FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Repaglinida Mylan 0,5 mg comprimidos EFG Repaglinida Mylan 1 mg comprimidos EFG Repaglinida Mylan 2 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,5 mg de repaglinida o 1 mg de repaglinida o 2 mg de repaglinida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉJTICA

Comprimidos 0,5 mg: Comprimidos blancos o blanquecinos, redondos, biconvexos, marcados con “M” en una cara y “R21” en la otra.

1 mg: Comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, marcados con “M” en una cara y
“R22” en la otra.
2 mg: Comprimidos de color melocotón, redondos, biconvexos, marcados con “M” en una

cara y “R23” en la otra.

4. DATOS CLÍ NICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Repaglinida Mylan está indicada en pacientes con diabetes tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina [DMNID]) cuya hiperglucemia no puede seguir siendo controlada satisfactoriamente por medio de dieta, reducción de peso y ejercicio. Repaglinida Mylan también está indicada en combinación con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlan satisfactoriamente con metformina en monoterapia.

El tratamiento debe iniciarse como un complemento de la dieta y del ejercicio para disminuir la glucosa en sangre relacionada con las comidas.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Repaglinida Mylan se administra preprandialmente y la dosis se ajusta de forma individual para optimizar el control glucémico. Aparte del control habitual del nivel de glucosa en sangre y/o orina ejercido por el propio paciente, el médico deberá controlar periódicamente la glucemia del paciente para determinar la dosis mínima eficaz. Además, los niveles de hemoglobina glicosilada también son útiles para controlar la respuesta del

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paciente al tratamiento. Es necesario llevar a cabo un control periódico para detectar un efecto hipoglucemiante inadecuado a la dosis máxima recomendada (es decir, fracaso primario) o la pérdida de un efecto hipoglucemiante adecuado tras un período inicial de eficacia (es decir, fracaso secundario).

En pacientes con diabetes tipo 2 controlados normalmente mediante dieta que sufren una falta transitoria de control, puede resultar suficiente administrar repaglinida en períodos cortos.

Dosis inicial

La dosis deberá ser determinada por el médico según las necesidades del paciente.

La dosis inicial recomendada es de 0,5 mg. Deben pasar una o dos semanas entre las fases de ajuste de dosis (en función de la respuesta de la glucosa en sangre).

Si los pacientes han recibido otro hipoglucemiante oral, la dosis inicial recomendada es de 1 mg.

Mantenimiento

La dosis individual máxima recomendada es de 4 mg tomada con las comidas principales. La dosis máxima total diaria no debe exceder de 16 mg.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios clínicos en pacientes> 75 años de edad.

Insuficiencia renal

Repaglinida Mylan se excreta principalmente por la bilis y, por lo tanto, la excreción no se ve afectada por trastornos renales.

El 8% de una dosis de repaglinida se elimina por vía renal, y el aclaramiento plasmático total del producto disminuye en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes diabéticos con insuficiencia renal presentan una mayor sensibilidad a la insulina, por lo que se debe proceder con precaución al ajustar la dosis en estos casos.

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Pacientes debilitados o desnutridos

En pacientes debilitados o desnutridos, la dosis inicial y la de mantenimiento deben fijarse de forma moderada, requiriendo un cuidadoso ajuste de la dosis para evitar reacciones hipoglucémicas.

Pacientes que reciben otros antidiabéticos orales (ADO)

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Es posible pasar directamente a los pacientes de un tratamiento con otros hipoglucemiantes orales a repaglinida. No obstante, no existe una relación de dosis exacta entre repaglinida y otros antidiabéticos orales. La dosis inicial máxima recomendada para los pacientes que pasan a repaglinida es de 1 mg, administrada antes de las comidas principales.

Repaglinida Mylan puede administrarse en combinación con metformina, cuando no se consigue un control satisfactorio de la glucemia con metformina en monoterapia. En tal caso, la dosis de metformina deberá mantenerse, y deberá administrarse repaglinida concomitantemente. La dosis inicial de repaglinida es de 0,5 mg, tomada antes de las comidas principales; el ajuste de la dosis varía en función de la respuesta de la glucosa en sangre, al igual que cuando se administra en monoterapia.

Población pediátrica

Repaglinida no se recomienda el uso en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre la seguridad y / o eficacia.

Forma de administración

Repaglinida Mylan debe tomarse antes de las comidas principales (es decir, preprandialmente).

Las dosis se toman normalmente 15 minutos antes de la comida, pero el momento de la toma puede variar desde inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida (es decir preprandialmente 2, 3 o 4 comidas al día). Debe indicarse a los pacientes que se salten una comida (o hagan una comida adicional) que deben saltarse (o añadir) una dosis para esa comida.

En caso de uso concomitante con otros principios activos, ver secciones 4.4 y 4.5 para calcular la dosis.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Diabetes tipo 1 (Diabetes Mellitus Insulina-Dependiente: DMID), péptido C negativo

•    Cetoacidosis diabética, con o sin coma

•    Trastornos graves de la función hepática

•    Uso concomitante de gemfibrozilo (ver sección 4.5)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

Repaglinida sólo debe recetarse si el control de la glucosa en sangre no es satisfactorio y permanecen los síntomas de diabetes a pesar de los intentos de control con dieta, ejercicio físico y pérdida de peso.

Hipoglucemia

Repaglinida Mylan, al igual que otros secretagogos de insulina, es capaz de producir hipoglucemia.

La combinación con secretagogos de la insulina

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En muchos pacientes, el efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos orales disminuye con el tiempo. Esto puede deberse a un aumento de la gravedad de la diabetes o a una reducción de la respuesta al medicamento. Este fenómeno se conoce como fracaso secundario, para distinguirlo del fracaso primario, en el que el medicamento no es eficaz en un paciente cuando se administra por primera vez. Deben evaluarse el ajuste de la dosis y el seguimiento de una dieta y ejercicio antes de clasificar a un paciente como fracaso secundario.

Repaglinida se une a una zona de unión distinta y realiza una acción corta sobre las células p. El uso de repaglinida en caso de fracaso secundario de secretagogos de insulina no ha sido estudiado en ensayos clínicos. No se han realizado ensayos para evaluar la combinación con otros secretagogos de insulina y acarbosa.

Combinación con insulina Hagedorn Protamina Neutroa (NPH) o tiazolidindionas Se han llevado a cabo ensayos de tratamiento combinado con insulina Hagedorn Protamina Neutroa (NPH) o tiazolidindionas. Sin embargo, aún no se ha establecido la relación beneficio-riesgo cuando se compara con otros tratamientos combinados.

Combinación con metformina.

El tratamiento combinado con metformina se asocia a un aumento del riesgo de hipoglucemia.

Si un paciente estabilizado con cualquier antidiabético oral se expone a una situación de estrés, como fiebre, traumatismo, infección o intervención quirúrgica, puede perderse el control glucémico. En tales ocasiones puede resultar necesario interrumpir el tratamiento con repaglinida y administrar provisionalmente insulina.

Síndrome coronario agudo

El uso de repaglinida puede asociarse a un aumento en la incidencia de síndrome coronario agudo (p. ej., infarto de miocardio) (ver secciones 4.8 y 5.1).

Uso concomitante

Repaglinida debe usarse con precaución o no debe utilizarse en pacientes que están tomando medicamentos que interfieren en el metabolismo de repaglinida (ver sección 4.5). Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar un control minucioso de la glucemia, así como un control clínico cuidadoso.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos influyen sobre el metabolismo de repaglinida. Por lo tanto, el médico debe tener en cuenta las posibles interacciones:

Los datos in vitro indican que repaglinida es metabolizada principalmente por CYP2C8, pero también por CYP3A4. Los datos clínicos en voluntarios sanos sostienen que CYP2C8 es la principal enzima matabolizadora de repaglinida y que CYP3A4 desempeña un papel menor, aunque su contribución relativa puede aumentar si CYP2C8 está inhibida. Por lo tanto, el metabolismo y, como consecuencia, el aclaramiento de repaglinida pueden verse alterados por los medicamentos que influyen en las enzimas del citocromo P-450, mediante inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidado cuando ambos inhibidores de CYP2C8 y 3A4 se coadministran simultáneamente con repaglinida.

Teniendo en cuenta los datos obtenidos in vitro, parece que repaglinida es un sustrato de la captación hepática activa (proteína transportadora de aniones orgánicos OATP1B1).

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Los medicamentos que inhiben OATP1B 1 podrían asimismo aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida, tal y como se ha observado con ciclosporina (ver más adelante).

Las siguientes sustancias pueden potenciar y/o prolongar el efecto hipoglucemiante de repaglinida: gemfibrozilo, ciclosporina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, otros medicamentos antidiabéticos, inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), agentes beta-bloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), octreotida, alcohol y esteroides anabolizantes.

La coadministración de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor de CYP2C8, y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) incrementó en 8,1 veces el área bajo la curva (AUC) de repaglinida y en 2,4 veces la Cmáx en voluntarios sanos. La semivida se prolongó desde 1,3 a 3,7 horas, lo que dio lugar a un posible aumento y una prolongación del efecto hipoglucemiante de repaglinida, y la concentración plasmática de repaglinida a las 7 horas aumentó 28,6 veces con gemfibrozilo. El uso concomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).

La co-administración de trimetoprim (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado de CYP2C8, y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el valor del AUC de repaglinida, la Cmáx y la t.1/2 (1,6 veces, 1,4 veces y 1,2 veces, respectivamente) sin efectos estadísticamente significativos sobre los niveles de glucemia. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis subterapéutica de repaglinida. Debido a que aún no se conoce el perfil de seguridad de esta combinación con dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida y de 320 mg de trimetoprim, se debe evitar el uso concomitante de trimetoprima con repaglinida. Si es necesario el uso concomitante, se debe realizar un control minucioso de la glucemia, así como un control clínico cuidadoso (ver sección 4.4).

Rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, pero también de CYP2C8, actúa como inductor y también como inhibidor del metabolismo de repaglinida. Siete días de pretratamiento con rifampicina (600 mg), seguido por la co-administración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dio lugar a un valor del AUC un 50% inferior (efecto combinado de inducción e inhibición). Al administrar repaglinida 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó una reducción del 80% en el AUC de repaglinida (efecto de inducción, solamente). Por lo tanto, el uso concomitante de rifampicina y repaglinida puede obligar al ajuste de la dosis de repaglinida, que deberá basarse en el control minucioso de las concentraciones de glucosa en sangre tanto al iniciar el tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), con la dosificación subsiguiente (mezcla de inhibición e inducción), como en la retirada (solamente inducción) y hasta aproximadamente dos semanas después de retirar rifampicina, cuando el efecto inductor de rifampicina ya no está presente. No se puede descartar la posibilidad de que otros inductores, p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico, puedan tener un efecto similar.

Se ha estudiado el efecto de ketoconazol, un prototipo de inhibidores potentes y competitivos de CYP3A4, sobre la farmacocinética de repaglinida, en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg de ketoconazol aumentó la concentración de repaglinida (AUC y Cmáx) en 1,2 veces, con perfiles de concentración de glucosa en sangre alterados en menos del 8% cuando se administró de forma concomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida). La coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor de CYP3A4, también se ha estudiado en voluntarios sanos y aumentó el valor de AUC 1,4 veces. No se

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ha observado ningún efecto significativo sobre el nivel de la glucosa en voluntarios sanos.

En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la coadministración de 250 mg de claritromicina, con un potente mecanismo de inhibición de CYP3A4, aumentó ligeramente el AUC de repaglinida en 1,4 veces y la Cmáx en 1,7 veces, y aumentó el incremento medio del valor AUC de insulina en suero en 1,5 veces y la concentración máxima en 1,6 veces. No está claro cuál es el mecanismo exacto de esta interacción.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de repaglinida (en una única dosis de 0,25 mg) y de ciclosporina (dosis repetidas de 100 mg), aumentó el AUC y la Cmáx de repaglinida en unas 2,5 y 1,8 veces, respectivamente. Como esta interacción no se ha comprobado con dosis mayores de 0,25 mg de repaglinida, se debe evitar el uso concomitante de ciclosporina con repaglinida. Si la combinación resulta necesaria, se debe realizar un control cuidadoso tanto clínico como de los niveles de glucosa (ver sección 4.4).

En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox (30 mg / kg / día, 4 días), un inhibidor moderado del CYP3A4 y CYP2C8 y repaglinida (una dosis, 0,5 mg) produjo un aumento de la exposición sistémica de repaglinida (AUC) a 2,3 veces (IC 90% [2,03-2,63] ) de control, un 1,6 veces (90 IC [1,42-1,84]%) aumento de la Cmax, y una pequeña disminución, significativa en los valores de glucosa en sangre. Dado que la interacción no se ha establecido con dosis mayores de 0,5 mg de repaglinida, se debe evitar el uso concomitante de deferasirox con repaglinida.

Si se considera que la combinación es necesaria, deberá realizarse un control del nivel de glucosa en sangre y un control clínico cuidadosos (ver sección 4.4)

Los agentes beta-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La coadministración de cimetidina, nifedipino, estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos substratos de CYP3A4, no alteró significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.

Repaglinida no produjo ningún efecto clínicamente significativo en las propiedades farmacocinéticas de digoxina, teofilina o warfarina en estado de equilibrio cuando se administró a voluntarios sanos. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de estos compuestos para la coadministración con repaglinida.

Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto hipoglucemiante de repaglinida: anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos. Cuando estos medicamentos se administran o se retiran a un paciente que está recibiendo repaglinida, se debe vigilar estrechamente al paciente para detectar posibles cambios en el control glucémico.

Cuando se utiliza repaglinida junto con otros medicamentos que se secretan principalmente por la bilis, al igual que repaglinida, debe considerarse cualquier interacción posible.

Población pediátrica

No se han realizado estudios de interacciones en niños y adolescentes.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

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No hay estudios disponibles sobre el uso de repaglinida en mujeres embarazadas.

Repaglinida debe evitarse durante el embarazo.

Lactancia

No hay estudios disponibles sobre el uso de repaglinida en mujeres en periodo de lactancia. Repaglinida no debe usarse en mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad Ver sección 5.3.

Por lo tanto, no se puede evaluar la seguridad de repaglinida en mujeres embarazadas. Por este motivo, debe evitarse repaglinida durante el embarazo y no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La repaglinida no tiene influencia directa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero puede causar hipoglucemia.

Se debe recomendar a los pacientes que tomen precauciones para evitar episodios de hipoglucemia mientras conducen. Esto es especialmente importante en aquellos pacientes cuya percepción de los síntomas de aviso de hipoglucemia es escasa o inexistente o que tienen frecuentes episodios de hipoglucemia. En estas circunstancias debe evaluarse la conveniencia de conducir.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes son los cambios en los niveles de glucosa en la sangre, es decir, la hipoglucemia. La aparición de dichas reacciones depende de factores individuales como hábitos dietéticos, dosis, ejercicio físico y estrés.

Lista tabulada de reacciones adversas

Según la experiencia con repaglinida y con otros hipoglucemiantes, se han notificado las reacciones adversas indicadas a continuación. Las frecuencias se definen como: frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no pueden estimarse con los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico Muy raros: Reacciones alérgicas.

Reacciones de hipersensibilidad generalizada (p. ej., reacción anafiláctica) o reacciones inmunológicas como vasculitis.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: hipoglucemia

Frecuencia no conocida: coma hipoglucémico y pérdida de conocimiento por hipoglucemia.

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Al igual que ocurre con otros hipoglucemiantes, se han observado reacciones hipoglucémicas tras la administración de repaglinida. Estas reacciones suelen ser leves y se controlan fácilmente mediante la ingestión de hidratos de carbono. Si son graves, y requieren la asistencia de terceros, puede ser necesaria una infusión de glucosa. Como en cualquier tratamiento para la diabetes, la aparición de tales reacciones depende de factores individuales como hábitos alimenticios, dosis, ejercicio físico y estrés (ver sección 4.4).

Las interacciones con otros medicamentos pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.5). Durante la fase de farmacovigilancia, se han notificado casos de hipoglucemia en pacientes tratados con repaglinida en combinación con metformina o tiazolidindionas.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: dolor abdominal y diarrea.

Muy raros: vómitos y estreñimiento.

Frecuencia no conocida: náuseas.

Se han observado en ensayos clínicos trastornos gastrointestinales como dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y estreñimiento. El número y la gravedad de estos síntomas no difieren de los observados con respecto a otros secretagogos orales de insulina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuencia no conocida: hipersensibilidad.

Pueden darse reacciones de hipersensibilidad cutánea como eritema, picor, erupciones cutáneas y urticaria. No hay razón para sospechar una sensibilización por reacción cruzada con sulfonilureas debido a las diferencias en la estructura química.

Trastornos oculares

Muy raros: trastornos de la refracción.

Los cambios de los niveles de glucosa en sangre pueden producir trastornos visuales transitorios, especialmente al principio del tratamiento. Estos trastornos se han observado solo en muy pocos casos después de iniciarse el tratamiento con repaglinida. Ninguno de estos casos dio lugar a la suspensión del tratamiento con repaglinida en ensayos clínicos.

Trastornos cardíacos

Raros: enfermedad cardiovascular.

La diabetes tipo 2 se asocia a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio epidemiológico, se ha notificado una incidencia superior de síndrome coronario agudo en el grupo tratado con repaglinida. Sin embargo, no se ha establecido la causalidad de la relación (ver secciones 4.4 y 5.1).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros: función hepática anormal.

En casos muy raros se ha notificado disfunción hepática grave. No obstante, no se ha establecido una relación causal con repaglinida.

Muy raros: aumento de las enzimas hepáticas.

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Se han notificado casos aislados de aumento de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con repaglinida. La mayoría de los casos fueron leves y transitorios, y muy pocos pacientes interrumpieron el tratamiento debido al incremento de las enzimas hepáticas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Repaglinida se ha administrado con un aumento semanal de la dosis de 4 a 20 mg cuatro veces al día, durante un período de 6 semanas. No se han observado problemas de seguridad. En este estudio se evitó la hipoglucemia mediante un aumento de la ingestión de calorías, pero una sobredosis relativa podría causar un efecto hipoglucemiante desproporcionado, con el desarrollo de síntomas hipoglucémicos (mareo, sudor, temblores, cefalea, etc.). Si se presentan estos síntomas, deberán tomarse las medidas adecuadas para corregir la hipoglucemia (hidratos de carbono por vía oral). Los casos más graves de hipoglucemia, con convulsiones, pérdida del conocimiento o coma, deben tratarse con glucosa intravenosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, otros fármacos hipoglucemiantes orales, excl. Insulinas. Código ATC: A10BX02.

Mecanismo de acción

Repaglinida es un nuevo secretagogo oral de acción corta. Reduce inmediatamente el nivel de glucosa en sangre, estimulando la secreción de insulina por el páncreas, un efecto que depende de la función de las células P de los islotes pancreáticos.

Repaglinida cierra los canales de potasio dependientes de ATP de la membrana de las células P mediante una proteína diana diferente de la de otros secretagogos. De esta manera, se despolarizan las células P y se produce la apertura de los canales de calcio. El consiguiente aumento del flujo de calcio estimula la secreción de insulina por parte de las células p.

Efectos farmacodinámicos

En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida apareció en los 30 minutos siguientes a la toma de una dosis oral de repaglinida. Esto ocasionó un efecto hipoglucemiante durante toda la comida. El aumento del nivel de insulina no persistió después de la comida. Los niveles plasmáticos de repaglinida disminuyeron rápidamente, y cuatro horas después de la administración se observaron bajas concentraciones plasmáticas del medicamento en pacientes con diabetes tipo 2.

Eficacia clínica y seguridad

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En pacientes con diabetes tipo 2 se observó una reducción dosis-dependiente de la glucosa en sangre al recibir dosis de entre 0,5 mg y 4 mg de repaglinida.

Los resultados de ensayos clínicos han indicado que la dosificación óptima de repaglinida se consigue en relación con las comidas principales (administración preprandial).

Las dosis se toman generalmente en los 15 minutos previos a la comida, pero el momento de la toma puede variar desde inmediatamente antes de la comida hasta 30 minutos antes de la comida.

Un estudio epidemiológico sugirió un aumento del riesgo de síndrome coronario agudo en pacientes tratados con repaglinida cuando se comparó con pacientes tratados con sulfonilureas (ver secciones 4.4 y 4.8).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Repaglinida se absorbe rápidamente en el tubo digestivo, lo que provoca un aumento rápido de la concentración plasmática del principio activo. El pico plasmático se produce en la hora siguiente a la administración. Después de alcanzar el nivel máximo, la concentración plasmática disminuye rápidamente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de repaglinida, cuando esta se administró 0,

15 o 30 minutos antes de una comida o en ayunas.

La farmacocinética de repaglinida está caracterizada por una biodisponibilidad absoluta media de un 63% (CV 11%).

En los ensayos clínicos se ha detectado una elevada variabilidad interindividual (60%) en las concentraciones plasmáticas de repaglinida. La variabilidad intraindividual es de baja a moderada (35%) y, como repaglinida debe ajustarse en función de la respuesta clínica, la eficacia no se ve influida por la variabilidad interindividual.

Distribución

Repaglinida presenta un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas (superior a un 98%) y se caracteriza por un bajo volumen de distribución, 30 l (consecuente con la distribución en el fluido intracelular) y su rápida eliminación de la sangre.

Eliminación

El nivel en plasma disminuye rápidamente,_y repaglinida es eliminada en un plazo de 4 a 6 horas. La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 1 hora.

Repaglinida se metaboliza casi totalmente y no se ha identificado ningún metabolito con efecto hipoglucemiante clínicamente relevante.

Repaglinida y sus metabolitos se excretan principalmente por la bilis. Una pequeña fracción (inferior a un 8%) de la dosis administrada aparece en la orina, principalmente en forma de metabolitos. Menos de un 1% del medicamento original se recupera en las heces.

Grupos especiales de pacientes

La exposición a repaglinida se incrementa en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2. El AUC (SD) tras una dosis única de 2 mg (4 mg en pacientes con insuficiencia hepática) fue de 31,4 ng/ml x h (28,3) en

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voluntarios sanos, 304,9 ng/ml x h (228,0) en pacientes con insuficiencia hepática y 117,9 ng/ml x h (83,8) en pacientes de edad avanzada con diabetes tipo 2. Después de un tratamiento de 5 días con repaglinida (2 mg x 3/día) en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina: 20-39 ml/min), los resultados mostraron un aumento significativo de la exposición (AUC) y de la semivida (t1/2), siendo estos valores el doble en comparación con sujetos con función renal normal.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre la población pediátrica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Se ha observado que repaglinida no es teratogénica en estudios con animales. Se ha observado embriotoxicidad, desarrollo anormal de las extremidades en fetos y crías de ratas expuestas a dosis elevadas en el último período del embarazo y durante la lactancia.

Se detecta repaglinida en la leche de animales de laboratorio.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Povidona (E1201)

Laurilsulfato de sodio (E487)

Butilhidroxianisol (E320)

Hidrogenofosfato de calcio anhidro Celulosa microcristalina (E460)

Almidón de maíz Meglumina

Croscarmelosa sódica (E466)

Polacrilina potásica Estearato de magnesio (E572)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Óxido de hierro amarillo (E172) [comprimidos de 1 mg únicamente]

Óxido de hierro rojo (E172) [comprimidos de 2 mg únicamente]

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

Blísters: 36 meses

Frasco de HDPE: 36 meses. Una vez abierto, usar en un plazo de 3 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envase

Blisters de aluminio/aluminio en un estuche (tamaños de envases de 30, 90, 120, 180, 200 y 270 comprimidos) o frascos de HDPE con cierre de PP (polipropileno) y desecante (con 120, 200 y 270 comprimidos). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

0,5 mg: 76815 1mg: 76816 2 mg: 76817

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22/enero/2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

02/2014

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http: //www .aemps.gob.es/