente a partir de ésta. Cuando se realicen las valoraciones hematológicas durante el periodo pre-operativo, si el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl, o más alto, se debe interrumpir la administración de Retacrit y no administrarse más dosis.

Las decificiencias de hierro deben ser tratadas antes de comenzar el tratamiento con Retacrit. Además, todos los pacientes deberían recibir un adecuado suplemento de hierro (por ejemplo, 200 mg diarios de hierro elemental por via oral) durante todo el ciclo de tratamiento con Retacrit. Si es posible, el suplemento de hierro debe comenzarse antes del tratamiento con Retacrit, para alcanzar adecuadas reservas de hierro.

Forma de administración

Inyección intravenosa

La dosis debe administrarse al menos durante 1-5 minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes que se someten a hemodiálisis, puede administrarse una inyección de bolo durante la sesión de diálisis por medio de un puerto venoso adecuado en el catéter de diálisis. De forma alternativa, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis por medio de las vías para la aguja de la fístula, seguida de 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para enjuagar la vía y garantizar la inyección satisfactoria del producto en la circulación.

En pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas gripales es preferible una inyección más lenta.

Retacrit no debe administrarse por perfusión intravenosa.

Retacrit no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

Inyección subcutánea

Generalmente no debe excederse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes superiores, debe escogerse más de un lugar para la inyección.

Las inyecciones se administran en los miembros o en la pared abdominal anterior.

Para consultar las instrucciones de manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Aquellos pacientes en los que aparece aplasia eritrocitaria pura (PRCA) después del tratamiento

con cualquier eritropoyetina no deben recibir Retacrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4).

-    Hipertensión arterial no controlada.

-    En la indicación «aumentar el rendimiento de sangre autóloga»: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el mes anterior al tratamiento, angina pectoris inestable, aumento del riesgo de trombosis venosa profunda, como, por ejemplo, aquellas personas con antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa.

-    En la indicación de cirugía ortopédica grave programada: enefermedad vascular grave coronaria, arterial periférica, carótida o cerebral, incluyendo pacientes con infarto de miocardio reciente o accidente vascular cerebral.

-    Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Información general

La tensión arterial, como en todos los pacientes a los que se administra eritropoyetina, puede elevarse durante el tratamiento con Retacrit. Debe realizarse un estrecho seguimiento y un control adecuado de la tensión arterial en todos los pacientes, tanto si se le ha administrado epoetina antes o no, al principio y durante el tratamiento con Retacrit. Puede resultar necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si no puede controlarse la tensión arterial, debe interrumpirse el tratamiento con Retacrit.

Retacrit debe utilizarse también con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática crónica.

Durante el tratamiento con eritropoyetina puede producirse un aumento moderado dependiente de la dosis en el número de trombocitos, dentro del rango normal, que desaparece durante el curso del tratamiento continuado. Se recomienda controlar de forma regular la cantidad de trombocitos durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Deben considerarse y tratarse todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre o deficiencia de vitamina B₁₂ o folato) antes de iniciar y durante el tratamiento con Retacrit. En la mayoría de los casos, los valores séricos de ferritina caen de forma simultánea con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima a la eritropoyetina, deben garantizarse unos depósitos de hierro adecuados:

-    se recomienda un aporte complementario de hierro, por ejemplo, 200-300 mg/día por vía oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos) para pacientes con insuficiencia renal crónica cuyas concentraciones séricas de ferritina se encuentren por debajo de 100 ng/ml.

-    se recomienda la restitución de hierro mediante una dosis de 200-300 mg/día por vía oral para todos los pacientes de cáncer cuya saturación de transferrina se encuentre por debajo del 20 %

Deben tomarse cuidadosamente en cuenta todos estos factores adicionales a la anemia al decidir aumentar la dosis de eritropoyetina en pacientes con cáncer.

Una disminución paradójica de la hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con un bajo recuento de reticulocitos, debe llevar a interrumpir el tratamiento con epoetina y realizar el ensayo de anticuerpos antieritropoetina. Se han comunicado casos de pacientes con hepatitis C tratados con interferon y ribavirina cuando usaban concomitantemente epoetinas. El uso de epoetinas no está aprobado en el manejo de la anemia asociada con hepatitis C.

Para mejorar la trazabilidad de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs), el nombre del agente prescrito debe ser claramente registrado en el expediente del paciente.

En el entorno periquirúrgico deben utilizarse siempre buenas prácticas de gestión de la sangre.

En pacientes incluidos en cirugía ortopédica grave programada, la causa de la anemia debería establecerse y tratarse, si es posible, antes de empezar el tratamiento con Retacrit.

Los acontecimientos trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y esta posibilidad debe ser cuidadosamente valorada frente al beneficio derivado del tratamiento.

Los pacientes deberían recibir una adecuada profilaxis antitrombótica, ya que los sucesos trombóticos y vasculares pueden ocurrir en pacientes con cirugía, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad vascular subyacente. Además, debe tenerse especial precaución en pacientes con predisposición para desarrollar TVP. Por otra parte, en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con Retacrit pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos vasculares/trombóticos postoperativos. Por lo tanto, no debería emplearse en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Concentración de hemoglobina

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe superar el límite superior del objetivo de la concentración de hemoglobina recomendada en la sección 4.2. En los ensayos clínicos, se observó un aumento del riesgo de muerte, de acontecimientos cardiovasculares graves o acontecimientos cerebrovasculares, incluyendo apoplejía cuando se administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs) para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Los ensayos clínicos controlados no han demostrado ventajas clínicas significativas atribuibles a la administración de epoyetinas cuando la concentración de hemoglobina se aumenta por encima del valor necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar la transfusión de sangre.

Deben medirse de forma regular las concentraciones de hemoglobina hasta que se alcance una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. La tasa de aumento en la hemoglobina debe ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mes y no debe exceder los 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes para reducir al mínimo el riesgo de aparición o empeoramiento de hipertensión arterial.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con Retacrit por vía subcutánea deben ser monitorizados regularmente en relación a la pérdida de eficacia, definida como una ausencia o disminución de respuesta al tratamiento con Retacrit en pacientes que han respondido previamente a este tratamiento.Esta pérdida se caracteriza por una disminución sostenida en hemoglobina a pesar del incremento de la dosis de Retacrit.

Algunos pacientes con intervalos de dosis más largos (mayores de una vez por semana) de epoetina pueden no mantener los niveles de hemoglobina adecuados ( ver sección 5.1) y pueden requerir un aumento de la dosis de epoetina. Los niveles de hemoglobina se deben controlar regularmente.

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que las dosis acumuladas altas de epoetina pueden asociarse a un mayor riesgo de mortalidad y de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a epoetinas, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.2 y 5.1).

La falta de respuesta al tratamiento con eritropoyetina debe conllevar a la búsqueda de los factores que la han causado. Estos incluyen: insuficiencia de hierro, folato o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infecciones intercurrentes, episodios inflamatorios o traumáticos, pérdida de sangre oculta, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen.

Se han notificado en raras ocasiones casos de eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia, PRCA) mediada por anticuerpos en pacientes con insuficiencia renal crónica a los que se administró eritropoyetina por vía subcutánea. En pacientes en los que aparece repentinamente falta de eficacia, definida mediante una reducción de hemoglobina (1-2 g/dl por mes) con aumento de la necesidad de transfusiones, debe obtenerse el recuento de reticulocitos e investigar las causas habituales de resistencia (por ejemplo, deficiencia de hierro, ácido fólico o vitamina B₁₂, intoxicación con aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis). Si no se identifica causa alguna, debe considerarse una exploración de la médula ósea para el diagnóstico de PRCA.

Si se diagnostica PRCA, debe interrumpirse de forma inmediata el tratamiento con Retacrit y debe considerarse la realización de pruebas para comprobar la presencia de anticuerpos contra la eritropoyetina. Los pacientes no deben cambiarse a otro medicamento, puesto que los anticuerpos contra la eritropoyetina presentan reacción cruzada con otras eritropoyetinas. Deben excluirse otras causas de aplasia eritrocítica pura e iniciar el tratamiento apropiado.

Se recomienda el seguimiento y control regular de la cantidad de reticulocitos para detectar la posible ocurrencia de falta de eficacia en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Se ha observado hiperpotasemia en casos aislados. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la corrección por anemia puede resultar en aumento del apetito y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede resultar necesario el ajuste periódico de las prescripciones de diálisis para mantener las concentraciones de urea, creatinina y potasio dentro de los rangos deseados. Debe realizarse el seguimiento de los electrolitos séricos en los pacientes con insuficiencia renal crónica. Si se detecta una elevación de la concentración sérica de potasio, debe considerarse la interrupción de la administración de eritropoyetina hasta que se haya corregido la hiperpotasemia.

A menudo se requiere un aumento de la dosis de heparina durante la hemodiálisis durante el curso del tratamiento con eritropoyetina como resultado del aumento de hematocrito. Si la heparinización no es óptima, es posible que se produzca la oclusión del sistema de diálisis.

Basándonos en la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con eritropoyetina en pacientes adultos que presentan insuficiencia renal y todavía no se han sometido a diálisis no acelera la velocidad de progresión de la insuficiencia renal.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, debe tenerse en cuenta la demora de 2-3 semanas entre la administración de eritropoyetina y la aparición de eritrocitos provocados por ésta en el momento de evaluar si el tratamiento con Retacrit es apropiado (paciente con riesgo de ser transfundido).

Debe realizarse un estrecho seguimiento de las concentraciones de hemoglobina hasta obtener una concentración estable, y de forma periódica desde ese momento. Si la tasa de aumento de hemoglobina supera 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes o si la concentración de hemoglobina excede los 12 g/dl (7,5 mmol/l), debe realizarse cuidadosamente el ajuste de la dosis que se detalla en la sección 4.2 para reducir al mínimo el riesgo de acontecimientos trombóticos (ver sección 4.2).

Puesto que se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en pacientes con cáncer que reciben agentes eritropoyéticos (ver sección 4.8), debe sopesarse cuidadosamente este riesgo con el beneficio que se deriva del tratamiento (con Retacrit), especialmente en pacientes con cáncer que presentan un aumento del riesgo de episodios vasculares trombóticos, como obesidad y pacientes con antecedentes de EVT (por ejemplo, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar).

Pacientes adultos _para cirugía en un _programa de _predonación autóloga

Deben respetarse todas las advertencias y precauciones asociadas con los programas de predonación autóloga, especialmente la reposición de la volemia habitual.

Posibilidad de crecimiento tumoral

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de eritrocitos. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de algunas líneas celulares malignas. Como sucede con todos los factores de crecimiento, es posible que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de algún tipo de tumor. En diversos ensayos clínicos controlados no se ha observado que las epoetinas aumenten la supervivencia total ni que reduzcan el riesgo de progresión del tumor en pacientes con anemia asociada con cáncer.

Varios ensayos clínicos controlados en las que se administraron las epoetinas a pacientes con distintos tumores comunes, incluyendo carcinoma escamoso de cabeza y cuello, cáncer de pulmón y cáncer de mama, han mostrado un exceso de mortalidad inexplicado.

En ensayos clínicos controlados, el uso de epoyetina alfa y de otros estimuladores de la eritropoyesis ha demostrado:

•    reducción del tiempo hasta la progresión tumoral en los pacientes con cáncer avanzado de la cabeza y el cuello, que reciben radioterapia, cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

•    un acortamiento de la supervivencia total y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los cuatro meses en los pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l),

•    un aumento del riesgo de muerte cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en los pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los estimuladores de la eritropoyesis no están indicados en esta población de pacientes.

En vista de los datos anteriormente mencionados, en algunos casos clínicos debe considerarse la transfusión de sangre como tratamiento preferente para corregir la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes debe fundamentarse en una evaluación de los riesgos y beneficios contando con la participación del paciente, que debe tener en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación incluyen: el tipo de tumor y el estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que se lleva a cabo la atención al paciente y la preferencia del paciente (consulte la sección 5.1).

Este medicamento contiene fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con eritropoyetina altere el metabolismo de otros medicamentos.

No obstante, puesto que la ciclosporina se une a los eritrocitos, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos. Si se administra eritropoyetina de forma concomitante con ciclosporina, deben controlarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y ajustar su dosis según la elevación del hematocrito.

No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce si la epoetina zeta exógena se excreta en la leche materna. Por consiguiente, la eritropoyetina debe, en general, utilizarse durante los periodos de embarazo y de lactancia sólo si los posibles beneficios superan los riesgos posibles para el feto.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Retacrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Los datos de los ensayos clínicos con Retacrit coinciden con el perfil de seguridad de otras eritropoyetinas autorizadas. Basándose en los resultados de los ensayos clínicos con otras eritropoyetinas autorizadas, se espera que aproximadamente un 8 % de los pacientes tratados con eritropoyetina sufran reacciones adversas. Durante el tratamiento con eritropoyetinas se observan reacciones adversas predominantemente en pacientes con insuficiencia renal crónica o neoplasias subyacentes. Las reacciones adversas más frecuentes son cefaleas y un aumento de la tensión arterial, dependiente de la dosis. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía. Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

En pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis en estudios con intervalos de dosis más largos, se ha notificado congestión en el tracto respiratorio, que incluyen eventos de congestión en el trato respiratorio superior, congestión nasal y nasofaringitis.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos

transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis de la retina y obstrucción de un riñón artificial.

Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lista tabulada de reacciones adversas

En esta sección la frecuencia de las reacciones adversas se definen a continuación: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100), raras (>a 1/10000 a < 1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La frecuencia puede variar dependiendo de la indicación.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del	Muy raras	Trombocitosis (ver sección 4.4)
	Frecuencia no conocida	Eritroblastopenia mediada por

sistema linfático		anticuerpos (AEP)
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones de hipersensibilidad
	Muy raras	Reacción anafiláctica
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Mareos (pacientes con fallo renal crónico)
		Dolor de cabeza (pacientes con cáncer)
	Frecuentes	Apoplejía
		Mareos (pacientes con cáncer)
		Cefalea (pacientes con fallo renal crónico)
	Poco frecuentes	Hemorragia cerebral
	Frecuencia no conocida	Infarto ce