Repatha 140mg Solucion Inyectable En Pluma Precargada

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 140 mg de evolocumab en 1 ml de solución.

Repatha es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

La solución es entre transparente y opalescente, entre incolora y amarillenta, y está prácticamente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta

Repatha está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como complemento a la dieta:

• en combinación con una estatina o con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes que no consiguen alcanzar los niveles objetivo de C-LDL con la dosis máxima tolerada de estatina, o bien

• solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Repatha está indicado en adultos y adolescentes a partir de 12 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.

El efecto de Repatha en la morbilidad y mortalidad cardiovascular aún no se ha determinado.

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con Repatha, se deben excluir las causas secundarias de la hiperlipidemia o dislipidemia mixta (p. ej., el síndrome nefrótico y el hipotiroidismo).

Posología

Hipercolesterolemia familiar homocigótica en adultos y adolescentes a partir de 12 años La dosis inicial recomendada es de 420 mg una vez al mes. Después de 12 semanas de tratamiento, la frecuencia de la dosificación se puede ajustar al alza a 420 mg cada dos semanas si no se obtiene una respuesta clínicamente significativa. Los pacientes que reciban aféresis pueden iniciar el tratamiento con 420 mg cada dos semanas para que coincida con su calendario de aféresis.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada; ver sección 4.4 para los pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve; ver sección 4.4 para los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en niños menores de 18 años en la indicación para hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. No se dispone de datos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en niños menores de 12 años en la indicación para hipercolesterolemia familiar homocigótica. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Repatha se debe administrar mediante inyección subcutánea en el abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Se deben alternar las zonas de inyección y descartar aquellas donde la piel presente dolor a la palpación o esté amoratada, enrojecida o dura. Repatha no se debe administrar por vía intravenosa ni intramuscular.

La dosis de 420 mg una vez al mes o cada dos semanas se debe administrar utilizando tres jeringas precargadas administradas consecutivamente dentro de un intervalo de 30 minutos.

Repatha está pensado para que el paciente se lo autoadministre después de recibir una formación adecuada. La administración de Repatha también puede realizarla una persona que haya sido formada para administrar el medicamento.

Cada jeringa precargada es de un solo uso.

Para consultar las instrucciones de administración, ver sección 6.6 y las instrucciones de uso que se incluyen en el envase.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave (definida como eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) no han sido estudiados (ver sección 5.3). Repatha se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó una reducción en la exposición total a evolocumab que puede dar lugar a una disminución del efecto sobre la reducción de los niveles de C-LDL. Por lo tanto, en estos pacientes se debe garantizar un estrecho seguimiento.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) no han sido estudiados (ver sección 5.3). Repatha se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Caucho natural

El capuchón de la aguja de la jeringa de vidrio precargada está fabricado con caucho natural (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con Repatha.

La interacción farmacocinética entre las estatinas y evolocumab se evaluó en los ensayos clínicos de Repatha. Se observó un aumento de aproximadamente el 20% en el aclaramiento de evolocumab en pacientes con coadministración de estatinas. Este aumento del aclaramiento en cierta medida se debe al aumento por parte de las estatinas de la concentración de Proproteína Convertasa Subtilisina/Kexina Tipo 9 (PCSK9), que no afectó negativamente al efecto farmacodinámico de evolocumab sobre los lípidos. No es necesario ajustar la dosis de estatinas cuando se utilizan en combinación con Repatha.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre Repatha y fármacos hipolipemiantes distintos de las estatinas y la ezetimiba.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de Repatha en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se debe utilizar Repatha durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con evolocumab.

Lactancia

Se desconoce si evolocumab se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños alimentados mediante lactancia materna.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia materna o interrumpir/no iniciar el tratamiento con Repatha tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se disponen de datos relativos al efecto de evolocumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no mostraron ningún efecto sobre las variables de fertilidad a niveles de exposición del área bajo la curva de concentración en función del tiempo (AUC) muy superiores a los de los pacientes que reciben dosis de evolocumab de 420 mg una vez al mes (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconoce la influencia de Repatha sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones farmacológicas adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos pivotales en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, con las dosis recomendadas, fueron nasofaringitis (4,8%), infección respiratoria del tracto superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). El perfil de seguridad de la población con hipercolesterolemia familiar homocigótica coincidía con el que presentaba la población con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos pivotales controlados en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta e hipercolesterolemia familiar homocigótica se muestran en la tabla 1, que aparece a continuación, según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Reacciones adversas con Repatha

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
Infecciones e infestaciones	Gripe	Frecuentes
	Nasofaringitis	Frecuentes
	Infección respiratoria del tracto superior	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Erupción cutánea	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en la zona de inyección¹	Frecuentes

¹Ver la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección

Las reacciones más frecuentes en el lugar de la inyección fueron eritema, dolor y hematoma en la zona de inyección.

Población pediátrica

La experiencia con Repatha en pacientes pediátricos es limitada. En los estudios clínicos se incluyeron catorce pacientes con edades entre > 12 y < 18 que sufrían hipercolesterolemia familiar homocigótica. No se observó ninguna diferencia en la seguridad entre los adolescentes y los pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Población de edad avanzada

Aunque no se observaron problemas de seguridad en los pacientes mayores de 75 años, los datos son limitados en este subgrupo de edad.

De los 6.026 pacientes totales incluidos en los estudios clínicos de Repatha, 1.779 (30%) tenían > 65 años y 223 (4%) > 75 años. En general, no se observaron diferencias en la seguridad ni la eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Inmunogenicidad

En los estudios clínicos, el 0,1% de los pacientes (7 de cada 4.846 pacientes con hiperlipidemia primaria y dislipidemia mixta y 0 de cada 80 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica) tratados con al menos una dosis de Repatha dieron positivo en el desarrollo de anticuerpos de unión (4 de estos pacientes presentaron anticuerpos transitorios). Los pacientes cuyo suero dio positivo para anticuerpos de unión se analizaron para anticuerpos neutralizantes y ninguno de ellos dio positivo. La presencia de anticuerpos de unión antievolocumab no afectó al perfil farmacocinético, ni a la respuesta clínica o a la seguridad de Repatha.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

. Se invita a los sistema nacional

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se observaron efectos adversos en estudios en animales con exposiciones hasta 300 veces superiores a las de los pacientes tratados con dosis de Repatha de 420 mg una vez al mes.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de Repatha. En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente y establecer las medidas de apoyo necesarias.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10AX13

Mecanismo de acción

Evolocumab se une selectivamente a PCSK9 y evita que el PCSK9 circulante se una al receptor de lipoproteínas de baja densidad (rLDL) en la superficie de las células hepáticas, impidiendo así la degradación del rLDL por mediación de PCSK9. El aumento de los niveles de rLDL en el hígado provoca la reducción del colesterol LDL (C-LDL) en suero.

Efectos farmacodinámicos

En los ensayos clínicos, Repatha redujo el PCSK9 libre, C-LDL, CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL y ApoA1 en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Una única administración subcutánea de 140 mg o 420 mg de Repatha provocó una supresión máxima del PCSK9 libre circulante a las 4 horas seguida de una reducción de C-LDL, alcanzando un valor nadir medio en respuesta a los 14 y 21 días, respectivamente. Los cambios en el PCSK9 libre y las lipoproteínas en suero eran reversibles tras la interrupción del tratamiento con Repatha. No se observó ningún aumento del PCSK9 libre o el C-LDL por encima del valor basal durante el periodo de lavado de evolocumab, lo que sugiere que los mecanismos compensatorios que aumentan la producción de PCSK9 y C-LDL no se activan durante el tratamiento.

Los regímenes subcutáneos de 140 mg cada dos semanas y 420 mg una vez al mes resultaron equivalentes en lo que a la reducción media de C-LDL se refiere (media de las semanas 10 y 12) al provocar ambos una reducción de entre el 57 y el 72% respecto al valor basal en comparación con placebo. El tratamiento con Repatha provocó una reducción similar de C-LDL tanto utilizado solo como en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes. El efecto de reducción de C-LDL es continuado; la mayor duración evaluada fue de 112 semanas.

Eficacia clínica en la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta

Con Repatha, la reducción de C-LDL de entre el 55 y el 75% aproximadamente se logró incluso en la semana 1 y se mantuvo durante el tratamiento a largo plazo. La respuesta máxima por lo general se obtuvo en el plazo de 1 o 2 semanas tras iniciar el tratamiento con 140 mg cada dos semanas y 420 mg una vez al mes.

En el 80-85% de todos los pacientes tratados con cualquiera de estas dosis, Repatha demostró una reducción de C-LDL > 50% en la media de las semanas 10 y 12. Hasta un 99% de los pacientes tratados con cualquiera de las dosis de Repatha lograron un C-LDL < 2,6 mmol/l y hasta un 95% lograron un C-LDL < 1,8 mmol/l en la media de las semanas 10 y 12.

Ambas dosis de Repatha resultaron eficaces respecto a placebo y ezetimiba en todos los subgrupos, sin diferencias notables entre ellos; los subgrupos estaban determinados por la edad, raza, sexo, región, índice de masa corporal, riesgo según el Programa Nacional de Educación en Colesterol, tabaquismo actual, factores de riesgo de cardiopatía coronaria (CC) basales, antecedentes familiares de CC prematura, tolerancia a la glucosa (es decir, diabetes mellitus de tipo 2, síndrome metabólico o ninguno), hipertensión, dosis e intensidad de estatinas, PCSK9 libre basal, C-LDL basal y TG basal.

Repatha redujo el C-LDL, C-no-HDL, ApoB, CT, Lp(a), C-VLDL, TG, CT/C-HDL y ApoB/ApoA1, y aumentó el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta.

Repatha fue superior a ezetimiba en la reducción de C-LDL, CT, ApoB, C-no-HDL, Lp(a), CT/C-HDL y ApoB/ApoA1.

Combinación con una estatina y con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes

LAPLACE-2 fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y de 12 semanas de duración en el que participaron 1896 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta que fueron aleatorizados para recibir Repatha en combinación con estatinas (rosuvastatina, simvastatina o atorvastatina). Repatha se comparó con placebo en los grupos de rosuvastatina y simvastatina, y con placebo y ezetimiba en el grupo de atorvastatina.

Repatha redujo significativamente el C-LDL desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo en los grupos de rosuvastatina y simvastatina y en comparación con placebo y ezetimiba en el grupo de atorvastatina (p < 0,001). Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo en los grupos de rosuvastatina y simvastatina (p < 0,05); asimismo, redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1 y Lp(a) en comparación con placebo y ezetimiba en el grupo de atorvastatina (p < 0,001) (ver tablas 2 y 3).

RUTHERFORD-2 fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duración en el que participaron 329 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en tratamiento con fármacos hipolipemiantes. Repatha redujo significativamente el C-LDL desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo (p < 0,001). Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL y ApoA1 desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo (p < 0,05) (ver tabla 2).

Tabla 2: Efectos del tratamiento con Repatha en comparación con placebo en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta - cambio porcentual medio desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 (%, IC 95%)

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

LAPLACE-2

(HDM) (grupos de rosuvastatina, simvastatina y atorvastatina combinadas)

140 mg Q2W

(N = 555)

-72^b

(-75;-69)

-60^b

(-63;-58)

-56^b

(-58;-53)

-41^b

(-43;-39)

-30^b

(-35;-25)

-18^b

(-23;-14)

6^b

(4;8)

-17^b

(-22;-13)

3^b

(1;5)

-45^b

(-47;-42)

-56^b

(-59;-53)

420mg

(n = 562)

-69^b

(-73;-65)

-60^b

(-63;-57)

-56^b

(-58;-53)

-40^b

(-42;-37)

-27^b(-31 ;-24)

-22^b

(-28;-17)

8^b

(6;10)

-23^b

(-28;-17)

5^b

(3;7)

-46^b

(-48;-43)

-58^b

(-60;-55)

RUTHERFORD

-2

(HFHe)

140 mg Q2W

(n = 110)

-61^b

(-67;-55)

-56^b

(-61;-51)

-49^b

(-54;-44)

-42^b

(-46;-38)

-31^b

(-38;-24)

-23^b

(-29;-16)

8^b

(4;12)

-23^b

(-29;-15)

7^a

(3;12)

-47^b

(-51 ;-42)

-53

(-58;-48)

420 mg QM

(n = 110)

-66^b

(-72;-61)

-60^b

(-65;-55)

-55^b

(-60;-50)

-44^b

(-48;-40)

-31^b

(-38;-24)

-16^b

(-23;-8)

9^b

(5;14)

-17^b

(-24;-9)

5^a

(1;9)

-49^b

(-54;-44)

-56^b(-61 ;-50)

Leyenda: Q2W = una vez cada dos semanas, QM = una vez al mes, HDM = hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, HFHe = hipercolesterolemia familiar heterocigótica, ^a valor de p < 0,05 en comparación con placebo. ^b valor de p < 0,001 en comparación con placebo.

Pacientes intolerantes a las estatinas

GAUSS-2 fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con ezetimiba y de 12 semanas de duración en el que participaron 307 pacientes intolerantes a las estatinas o incapaces de tolerar una dosis eficaz de una estatina. Repatha redujo significativamente el C-LDL en comparación con ezetimiba (p < 0,001). Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1 y Lp(a) desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con ezetimiba (p < 0,001) (ver tabla 3).

Tratamiento en ausencia de estatinas

MENDEL-2 fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y ezetimiba y de 12 semanas de duración sobre la administración de Repatha en el que participaron 614 pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. Repatha redujo significativamente el C-LDL desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo y ezetimiba (p < 0,001). Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1 y Lp(a) desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 en comparación con placebo y ezetimiba (p < 0,001) (ver tabla 3).

Tabla 3: Efectos del tratamiento con Repatha en comparación con ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta - cambio porcentual medio desde el nivel basal hasta la media de las semanas 10 y 12 (%, IC 95%)

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

LAPLACE-2

(HDM) (grupo de atorvastatina combinada)

140 mg Q2W

(n = 219)

-43^c(-50; -37)

-34^c(-39; -30)

-34^c(-38; -30)

-23^c(-26; -19)

-30^c(-35; -25)

-1

(-7; 5)

7^c

(4; 10)

-2

(-9; 5)

7^c

(4; 9)

-27^c(-30; -23)

-38^c(-42; -34)

420 mg QM

(n = 220)

-46^c(-51; -40)

-39^c(-43; -34)

-40^c

(-44; -36)

-25^c(-29; -22)

-33^c(-41; -26)

-7

(-20; 6)

8^c

(5; 12)

-8

(-21; -5)

7^c

(2; 11)

-30^c(-34; -26)

-42^c

(-47; -38)

GAUSS-2

(intolerantes a estatinas)

140 mg Q2W

(n = 103)

-38^b(-44; -33)

-32^b(-36; -27)

-32^b(-37; -27)

-24^b

(-28; -20)

-24^b(-31; -17)

-2

(-10; 7)

(1; 10)

-3

(-11; 6)

5^a

(2; 9)

-27^b(-32; -23)

-35^b(-40; -30)

420 mg QM

(n = 102)

-39^b(-44; -35)

-35^b(-39; -31)

-35^b(-40; -30)

-26^b(-30; -23)

-25^b(-34; -17)

-4

(-13; 6)

(1; 10)

-6

(-17; 4)

(-1; 7)

-30^b(-35; -25)

-36^b(-42; -31)

MENDEL-2

(tratamiento en ausencia de estatinas)

140 mg Q2W

(n = 153)

-40^b

(-44; -37)

-36^b(-39; -32)

-34^b(-37; -30)

-25^b(-28; -22)

-22^b(-29; -16)

-7

(-14; 1)

6^a

(3; 9)

-9

(-16;-1)

(0; 6)

-29^b(-32; -26)

-35^b(-39; -31)

420 mg QM

(n = 153)

-41^b

(-44; -37)

-35^b(-38; -33)

-35^b(-38; -31)

-25^b(-28; -23)

-20^b(-27; -13)

-10

(-19; -1)

(1; 7)

-9

(-18; 0)

4^a

(1; 7)

-28^b(-31; -24)

-37^b(-41; -32)

Leyenda: Q2W = una vez cada dos semanas, QM = una vez al mes, HDM = hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta, ^a valor de p < 0,05 en comparación con ezetimiba, ^b valor de p < 0,001 en comparación con ezetimiba, ^c valor nominal de p < 0,001 en comparación con ezetimiba.

Eficacia a largo plazo en la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta

DESCARTES fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 52 semanas de duración en el que participaron 901 pacientes con hiperlipidemia controlados únicamente con dieta o bien que seguían un tratamiento con atorvastatina o una combinación de atorvastatina y ezetimiba. Repatha, en dosis de 420 mg una vez al mes, redujo significativamente el C-LDL respecto al valor basal a las 52 semanas en comparación con placebo (p < 0,001). Los efectos del tratamiento continuaron durante 1 año, como lo demuestra la reducción del C-LDL desde la semana 12 a la 52. La reducción del C-LDL respecto al valor basal en la semana 52 en comparación con placebo no variaba en función del tratamiento hipolipemiante optimizado según los niveles de C-LDL y el riesgo cardiovascular que tenía el paciente.

Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL y ApoA1 en la semana 52 en comparación con placebo (p < 0,001) (tabla 4).

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

DESCARTES

420 mg QM

(N = 599)

-59^b

(-64; -55)

-50^b(-54; -46)

-44^b

(-48; -41)

-33^b(-36; -31)

-22^b(-26; -19)

-29^b(-40; -18)

5^b

(3; 8)

-12^b

(-17; -6)

3^a

(1; 5)

-37^b(-40; -34)

-46^b(-50; -43)

Leyenda: QM = una vez al mes, ^a valor nominal de p < 0,001 en comparación con placebo, ^b valor de p < 0,001 en comparación con placebo.

OSLER y OSLER-2 son dos estudios de extensión, abiertos, controlados y aleatorizados actualmente en curso para valorar la seguridad y eficacia a largo plazo de Repatha en pacientes que finalizaron el tratamiento en un estudio original. En cada estudio de extensión, los pacientes se aleatorizaron 2:1 para recibir Repatha más el tratamiento estándar (grupo de evolocumab) o únicamente el tratamiento estándar (grupo control) durante el primer año del estudio. Al final del primer año (semana 52 en OSLER y 48 en OSLER-2), los pacientes eran aptos para pasar al período de solo Repatha en el que todos los pacientes podían recibir Repatha en abierto durante 4 años más (OSLER) o 1 año más (OSLER-2).

En OSLER se incluyeron un total de 1.324 pacientes. Repatha, en dosis de 420 mg una vez al mes, redujo significativamente el C-LDL respecto al valor basal en la semana 12 y en la semana 52 en comparación con el grupo control (p nominal < 0,001). Los efectos del tratamiento continuaron durante 124 semanas, como lo demuestra la reducción del C-LDL desde la semana 12 del estudio original hasta la semana 112 del estudio de extensión abierto. En OSLER-2 se incluyeron un total de 2.928 pacientes. Repatha redujo significativamente el C-LDL respecto al valor basal en la semana 12 en comparación con el grupo de control (p nominal < 0,001). Los efectos del tratamiento fueron continuados, como lo demuestra la reducción del C-LDL desde la semana 12 hasta la 24 del estudio de extensión abierto. Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL y ApoA1 desde el nivel basal hasta la semana 52 en OSLER y la semana 24 en OSLER-2 en comparación con el grupo de control (p nominal < 0,001). El C-LDL y otros parámetros lipídicos volvieron al nivel basal en el plazo de 12 semanas tras la interrupción del tratamiento con Repatha al comienzo de los estudios OSLER u OSLER-2, sin evidencia de efecto rebote.

TAUSSIG es un estudio de extensión, de 5 años de duración, abierto y multicéntrico actualmente en curso para valorar la seguridad y eficacia a largo plazo de Repatha, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes, en pacientes con hipercolesterolemia familiar grave, incluida la hipercolesterolemia familiar homocigótica. En total, en el estudio TAUSSIG se incluyeron 102 pacientes con hipercolesterolemia familiar grave y 96 con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Todos los pacientes del estudio se trataron inicialmente con Repatha en dosis de 420 mg una vez al mes, excepto los que recibían aféresis en el momento de la inclusión, que empezaron con 420 mg de Repatha cada dos semanas. La frecuencia de la dosis en los pacientes que no recibían aféresis podía ajustarse hasta 420 mg cada dos semanas en función de la respuesta del C-LDL y los niveles de PCSK9. El uso a largo plazo de Repatha tuvo un efecto continuado, como lo demuestra la reducción del C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar grave (tabla 5).

Los cambios en los demás parámetros lipídicos (CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL y ApoB/ApoA1) también demostraron el efecto continuado de la administración a largo plazo de Repatha en pacientes con hipercolesterolemia familiar grave.

Población de pacientes (N)

Semana 12 de la OLE (n = 16)

Semana 24 de la OLE

(n = 8)

Semana 36 de la OLE

(n = 5)

HF grave (N = 102)

-47

-45

-48

Leyenda: OLE = extensión abierta, N (n) = número de pacientes evaluables (N) y pacientes con valores de LDL observados en una visita programada concreta (n) del conjunto de análisis intermedio de la hipercolesterolemia familiar grave.

Aún no se ha establecido la relevancia clínica, incluida la seguridad a largo plazo, de los niveles muy reducidos y continuados de C-LDL (es decir, < 0,65 mmol/l [< 25 mg/dl]). Los datos disponibles demuestran que no existen diferencias clínicamente significativas entre los perfiles de seguridad de los pacientes con niveles de C-LDL < 0,65 mmol/l y de los pacientes con niveles de C-LDL más altos; ver la sección 4.8.

Eficacia clínica en la hipercolesterolemia familiar homocigótica

TESLA fue un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de 12 semanas de duración en el que participaron 49 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica con edades comprendidas entre los 12 y los 65 años. Repatha, en dosis de 420 mg una vez al mes, como complemento de otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., estatinas o secuestradores de ácidos biliares), redujo significativamente el C-LDL y ApoB en la semana 12 en comparación con placebo (p < 0,001) (tabla 6). Los cambios observados en los demás parámetros lipídicos (CT, C-no-HDL, CT/C-HDL y ApoB/ApoA1) también demostraron el efecto de la administración de Repatha en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Tabla 6: Efectos del tratamiento con Repatha en comparación con placebo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica - cambio porcentual medio desde el nivel basal hasta la semana 12 (%, IC 95%)

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-VLDL

(%)

C-HDL

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

TESLA

420 mg QM

(N = 33)

-32^b

-30^a

-23^b

-27^a

-12

-44

-0,1

0,3

-26^a

-28^a

(HFho)

(-45; -19)

(-42; -18)

(-35; -11)

(-38; -16)

(-25; 2)

(-128; 40)

(-9; 9)

(-15; -16)

(-38; -14)

(-39; -17)

Leyenda: HFho = hipercolesterolemia familiar homocigótica, QM = una vez al mes, ^a valor nominal de p < 0,001 en comparación con placebo, ^b valor de p < 0,001 en comparación con placebo.

Eficacia a largo plazo en la hipercolesterolemia familiar homocigótica

En el estudio TAUSSIG, el uso a largo plazo de Repatha tuvo un efecto continuado, como lo demuestra la reducción del C-LDL de entre el 20 y el 30% aproximadamente en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica no sometidos a aféresis y de entre el 15 y el 25% aproximadamente en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica sometidos a aféresis (tabla 7). Los cambios en los demás parámetros lipídicos (CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL y ApoB/ApoA1) también demostraron el efecto continuado de la administración a largo plazo de Repatha en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. Las reducciones del C-LDL y los cambios en los demás parámetros lipídicos en 13 pacientes adolescentes (> 12 a < 18 años) con hipercolesterolemia familiar homocigótica son comparables a los de la población global de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Población de pacientes (N)	Semana 12 de la OLE	Semana 24 de la OLE	Semana 36 de la OLE
HFho	-20	-23	-24
(N = 96)	O t-- II	(n = 46)	(n = 30)
Sin aféresis	-22	-24	-24
(N = 65)	(n = 46)	(n = 33)	(n = 27)
Con aféresis	-17	-20	-21
(N = 31)	(n = 24)	(n = 13)	(n = 3)

El efecto de Repatha en la morbilidad y mortalidad cardiovascular aún no se ha demostrado.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Repatha en los diferentes grupos de la población pediátrica en tratamiento contra la dislipidemia mixta.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Repatha en uno o más grupos de la población pediátrica en tratamiento contra el colesterol alto.

Los datos disponibles sobre el uso de Repatha en la población pediátrica son limitados. En los ensayos clínicos se incluyeron catorce pacientes adolescentes con edades > 12 y < 18 que sufrían hipercolesterolemia familiar homocigótica. No se han observado diferencias generales en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes adolescentes y los pacientes adultos con hipercolesterolemia familiar homocigótica.

Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución

Tras la administración de una dosis subcutánea única de 140 mg o 420 mg de Repatha a adultos sanos, las medianas de las concentraciones séricas máximas se obtuvieron pasados 3 a 4 días. La administración de una única dosis subcutánea de 140 mg provocó una Cmáx media (DE) de 13,0 (10,4) pg/ml y una AUCúltima media (DE) de 96,5 (78,7) día^pg/ml. La administración de una dosis subcutánea única de 420 mg provocó una Cmáx media (DE) de 46,0 (17,2) pg/ml y una AUCúltima media (DE) de 842 (333) día^pg/ml. Tres dosis subcutáneas de 140 mg eran bioequivalentes a una dosis subcutánea única de 420 mg. A partir de modelos farmacocinéticos, se determinó que la biodisponibilidad absoluta tras la administración SC era del 72%.

Se calculó que, tras una dosis intravenosa única de 420 mg de Repatha, el volumen (DE) de distribución medio en estado estable era de 3,3 (0,5) l, lo que sugiere que evolocumab tiene una distribución tisular limitada.

Biotransformación

Repatha está compuesto únicamente de aminoácidos y carbohidratos como las inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine a través de mecanismos metabólicos hepáticos. Se prevé que su metabolismo y eliminación sigan las vías de aclaramiento de las inmunoglobulinas, que se degradan en pequeños péptidos y aminoácidos simples.

Se calculó que evolocumab tiene una semivida efectiva de entre 11 y 17 días.

En pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) que recibían dosis altas de estatina, la exposición sistémica a evolocumab era ligeramente inferior que en sujetos que recibían dosis de estatina entre bajas y moderadas (la relación de AUCúltima 0,74 [IC 90% 0,29; 1,9]). El aumento de aproximadamente el 20% en el aclaramiento se debe en parte a que las estatinas aumentaron la concentración de PCSK9, lo que no afectó negativamente al efecto farmacodinámico de evolocumab en los lípidos. Los análisis farmacocinéticos de la población determinaron que no existían diferencias apreciables en las concentraciones séricas de evolocumab en los pacientes con hipercolesterolemia (hipercolesterolemia no familiar o hipercolesterolemia familiar) que tomaban estatinas de forma concomitante.

Linealidad/No linealidad

Se calculó que, tras la administración de una dosis intravenosa única de 420 mg, el aclaramiento sistémico medio (DE) era de 12 (2) ml/h. En los estudios clínicos con administración subcutánea repetida durante 12 semanas, se observaron aumentos en la exposición proporcionales a la dosis con regímenes de dosis de 140 mg y superiores. Se observó una acumulación de aproximadamente el doble o el triple en las concentraciones séricas mínimas (C_mín [DE] 7,21 [6,6]) tras la administración de dosis de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes (C_mín [DE] 11,2 [10,8]); las concentraciones séricas mínimas se acercaron a un estado estable tras 12 semanas de tratamiento.

No se observaron cambios dependientes del tiempo en las concentraciones séricas durante un período de 124 semanas.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. El análisis farmacocinético poblacional de los datos integrados de los ensayos clínicos con Repatha no reveló una diferencia en la farmacocinética de evolocumab entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes sin insuficiencia renal. Repatha no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Se estudiaron dosis subcutáneas únicas de 140 mg de Repatha en 8 pacientes con insuficiencia hepática leve, 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada y 8 sujetos sanos. Se observó que la exposición a evolocumab era entre un 40 y un 50% menor que en los sujetos sanos. No obstante, se observó que los niveles basales de PCSK9 y el grado y la evolución temporal de la neutralización de PCSK9 eran similares entre los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y los voluntarios sanos. Esto dio lugar a una evolución temporal y a un alcance similares en cuanto a la reducción absoluta del C-LDL. Repatha no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.4).

Peso corporal

El peso corporal fue una covariable significativa en el análisis farmacocinético de la población afectando a las concentraciones valle de evolocumab, sin embargo no hubo impacto en la reducción del C-LDL. Tras la administración subcutánea repetida de 140 mg cada 2 semanas, las concentraciones valle en la semana 12 fueron un 147% mayores y un 70% menores en pacientes de 69 kg y 93 kg, respectivamente, que la de un paciente estándar de 81 kg. Se observó una menor influencia del peso corporal con dosis mensuales subcutáneas repetidas de 420 mg de evolocumab.

Los análisis farmacocinéticos de la población sugieren que no es necesario ajustar la dosis en función de la edad, la raza o el sexo. La farmacocinética de evolocumab estaba influenciada por el peso corporal, pero no tenía ningún efecto notable en la reducción del C-LDL. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en función del peso corporal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Evolocumab no fue carcinogénico en hámsteres con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que recibían evolocumab a dosis de 420 mg una vez al mes. No se ha evaluado el potencial mutagénico de evolocumab.

En hámsteres y monos macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que recibían evolocumab a dosis de 420 mg una vez al mes, no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos ni de las hembras.

En monos macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que recibían evolocumab en dosis de 420 mg una vez al mes, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal ni posnatal (hasta los 6 meses de edad).

A excepción de una Respuesta Dependiente de Anticuerpos de las células T en monos macacos inmunizados con KLH después de 3 meses de tratamiento con evolocumab, no se observaron efectos adversos en hámsteres (hasta los 3 meses) ni en monos macacos (hasta los 6 meses) con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que recibían evolocumab en dosis de 420 mg una vez al mes. En estos estudios, el efecto farmacológico pretendido sobre la disminución del C-LDL y colesterol total en suero fue observado y fue reversible tras la interrupción del tratamiento.

No se observaron efectos adversos en combinación con rosuvastatina durante 3 meses en monos macacos con exposiciones muy superiores a las de los pacientes que recibían 420 mg de evolocumab una vez al mes. Las reducciones del C-LDL y colesterol total en suero eran más pronunciadas que las observadas anteriormente con evolocumab solo, y reversibles tras la interrupción del tratamiento.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Prolina

Ácido acético glacial Polisorbato 80

Hidróxido sódico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar la jeringa precargada en el envase original para protegerla de la luz.

Si se saca de la nevera, Repatha se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 25°C) en el envase original y se debe utilizar en el plazo de 1 mes.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 1 ml en una jeringa precargada de un solo uso fabricada con vidrio de tipo I, con una aguja de acero inoxidable del calibre 27.

El capuchón de la aguja de la jeringa precargada está fabricado con caucho natural (un derivado del látex; ver sección 4.4).

Tamaño de envase de una jeringa precargada.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución se debe examinar antes de su administración. No inyecte la solución si contiene partículas, o si está turbia o presenta algún cambio de color. Para evitar las molestias en la zona de inyección, deje que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C) antes de la inyección. Inyecte todo el contenido de la jeringa precargada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1016/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 julio 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 140 mg de evolocumab en 1 ml de solución.

Repatha es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable) (SureClick).

La solución es entre transparente y opalescente, entre incolora y amarillenta, y está prácticamente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia y dislipidemia mixta

Repatha está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como complemento a la dieta:

• solo o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes intolerantes a las estatinas o en los que las estatinas están contraindicadas.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Repatha está indicado en adultos y adolescentes a partir de 12 años con hipercolesterolemia familiar homocigótica en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.

El efecto de Repatha en la morbilidad y mortalidad cardiovascular aún no se ha determinado.

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con Repatha, se deben excluir las causas secundarias de la hiperlipidemia o dislipidemia mixta (p. ej., el síndrome nefrótico y el hipotiroidismo).

Posología

Hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta en adultos

La dosis recomendada de Repatha es de 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes; ambas dosis son clínicamente equivalentes.

Pacientes con insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal entre leve y moderada; ver sección 4.4 para los pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve; ver sección 4.4 para los pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en niños menores de 18 años en la indicación para hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. No se dispone de datos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en niños menores de 12 años en la indicación para hipercolesterolemia familiar homocigótica. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía subcutánea.

La dosis de 420 mg una vez al mes o cada dos semanas se debe administrar utilizando tres plumas precargadas administradas consecutivamente dentro de un intervalo de 30 minutos.

Cada pluma precargada es de un solo uso.

Para consultar las instrucciones de administración, ver sección 6.6 y las instrucciones de uso que se incluyen en el envase.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) no han sido estudiados (ver sección 5.3). Repatha se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Caucho natural

El capuchón de la aguja de la pluma de vidrio precargada está fabricado con caucho natural (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con Repatha.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre Repatha y fármacos hipolipemiantes distintos de las estatinas y la ezetimiba.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de Repatha en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se debe utilizar Repatha durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con evolocumab.

Lactancia

Se desconoce si evolocumab se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños alimentados mediante lactancia materna.

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se desconoce la influencia de Repatha sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Tabla de reacciones adversas

Tabla 1. Reacciones adversas con Repatha

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Categoría de frecuencia
Infecciones e infestaciones	Gripe	Frecuentes
	Nasofaringitis	Frecuentes
	Infección respiratoria del tracto superior	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Erupción cutánea	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones en la zona de inyección¹	Frecuentes

¹Ver la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección

Las reacciones más frecuentes en el lugar de la inyección fueron eritema, dolor y hematoma en la zona de inyección.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Repatha en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.

Población de edad avanzada

Aunque no se observaron problemas de seguridad en los pacientes mayores de 75 años, los datos son limitados en este subgrupo de edad.

Inmunogenicidad

Notificación de sospechas de reacciones adversas

. Se invita a los sistema nacional

4.9 Sobredosis

No se observaron efectos adversos en estudios en animales con exposiciones hasta 300 veces superiores a las de los pacientes tratados con dosis de Repatha de 420 mg una vez al mes.

No existe tratamiento específico para la sobredosis de Repatha. En caso de sobredosis, se debe tratar al paciente sintomáticamente y establecer las medidas de apoyo necesarias.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10AX13

Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

Eficacia clínica en la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta

Repatha redujo el C-LDL, C-no-HDL, ApoB, CT, Lp(a), C-VLDL, TG, CT/C-HDL y ApoB/ApoA1, y aumentó el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta.

Repatha fue superior a ezetimiba en la reducción de C-LDL, CT, ApoB, C-no-HDL, Lp(a), CT/C-HDL y ApoB/ApoA1.

Combinación con una estatina y con una estatina y otros tratamientos hipolipemiantes

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

LAPLACE-2

(HDM) (grupos de rosuvastatina, simvastatina y atorvastatina combinadas)

140 mg Q2W

(N = 555)

-72^b

(-75;-69)

-60^b

(-63;-58)

-56^b

(-58;-53)

-41^b

(-43;-39)

-30^b

(-35;-25)

-18^b

(-23;-14)

6^b

(4;8)

-17^b

(-22;-13)

3^b

(1;5)

-45^b

(-47;-42)

-56^b

(-59;-53)

420mg

(n = 562)

-69^b

(-73;-65)

-60^b

(-63;-57)

-56^b

(-58;-53)

-40^b

(-42;-37)

-27^b

(-31;-24)

-22^b

(-28;-17)

8^b

(6;10)

-23^b

(-28;-17)

5^b

(3;7)

-46^b

(-48;-43)

-58^b

(-60;-55)

RUTHERFORD

-2

(HFHe)

140 mg Q2W

(n = 110)

-61^b

(-67;-55)

-56^b

(-61;-51)

-49^b

(-54;-44)

-42^b

(-46;-38)

-31^b

(-38;-24)

-23^b

(-29;-16)

8^b

(4;12)

-23^b

(-29;-15)

7^a

(3;12)

-47^b

(-51;-42)

-53

(-58;-48)

420 mg QM

(n = 110)

-66^b

(-72;-61)

-60^b

(-65;-55)

-55^b

(-60;-50)

-44^b

(-48;-40)

-31^b

(-38;-24)

-16^b

(-23;-8)

9^b

(5;14)

-17^b

(-24;-9)

5^a

(1;9)

-49^b

(-54;-44)

-56^b

(-61;-50)

Pacientes intolerantes a las estatinas

Tratamiento en ausencia de estatinas

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

LAPLACE-2

(HDM) (grupo de atorvastatina combinada)

140 mg Q2W

(n = 219)

-43^c(-50; -37)

-34^c(-39; -30)

-34^c(-38; -30)

-23^c(-26; -19)

-30^c(-35; -25)

-1

(-7; 5)

7^c

(4; 10)

-2

(-9; 5)

7^c

(4; 9)

-27^c(-30; -23)

-38^c(-42; -34)

420 mg QM

(n = 220)

-46^c(-51; -40)

-39^c(-43; -34)

-40^c

(-44; -36)

-25^c(-29; -22)

-33^c(-41; -26)

-7

(-20; 6)

8^c

(5; 12)

-8

(-21; -5)

7^c

(2; 11)

-30^c(-34; -26)

-42^c

(-47; -38)

GAUSS-2

(intolerantes a estatinas)

140 mg Q2W

(n = 103)

-38^b(-44; -33)

-32^b(-36; -27)

-32^b(-37; -27)

-24^b

(-28; -20)

-24^b(-31; -17)

-2

(-10; 7)

(1; 10)

-3

(-11; 6)

5^a

(2; 9)

-27^b(-32; -23)

-35^b(-40; -30)

420 mg QM

(n = 102)

-39^b(-44; -35)

-35^b(-39; -31)

-35^b(-40; -30)

-26^b(-30; -23)

-25^b(-34; -17)

-4

(-13; 6)

(1; 10)

-6

(-17; 4)

(-1; 7)

-30^b(-35; -25)

-36^b(-42; -31)

MENDEL-2

(tratamiento en ausencia de estatinas)

140 mg Q2W

(n = 153)

-40^b

(-44; -37)

-36^b(-39; -32)

-34^b(-37; -30)

-25^b(-28; -22)

-22^b(-29; -16)

-7

(-14; 1)

6^a

(3; 9)

-9

(-16;-1)

(0; 6)

-29^b(-32; -26)

-35^b(-39; -31)

420 mg QM

(n = 153)

-41^b

(-44; -37)

-35^b(-38; -33)

-35^b(-38; -31)

-25^b(-28; -23)

-20^b(-27; -13)

-10

(-19; -1)

(1; 7)

-9

(-18; 0)

4^a

(1; 7)

-28^b(-31; -24)

-37^b(-41; -32)

Eficacia a largo plazo en la hipercolesterolemia primaria y la dislipidemia mixta

Repatha redujo significativamente el CT, ApoB, C-no-HDL, CT/C-HDL, ApoB/ApoA1, C-VLDL, TG y Lp(a), y aumentó el C-HDL y ApoA1 en la semana 52 en comparación con placebo (p < 0,001) (tabla 4).

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-

VLDL

(%)

C-

HDL

(%)

Apo

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

DESCARTES

420 mg QM

(N = 599)

-59^b

(-64; -55)

-50^b(-54; -46)

-44^b

(-48; -41)

-33^b(-36; -31)

-22^b(-26; -19)

-29^b(-40; -18)

5^b

(3; 8)

-12^b

(-17; -6)

3^a(1; 5)

-37^b(-40; -34)

-46^b(-50; -43)

Leyenda: QM = una vez al mes, ^a valor nominal de p < 0,001 en comparación con placebo, ^b valor de p < 0,001 en comparación con placebo.

Población de pacientes (N)

Semana 12 de la OLE (n = 16)

Semana 24 de la OLE

(n = 8)

Semana 36 de la OLE

(n = 5)

HF grave (N = 102)

-47

-45

-48

Eficacia clínica en la hipercolesterolemia familiar homocigótica

Estudio

Régimen de dosis

C-LDL

(%)

C-no-

HDL

(%)

Apo B

(%)

Lp(a)

(%)

C-VLDL

(%)

C-HDL

(%)

Relación

CT/

C-HDL

Relación

ApoB/

ApoA1

TESLA

420 mg QM

(N = 33)

-32^b

-30^a

-23^b

-27^a

-12

-44

-0,1

0,3

-26^a

-28^a

(HFho)

(-45; -19)

(-42; -18)

(-35; -11)

(-38; -16)

(-25; 2)

(-128; 40)

(-9; 9)

(-15; -16)

(-38; -14)

(-39; -17)

Leyenda: HFho = hipercolesterolemia familiar homocigótica, QM = una vez al mes, ^a valor nominal de p < 0,001 en comparación con placebo, ^b valor de p < 0,001 en comparación con placebo.

Eficacia a largo plazo en la hipercolesterolemia familiar homocigótica

Población de pacientes (N)	Semana 12 de la OLE	Semana 24 de la OLE	Semana 36 de la OLE
HFho	-20	-23	-24
(N = 96)	O t-- II	(n = 46)	(n = 30)
Sin aféresis	-22	-24	-24
(N = 65)	(n = 46)	(n = 33)	(n = 27)
Con aféresis	-17	-20	-21
(N = 31)	(n = 24)	(n = 13)	(n = 3)

El efecto de Repatha en la morbilidad y mortalidad cardiovascular aún no se ha demostrado.

Población pediátrica

Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución

Biotransformación

Se calculó que evolocumab tiene una semivida efectiva de entre 11 y 17 días.

Linealidad/No linealidad

No se observaron cambios dependientes del tiempo en las concentraciones séricas durante un período de 124 semanas.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Peso corporal

Otras poblaciones especiales

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Prolina

Ácido acético glacial Polisorbato 80

Hidróxido sódico (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar la pluma precargada en el envase original para protegerla de la luz.

Si se saca de la nevera, Repatha se puede conservar a temperatura ambiente (hasta 25°C) en el envase original y se debe utilizar en el plazo de 1 mes.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Solución de 1 ml en una pluma precargada de un solo uso que contiene una jeringa fabricada con vidrio de tipo I, con una aguja de acero inoxidable del calibre 27.

El capuchón de la aguja de la pluma precargada está fabricado con caucho natural (un derivado del látex; ver sección 4.4).

Tamaños de envase de una, dos, tres o seis (envase múltiple 3 x 2) plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución se debe examinar antes de su administración. No inyecte la solución si contiene partículas, o si está turbia o presenta algún cambio de color. Para evitar las molestias en la zona de inyección, deje que la pluma precargada alcance la temperatura ambiente (hasta 25 °C) antes de la inyección. Inyecte todo el contenido de la pluma precargada. La pluma precargada está diseñada para administrar todo el contenido como una dosis fija.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1016/002 - 1 pluma precargada EU/1/15/1016/003 - 2 plumas precargadas EU/1/15/1016/004 - 3 plumas precargadas

EU/1/15/1016/005 - 6 (3x2) plumas precargadas (envase múltiple)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 julio 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) del (de los) principio(s) activo(s) biológico(s).

Immunex Rhode Island Corporation

40 Technology Way

West Greenwich

Rhode Island, 02817

Estados Unidos

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Bajos

Amgen Technology Ireland Pottery Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS )

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden

presentar conjuntamente.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable en jeringa precargada evolocumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada contiene 140 mg de evolocumab en 1 ml de solución.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Prolina, ácido acético glacial, polisorbato 80, hidróxido sódico, agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable. 1 jeringa precargada.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía subcutánea.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene látex, leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1016/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Repatha 140 jeringa

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable evolocumab

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE LA JERINGA PRECARGADA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Repatha 140 mg inyectable

evolocumab

2.	FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3.	FECHA DE CADUCIDAD
EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot
5.	CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
1 ml
6.	OTROS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable en pluma precargada evolocumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada pluma precargada contiene 140 mg de evolocumab en 1 ml de solución.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Prolina, ácido acético glacial, polisorbato 80, hidróxido sódico, agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable.

1 pluma precargada SureClick.

2 plumas precargadas SureClick.

3 plumas precargadas SureClick.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía subcutánea.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene látex, leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1016/002

EU/1/15/1016/003

EU/1/15/1016/004

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Repatha 140 pluma

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repatha 140 mg solución inyectable en pluma precargada evolocumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada pluma precargada contiene 140 mg de evolocumab en 1 ml de solución.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Prolina, ácido acético glacial, polisorbato 80, hidróxido sódico, agua para preparaciones inyectables.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable.

2 plumas precargadas SureClick. Los componentes de un envase múltiple no se pueden vender por separado.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía subcutánea.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene látex, leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.