Remifentanilo Teva 2 Mg Polvo Para Solucion Inyectable Y Para Perfusion Efg
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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
para perfusión EFG. para perfusión EFG. para perfusión EFG.
Remifentanilo Teva 1 mg polvo para concentrado para solución inyectable y Remifentanilo Teva 2 mg polvo para concentrado para solución inyectable y Remifentanilo Teva 5 mg polvo para concentrado para solución inyectable y
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Remifentanilo Teva 1 mg
Un vial contiene hidrocloruro de remifentanilo equivalente a 1 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro). Remifentanilo Teva 2 mg
Un vial contiene hidrocloruro de remifentanilo equivalente a 2 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro). Remifentanilo Teva 5 mg
Un vial contiene hidrocloruro de remifentanilo equivalente a 5 mg de remifentanilo (en forma de hidrocloruro).
Tras la reconstitución, la solución de Remifentanilo Teva contiene 1 mg/ml de remifentanilo (en forma de hidrocloruro) cuando se reconstituye siguiendo las recomendaciones indicadas (ver sección 6.6).
Excipientes:
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, lo que significa que está esencialmente exento de sodio:
0-0,054 mmol (00-0,054 mmol (00-0,064 mmol (0-
Cada vial de 1 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión contiene
1.23 mg) de sodio
Cada vial de 2 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión contiene
1.23 mg) de sodio
Cada vial de 5 mg de polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión contiene 1,47 mg) de sodio
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución inyectable y para perfusión.
Polvo compacto blanco, casi blanco o amarillento.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Remifentanilo Teva está indicado como agente analgésico para usar durante la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general.
Remifentanilo Teva está indicado para la instauración de analgesia en pacientes en cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica de 18 años de edad y mayores.
4.2 Posología y forma de administración
Remifentanilo se debe administrar únicamente en un centro totalmente equipado para la monitorización y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular y por personas específicamente formadas en el uso de fármacos anestésicos y en el reconocimiento y manejo de los efectos adversos esperados de los opioides potentes, lo que incluye la reanimación respiratoria y cardíaca. Esta formación tiene que incluir la instauración y mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias y la ventilación asistida.
Las soluciones para perfusión continua de remifentanilo se tienen que administrar a través de un equipo de perfusión calibrado en una vía intravenosa de flujo rápido o por una vía intravenosa exclusiva. La vía de perfusión se tiene que conectar a, o cerca de, la cánula venosa para minimizar el espacio muerto potencial (ver sección 6.6 para información adicional y sección 4.2.5 para tablas con ejemplos de velocidades de perfusión por peso corporal para ayudar a la adecuación de remifentanilo a las necesidades de anestesia de cada paciente).
Se debe tener cuidado para evitar la obstrucción o desconexión de las vías de perfusión y limpiar las vías de forma adecuada para eliminar el remifentanilo residual después del uso (ver sección 4.4). Las vías intravenosas/el sistema de perfusión se deben retirar una vez no estén en uso para evitar una administración involuntaria.
Remifentanilo se puede administrar mediante perfusión controlada electrónicamente (TCI, sigla en inglés de target-controlled infusión) con un dispositivo de perfusión autorizado que incorpore el modelo farmacocinético de Minto con covariables para la edad y la masa corporal magra (MCM).
Remifentanilo Teva se administra únicamente por vía intravenosa y no se debe administrar por inyección epidural o intratecal (ver sección 4.3).
Dilución
Remifentanilo no se debe administrar sin una dilución adicional tras la reconstitución del polvo liofilizado. Ver sección 6.3 para condiciones de conservación y sección 6.6 para los diluyentes recomendados y las instrucciones de reconstitución o dilución del producto previas a la administración.
4.2.1 Anestesia general
La administración de remifentanilo se tiene que individualizar en función de la respuesta del paciente.
4.2.1.1 Adultos
Administración mediante _perfusión controlada manualmente Tabla 1: Directrices _posológicas _para adultos
INYECCIÓN EN BOLO PERFUSIÓN CONTINUA DE DE REMIFENTANILO REMIFENTANILO
|
(^g/kg) |
(^g/kg/min) | ||
|
Velocidad de |
Intervalo | ||
|
inicio | |||
Inducción de la anestesia
|
Agente anestésico concomitante |
1 (administrado durante un mínimo de 30 segundos) Mantenimiento de la |
0,5 a 1 anestesia en pacien ventilación |
tes sometidos a |
|
• Óxido nitroso (66%) |
0,5 a 1 |
0,4 |
0,1 a 2 |
|
• Isoflurano (dosis de inicio: 0,5 CAM) |
0,5 a 1 |
0,25 |
0,05 a 2 |
|
• Propofol (dosis de inicio: 100 ^g/kgmin) |
0,5 a 1 |
0,25 |
0,05 a 2 |
Cuando se administra mediante bolo en inducción, remifentanilo se debe administrar durante un mínimo de 30 segundos.
A estas dosis recomendadas, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano y propofol se deben administrar tal como se recomienda arriba para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo.
No se dispone de datos sobre recomendaciones posológicas para el uso simultáneo de otros hipnóticos que no sean los enumerados en la tabla con remifentanilo.
Inducción de la anestesia
Remifentanilo se debe administrar con un agente hipnótico como propofol, tiopental o isoflurano para la inducción de la anestesia. La administración de remifentanilo después de un agente hipnótico reduce la incidencia de rigidez muscular. Remifentanilo se puede administrar a una velocidad de perfusión de 0,5 a 1 ^g/kgmin, con o sin un bolo inicial de 1 ^g/kg administrado durante un mínimo de 30 segundos. Si se tiene que realizar la intubación endotraqueal más de 8 a 10 minutos después del inicio de la perfusión de remifentanilo, no es necesario un bolo.
Mantenimiento de la anestesia en _pacientes sometidos a ventilación
Tras la intubación endotraqueal debe reducirse la velocidad de perfusión de remifentanilo, de acuerdo con la técnica anestésica, como se indica en la tabla anterior. Debido al rápido inicio y la corta duración de la acción de remifentanilo, la velocidad de administración durante la anestesia se puede ir aumentando en incrementos del 25% al 100% o disminuyendo en descensos del 25% al 50%, cada 2 a 5 minutos para alcanzar el nivel deseado de respuesta opioide g. En respuesta a la anestesia ligera, se pueden administrar bolos suplementarios cada 2 a 5 minutos.
Anestesia en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente con permeabilidad de las vías respiratorias (por ejemplo, anestesia con mascarilla laríngea):
Es probable que se produzca una depresión respiratoria en los pacientes anestesiados que respiran espontáneamente a través de vías respiratorias permeables. Por lo tanto, se debe prestar atención a los efectos respiratorios que puedan estar asociados en última instancia a rigidez muscular. Se necesita especial cuidado para ajustar la dosis a los requisitos del paciente y puede ser necesario apoyo ventilatorio. Deben estar
disponibles las instalaciones adecuadas para la monitorización de los pacientes a quienes se haya administrado remifentanilo. Es esencial que estas instalaciones estén completamente equipadas para abordar todos los grados de depresión respiratoria (tiene que estar disponible equipo de intubación) y/o rigidez muscular (para más información ver sección 4.4). La velocidad de perfusión de inicio recomendada para la analgesia suplementaria en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente es de 0,04 pg/kgmin con ajuste hasta obtener el efecto. Se ha estudiado el rango de velocidades de perfusión desde 0,025 a 0,1 pg/kg min. No están recomendados los bolos en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente.
Remifentanilo no se debe usar como analgésico en procedimientos en los que los pacientes permanecen conscientes o no reciben ningún apoyo respiratorio durante el procedimiento.
Medicación concomitante
Remifentanilo disminuye las cantidades o dosis de anestésicos inhalados, hipnóticos y benzodiacepinas requeridos para la anestesia (ver sección 4.5).
Dosis de los siguientes fármacos usados en anestesia: isoflurano, tiopental, propofol y temazepam se han reducido hasta el 75% cuando se han utilizado simultáneamente con remifentanilo.
Directrices _para la interrupción durante el _postoperatorio inmediato
Debido a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo, no hay actividad opioide residual a los 5 a 10 minutos de la interrupción. En los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los que se prevé dolor postquirúrgico, deben administrarse analgésicos antes de la interrupción de remifentanilo. Se debe dejar suficiente tiempo para alcanzar el máximo efecto del analgésico de acción más prolongada. El analgésico elegido debe ser apropiado para el procedimiento quirúrgico y el nivel de cuidados postoperatorios del paciente.
En caso de que el analgésico de acción más prolongada no haya alcanzado el efecto apropiado antes del final de la cirugía, la administración de remifentanilo puede continuar para mantener la analgesia durante el postoperatorio inmediato hasta que el analgésico de acción más prolongada haya alcanzado el efecto máximo.
Si se sigue administrando remifentanilo después del procedimiento, sólo se debería utilizar en un entorno completamente equipado para la monitorización y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular, bajo la supervisión cuidadosa de personal específicamente formado en el reconocimiento y el tratamiento de los efectos respiratorios de los opioides potentes. Además, se recomienda que después de la operación se monitoricen de forma cuidadosa el dolor, la hipotensión y la bradicardia en los pacientes.
En la sección 4.2.3 se da más información sobre la administración en pacientes en cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica.
En pacientes que respiran espontáneamente, la velocidad de perfusión inicial de remifentanilo se puede reducir hasta 0,1 pg/kgmin, y después se puede aumentar o reducir cada 5 minutos en pasos de 0,025 pg/kgmin para equilibrar el nivel de analgesia en función del grado de depresión respiratoria.
En pacientes que respiran espontáneamente no se recomiendan dosis en bolo para la analgesia durante el postoperatorio.
Administración mediante perfusión controlada electrónicamente (TCI)
Inducción y mantenimiento de la anestesia en _pacientes sometidos a ventilación
Remifentanilo TCI se debe usar en asociación con un agente hipnótico intravenoso o inhalado durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos sometidos a ventilación (ver tabla 1 anterior para perfusión controlada manualmente). En asociación con estos agentes, se puede alcanzar generalmente una analgesia adecuada para la inducción de anestesia y para la cirugía con concentraciones objetivo de remifentanilo en sangre de 3 a 8 ng/ml. La dosis de remifentanilo se debe ajustar en función de la respuesta individual del paciente. En las operaciones que comporten un grado de estimulación quirúrgica particularmente importante pueden ser necesarias concentraciones objetivo en sangre de hasta 15 ng/ml.
A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano y propofol se deben administrar tal como se recomienda para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo (ver tabla 1 anterior para perfusión controlada manualmente).
En la tabla siguiente se proporciona la concentración equivalente de remifentanilo en sangre con perfusión controlada electrónicamente (TCI) para varias velocidades de perfusión controladas manualmente en estado estacionario:
Tabla 2. Concentraciones de remifentanilo en sangre (nanogramos/ml) estimadas con el modelo farmacocinético de Minto (1997) en un varón de 70 kg de peso, 1,70 m de estatura y 40 años de edad para varias velocidades de perfusión controladas manualmente (microgramos/kg-min) en estado estacionario.
|
Velocidad de perfusión de remifentanilo (pg/kgmin) |
Concentración de remifentanilo en sangre (ng/ml) |
|
0,05 |
1,3 |
|
0,10 |
2,6 |
|
0,25 |
6,3 |
|
0,40 |
10,4 |
|
0,50 |
12,6 |
|
1,0 |
25,2 |
|
2,0 |
50,5 |
Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo mediante TCI para la anestesia con ventilación espontánea.
Directrices _para la interrupción/continuación del tratamiento en el _postoperatorio inmediato.
Al final de la cirugía, cuando se detiene la perfusión TCI o se reduce la concentración objetivo, es probable que vuelva la respiración espontánea a unas concentraciones calculadas de remifentanilo de 1 a 2 ng/ml. Tal como ocurre con la perfusión controlada manualmente, la analgesia postoperatoria se debe establecer antes del fin de la cirugía con analgésicos de acción más prolongada (ver también Directrices para la interrupción/continuación durante el postoperatorio inmediato en la sección anterior para la Perfusión controlada manualmente).
Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo mediante TCI para el manejo de la analgesia postoperatoria.
4.2.1.2 Población pediátrica (de 1 a 12 años de edad)
No se ha estudiado la coadministración de remifentanilo con agentes de inducción.
No se recomienda el uso de remifentanilo para la inducción de la anestesia mediante TCI en pacientes de entre 1 y 12 años de edad porque no hay datos disponibles en esta población de pacientes.
Mantenimiento de la anestesia
Para el mantenimiento de la anestesia se recomiendan las siguientes dosis de remifentanilo (ver tabla 3):
Tabla 3: Directrices _posológicas _para _población _pediátricoa (de 1 a 12 años de edad)
|
AGENTE ANESTÉSICO CONCOMITANTE* |
INYECCIÓN EN BOLO DE REMIFENTANILO (pg/kg) |
PERFUSIÓN CONTINUA DE REMIFENTANILO (pg/kgmin) | |
|
Velocidad de inicio |
Velocidad de mantenimiento | ||
|
Halotano (dosis de inicio: 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 a 1,3 |
|
Sevoflurano (dosis de inicio: 0,3 CAM) |
1 |
0,25 |
0,05 a 0,9 |
|
Isoflurano (dosis de inicio: 0,5 CAM) |
1 |
0,25 |
0,06 a 0,9 |
*coadministrado con óxido nitroso/oxígeno a una proporción de 2:1
Cuando se administra mediante bolo, remifentanilo se debe administrar durante un mínimo de 30 segundos. La cirugía no debe empezar hasta al menos 5 minutos después del comienzo de la perfusión de remifentanilo, si no se ha administrado una dosis simultánea en bolo. Para la administración exclusiva de óxido nitroso (70%), las velocidades de perfusión de remifentanilo para el mantenimiento de la anestesia deben oscilar entre 0,4 y 3 pg/kgmin. Los datos obtenidos en adultos apuntan a que 0,4 pg/kgmin puede ser una dosis inicial cómoda a pesar de la falta de estudios específicos.
Se debe monitorizar a la población pediátrica y se debe ajustar la dosis hasta obtener la profundidad de la analgesia apropiada para el procedimiento quirúrgico.
Medicación concomitante
A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano, halotano y sevoflurano se deben administrar tal como se recomienda arriba para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo. No se dispone de datos sobre recomendaciones posológicas para el uso simultáneo de otros hipnóticos con remifentanilo (ver en la sección anterior: Administración mediante perfusión controlada manualmente, Medicación concomitante).
Directrices para el manejo del paciente en el postoperatorio inmediato/Establecimiento de la analgesia alternativa antes de la interrupción de remifentanilo
Debido a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo, no hay actividad opioide residual a los 5 a 10 minutos de la interrupción. En los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los que se prevé
dolor postquirúrgico, deben administrarse analgésicos antes de interrumpir la administración de remifentanilo. Se debe dejar suficiente tiempo para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de acción más prolongada. El fármaco o los fármacos que se vayan a seleccionar, así como la dosis y el momento de su administración, se deben planificar con antelación y adaptar individualmente para que resulten adecuados al procedimiento quirúrgico del paciente, y se debe prever el nivel de cuidados postoperatorios (ver sección 4.4).
4.2.1.3 Recién nacidos y lactantes (de edad inferior a 1 año)
El perfil farmacocinético de remifentanilo en recién nacidos y lactantes (de edad inferior a 1 año; ver sección
5.1) es comparable al observado en adultos tras la corrección de las diferencias de peso corporal (ver sección
5.2) . Sin embargo, como los datos clínicos son insuficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo a este grupo de edad.
Uso de anestesia total intravenosa (ATIV): Existe una experiencia limitada en ensayos clínicos de remifentanilo como ATIV en los lactantes (ver sección 5.1). Sin embargo, no hay datos clínicos suficientes para hacer recomendaciones de dosificación.
4.2.1.4 Grupos especiales de pacientes
En lo referente a las recomendaciones posológicas para grupos especiales de pacientes (ancianos y pacientes obesos, pacientes con disfunción renal y hepática, pacientes sometidos a neurocirugía y pacientes ASA III/IV), ver sección 4.2.4.
4.2.2 Cirugía cardíaca
Administración mediante _perfusión controlada manualmente
En la tabla 4 siguiente se indican las recomendaciones posológicas para pacientes sometidos a cirugía cardíaca:
Tabla 4: Directrices _posológicas _para anestesia cardíaca
|
INDICACIÓN |
INYECCIÓN EN BOLO |
PERFUSIÓN CONTINUA DE | |
|
DE REMIFENTANILO |
REMIFENTANILO | ||
|
(pg/kg) |
(pg/kgmin) | ||
|
Velocidad de |
Velocidades | ||
|
inicio |
de perfusión | ||
|
típicas | |||
|
Inducción de la anestesia |
No se recomienda |
1 | |
|
Mantenimiento de la anestesia en pacientes sometidos a ventilación: | |||
|
• Isoflurano |
0,5 a 1 |
1 |
0,003 a 4 |
|
(dosis de inicio: 0,4 CAM) • Propofol (dosis de inicio: 50 pg/kgmin) |
0,5 a 1 |
1 |
0,01 a 4,3 |
|
Continuación de la analgesia postoperatoria, antes de la extubación |
No se recomienda |
1 |
0 a 1 |
Período de inducción de la anestesia
Tras la administración de un hipnótico para alcanzar la pérdida del conocimiento, remifentanilo se debe administrar a una velocidad de perfusión inicial de 1 pg/kgmin. No se recomienda el uso de bolos de remifentanilo durante la inducción en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. La intubación endotraqueal no debe realizarse hasta al menos 5 minutos después del inicio de la perfusión.
Período de mantenimiento de la anestesia
Tras la intubación endotraqueal, la velocidad de perfusión de remifentanilo se debe ajustar en función de las necesidades del paciente. Si es necesario se pueden administrar también dosis suplementarias en forma de bolo. A los pacientes cardíacos de alto riesgo como, por ejemplo, los sometidos a cirugía valvular o con disfunción ventricular izquierda, se les debe administrar una dosis en bolo máxima de 0,5 pg/kg.
Estas recomendaciones posológicas también son de aplicación durante la circulación extracorporal hipotérmica (ver sección 5.2).
Medicación concomitante
A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano y propofol se deben administrar tal como se recomienda arriba para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo. No se dispone de datos sobre recomendaciones posológicas para el uso simultáneo de otros hipnóticos con remifentanilo (ver en la sección anterior: Administración mediante perfusión controlada manualmente, Medicación concomitante).
Directrices _para el _postoperatorio inmediato
Continuación de remifentanilo en el _postoperatorio _para aportar analgesia antes de la extubación Se recomienda mantener la perfusión de remifentanilo a la velocidad intraoperatoria final durante el traslado de los pacientes a la unidad de cuidados postoperatorios. A la llegada a esta unidad se debe monitorizar estrechamente el nivel de analgesia y sedación del paciente y se debe ajustar la velocidad de perfusión de remifentanilo para satisfacer las necesidades de cada paciente (para más información sobre el manejo de los pacientes en cuidados intensivos ver sección 4.2.3).
Establecimiento de la analgesia alternativa antes de la interrupción de remifentanilo
Debido a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo, no hay actividad opioide residual a los 5 a 10 minutos de la interrupción. Antes de la interrupción de remifentanilo, a los pacientes se les tienen que administrar agentes analgésicos y sedantes alternativos con la antelación suficiente para permitir que se consoliden los efectos terapéuticos de estos fármacos. Por tanto, se recomienda que el fármaco o los fármacos seleccionados, así como la dosis y el momento de su administración se planifiquen antes de retirar al paciente del ventilador.
Directrices para la interrupción de remifentanilo
Debido a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo se han descrito hipertensión, temblores y dolor en pacientes cardíacos inmediatamente después de la interrupción de remifentanilo (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de que aparezcan, se debe establecer una analgesia alternativa adecuada (como se describe a continuación) antes de interrumpir la perfusión de remifentanilo. La velocidad de perfusión se debe reducir en decrementos del 25% a intervalos de al menos 10 minutos hasta que se interrumpa la perfusión.
Durante la retirada del ventilador, la perfusión de remifentanilo no se debe aumentar, sino sólo reducir, añadiendo si es necesario analgésicos alternativos. Las alteraciones hemodinámicas como hipertensión y taquicardia se deben tratar con los agentes alternativos pertinentes.
Cuando se administren otros opioides en la pauta de transición a la analgesia alternativa, se debe monitorizar cuidadosamente al paciente. Siempre se tiene que sopesar el posible riesgo de depresión respiratoria con estos productos frente al efecto beneficioso de una analgesia postoperatoria adecuada.
Administración mediante _perfusión controlada electrónicamente (TCI)
Inducción y mantenimiento de la anestesia
Remifentanilo TCI se debe usar en asociación con un agente hipnótico intravenoso o inhalado durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos sometidos a ventilación (ver tabla 4 Directrices posológicas para anestesia cardíaca en la sección 4.2.2). En asociación con estos agentes, la analgesia adecuada para cirugía cardíaca se suele alcanzar en el extremo más alto del intervalo de concentraciones objetivo en sangre de remifentanilo utilizadas para procedimientos de cirugía general. Después del ajuste de la dosis de remifentanilo en función de la respuesta individual del paciente, en estudios clínicos se han utilizado concentraciones en sangre de hasta 20 ng/ml. A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico necesario para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano y propofol se deben administrar tal como se recomienda arriba para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo (ver tabla 4 Directrices posológicas para anestesia cardíaca).
Para información sobre las concentraciones en sangre de remifentanilo alcanzadas con la perfusión controlada manualmente ver tabla 2, Concentraciones de remifentanilo en sangre (ng/ml) estimadas con el modelo farmacocinético de Minto (1997) en la sección 4.2.1.1.
Directrices _para la interrupción/continuación en el postoperatorio inmediato.
Al final de la cirugía, cuando se detiene la perfusión TCI o se reduce la concentración objetivo, es probable que vuelva la respiración espontánea a concentraciones calculadas de remifentanilo de 1 a 2 ng/ml. Tal como ocurre con la perfusión controlada manualmente, la analgesia postoperatoria se debe establecer antes del fin de la cirugía con analgésicos de acción más prolongada (ver Directrices para la interrupción de remifentanilo en la sección 4.2.1.1).
Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo mediante TCI para el manejo de la analgesia postoperatoria.
4.2.3 Cuidados intensivos
4.2.3.1 Adultos
Remifentanilo se puede usar para la instauración de analgesia en pacientes en cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica. En caso necesario, se deben aplicar además fármacos sedantes.
Remifentanilo ha sido estudiado en pacientes en cuidados intensivos en ensayos clínicos bien controlados durante hasta tres días. Como no se estudió a los pacientes durante más de tres días, no se han obtenido datos de su seguridad y eficacia en tratamientos de mayor duración. Por lo tanto, no se recomienda su uso durante más de tres días.
Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de remifentanilo mediante TCI para pacientes en la UCI.
En adultos se recomienda iniciar la administración de remifentanilo a una velocidad de perfusión de 0,1 pg/kgmin (6 pg/kgh) a 0,15 pg/kgmin (9 pg/kgh). La velocidad de perfusión se debe ajustar en incrementos de 0,025 pg/kgmin (1,5 pg/kgh) hasta alcanzar el nivel deseado de sedación y analgesia. Se debe dejar un período de al menos 5 minutos entre cada ajuste de dosis. El nivel de sedación y analgesia se debe monitorizar cuidadosamente y reevaluar con regularidad, y la velocidad de perfusión de remifentanilo se debe ajustar en consecuencia. Si se alcanza una velocidad de perfusión de 0,2 pg/kgmin (12 pg/kgh) y no se ha llegado al nivel de sedación deseado, se recomienda empezar a administrar un sedante apropiado (ver más adelante). La dosis del sedante se debe ajustar para obtener el nivel de sedación deseado. Si se necesita analgesia adicional se pueden realizar aumentos adicionales de la velocidad de perfusión en incrementos de 0,025 pg/kgmin (1,5 pg/kgh).
En la tabla siguiente se resumen las velocidades de perfusión de inicio y el intervalo posológico típico para la instauración de la analgesia y la sedación de pacientes individuales:
Tabla 5: Directrices posológicas para el uso de remifentanilo en cuidados intensivos
|
PERFUSIÓN CONTINUA DE REMIFENTANILO pg/kgmin (pg/kgh) | |
|
Velocidad de inicio |
Intervalo |
|
0,1 (6) a 0,15 (9) |
0,006 (0,38) a 0,74 (44,4) |
En cuidados intensivos no se recomiendan las dosis en bolo de remifentanilo.
El uso de remifentanilo reduce los requisitos posológicos de los sedantes que puedan administrarse de forma concomitante. Las dosis de inicio típicas de los sedantes, si son necesarios, son las siguientes:
Tabla 6: Dosis de inicio recomendada de los sedantes, si son necesarios
|
Sedante |
Bolo (mg/kg) |
Velocidad de perfusión (mg/kgh) |
|
Propofol |
Hasta 0,5 |
0,5 |
|
Midazolam |
Hasta 0,03 |
0,03 |
Para que sea posible ajustar de forma independiente los distintos fármacos, los sedantes no se deben administrar en mezcla.
Analgesia adicional _para _pacientes bajo ventilación sometidos a intervenciones dolorosas Puede ser necesario aumentar la velocidad de perfusión de remifentanilo para proporcionar cobertura analgésica adicional a pacientes bajo ventilación sometidos a intervenciones con un grado de estimulación quirúrgica importante y/o dolorosas como, por ejemplo, aspiración endotraqueal, vendaje de heridas y fisioterapia. Se recomienda mantener una velocidad de perfusión de remifentanilo de al menos 0,1 pg/kgmin (6 pg/kgh) durante al menos 5 minutos antes de iniciar dichas intervenciones. Se pueden realizar más ajustes de dosis cada 2 a 5 minutos en incrementos del 25%-50% en previsión de o en respuesta a unos requisitos adicionales de analgesia. Se ha administrado una velocidad de perfusión media de 0,25 pg/kgmin (15 pg/kgh) y máxima de 0,74 pg/kgmin (45 pg/kgh) para proporcionar analgesia adicional durante intervenciones dolorosas con un grado importante de estimulación quirúrgica.
Establecimiento de la analgesia alternativa antes de la interrupción de remifentanilo
Debido a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo, no hay actividad opioide residual a los 5 a 10 minutos de la interrupción, con independencia de la duración de la perfusión. Tras la administración de remifentanilo se debe tener en cuenta la posibilidad de que aparezca tolerancia e hiperalgesia. Por tanto, antes de la interrupción de remifentanilo, a los pacientes se les tienen que administrar agentes analgésicos y sedantes alternativos con la antelación suficiente para permitir que se consoliden los efectos terapéuticos de estos fármacos y para impedir la aparición de hiperalgesia y alteraciones hemodinámicas concomitantes. Por tanto, se recomienda que el fármaco o los fármacos seleccionados, así como la dosis y el momento de su administración se planifiquen antes de interrumpir el tratamiento con remifentanilo. Los analgésicos de acción prolongada o los analgésicos intravenosos o locales que puede controlar el personal sanitario o el paciente son opciones alternativas para la analgesia y se deben seleccionar cuidadosamente en función de las necesidades de los pacientes.
La administración durante períodos prolongados de agonistas opioides p puede inducir la aparición de tolerancia.
Directrices para la extubación y la interrupción de remifentanilo
Para garantizar que la interrupción de la pauta a base de remifentanilo esté exenta de complicaciones, se recomienda ajustar la velocidad de perfusión de remifentanilo en pasos de 0,1 pg/kgmin (6 pg/kgh) durante un período de hasta 1 hora antes de la extubación.
Tras la extubación, la velocidad de perfusión se debe reducir en decrementos del 25% a intervalos de al menos 10 minutos hasta que se interrumpa la perfusión. Durante la retirada del ventilador, la perfusión de remifentanilo no se debe aumentar, sino sólo reducir, añadiendo si es necesario analgésicos alternativos.
En el momento en que se interrumpa la administración de remifentanilo, la cánula intravenosa se debe lavar o retirar para evitar una administración inadvertida posterior.
Cuando se administren otros opioides en la pauta de transición a la analgesia alternativa, se debe monitorizar cuidadosamente al paciente. Siempre se tiene que sopesar el posible riesgo de depresión respiratoria frente al efecto beneficioso de una analgesia adecuada.
4.2.3.2 Población pediátrica en cuidados intensivos
No se puede recomendar el uso de remifentanilo en pacientes pediátricos en cuidados intensivos porque no hay datos disponibles en esta población.
4.2.3.3 Pacientes en cuidados intensivos con disfunción renal
No es necesario ajustar las dosis recomendadas en pacientes con disfunción renal ni en pacientes sometidos a diálisis. Sin embargo, el aclaramiento del metabolito ácido carboxílico está reducido en pacientes con la función renal alterada (ver sección 5.2).
4.2.4.4 Grupos especiales de pacientes
4.2.4.1 Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad)
Anestesia general
Se debe tener precaución con la administración de remifentanilo en esta población. La dosis de inicio de remifentanilo para los pacientes mayores de 65 años debe ser la mitad de la recomendada para adultos, y
después se debe ajustar en función de las necesidades de cada paciente, ya que se ha observado una mayor sensibilidad a los efectos farmacodinámicos de remifentanilo en esta población. Este ajuste de dosis es de aplicación durante todas las fases de la anestesia, lo que incluye la inducción, el mantenimiento y la analgesia postoperatoria inmediata.
Debido a la mayor sensibilidad de los pacientes ancianos a remifentanilo, cuando se administre remifentanilo mediante TCI a esta población, la concentración objetivo inicial debe ser de 1,5 a 4 ng/ml con el correspondiente ajuste posterior en función de la respuesta de cada paciente.
Anestesia durante cirugía cardíaca
No es necesario reducir la dosis inicial (ver sección 4.2.2).
Cuidados intensivos
No es necesario reducir la dosis inicial (ver sección Cuidados intensivos).
4.2.4.2 Pacientes obesos
En los pacientes obesos, y en el caso de la perfusión controlada manualmente, se recomienda reducir la dosis de remifentanilo y basarla en el peso corporal ideal, ya que existe una mejor correlación entre el aclaramiento y volumen de distribución de remifentanilo y el peso corporal ideal, que con el peso corporal real.
Con el cálculo de la masa corporal magra (MCM) utilizado en el modelo de Minto, es probable que se infraestime la MCM en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 y en varones con un IMC superior a 40 kg/m2. Para evitar que se administre una dosis inferior a la necesaria en estos pacientes, se debe ajustar cuidadosamente la dosis de remifentanilo TCI en función de la respuesta individual.
4.2.4.3 Pacientes con insuficiencia renal
Partiendo de las investigaciones llevadas a cabo hasta el momento no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, pacientes en cuidados intensivos inclusive; sin embargo, estos pacientes muestran una reducción del aclaramiento del metabolito ácido carboxílico.
4.2.4.4 Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis inicial en relación con la utilizada en adultos sanos, ya que el perfil farmacocinético de remifentanilo permanece inalterado en esta población. Sin embargo los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser algo más sensibles a los efectos depresores respiratorios de remifentanilo (ver sección 4.4). Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y ajustar la dosis de remifentanilo para satisfacer las necesidades de cada paciente.
4.2.4.5 Pacientes en neurocirugía
Experiencia clínica limitada en pacientes sometidos a neurocirugía ha mostrado que no son necesarias recomendaciones posológicas especiales.
4.2.4.6 Pacientes ASA III/IV
Anestesia general
Como cabe prever que los efectos hemodinámicos de los opioides potentes serán más pronunciados en pacientes ASA III/IV, se debe tener precaución cuando se administre remifentanilo a esta población. Por tanto, se recomienda reducir la dosis inicial y ajustar la dosis a continuación hasta que se alcance el efecto deseado.
Como hay datos insuficientes, no se puede dar una recomendación posológica para niños. En el caso de la TCI, en los pacientes ASA III o IV se debe usar una dosis inicial objetivo más baja, de 1,5 a 4 ng/ml, y ajustarla a continuación hasta obtener respuesta.
Anestesia cardíaca
No es necesario reducir la dosis inicial (ver sección 4.2.2).
4.2.5 Directrices sobre las velocidades de perfusión de remifentanilo para perfusión controlada manualmente
Tabla 7: Velocidades de perfusión de remifentanilo (ml/kgh)
|
Velocidad de administración del fármaco |
Velocidad de administración de la perfusión (ml/kg-h) para soluciones a una concentración de | |||
|
(ue/ke-min) |
20 ue/ml 1 mg/50 ml |
25 ue/ml 1 mg/40 ml |
50 ue/ml 1 mg/20 ml |
250 ue/ml 10 mg/40 ml |
|
0,0125 |
0,038 |
0,03 |
0,015 |
No se recomienda |
|
0,025 |
0,075 |
0,06 |
0,03 |
No se recomienda |
|
0,05 |
0.15 |
0,12 |
0,06 |
0,012 |
|
0,075 |
0,23 |
0,18 |
0,09 |
0,018 |
|
01 |
0,3 |
0,24 |
0,12 |
0,024 |
|
0,15 |
0,45 |
0,36 |
0,18 |
0,036 |
|
02 |
0,6 |
0,48 |
0,24 |
0,048 |
|
0,25 |
0,75 |
0,6 |
0,3 |
0,06 |
|
0,5 |
15 |
12 |
0,6 |
0,12 |
|
0,75 |
2,25 |
18 |
0,9 |
0,18 |
|
10 |
3,0 |
2,4 |
12 |
0,24 |
|
1,25 |
3,75 |
3,0 |
15 |
0,3 |
|
15 |
4,5 |
3,6 |
18 |
0,36 |
|
1,75 |
5,25 |
4,2 |
2,1 |
0,42 |
|
20 |
6,0 |
4,8 |
2,4 |
0,48 |
Tabla 8: Velocidades de perfusión de remifentanilo (ml/h) para una solución de 20 ug/ml
|
Velocidad de perfusión |
Peso del paciente (kg) | ||||||
|
(ue/kemin) |
5 |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
|
0,0125 |
0,188 |
0,375 |
0,75 |
1,125 |
1,5 |
1,875 |
2,25 |
|
0.025 |
0.375 |
0.75 |
1.5. |
2.25 |
30 |
3.75 |
4.5 |
|
0,05 |
0.75 |
1.5 |
3.0 |
4.5 |
6.0 |
75 |
90 |
|
0.075 |
1.125 |
2.25 |
4.5 |
6.75 |
9.0 |
11.25 |
13.5 |
|
01 |
15 |
30 |
6.0 |
9.0 |
12.0 |
15.0 |
18.0 |
|
0.15 |
2.25 |
4.5 |
9.0 |
13.5 |
18.0 |
22.5 |
27.0 |
|
02 |
3,0 |
6.0 |
12.0 |
18.0 |
24.0 |
30.0 |
36.0 |
|
0.25 |
3.75 |
7.5 |
15.0 |
22.5 |
30.0 |
37.5 |
45.0 |
|
0,3 |
4,5 |
90 |
18.0 |
27.0 |
36.0 |
45.0 |
54.0 |
|
0.35 |
5.25 |
10.5 |
21.0 |
31.5 |
42.0 |
52.5 |
63.0 |
|
0,4 |
6.0 |
12.0 |
24.0 |
36.0 |
48.0 |
60.0 |
72.0 |
Tabla 9: Velocidades de perfusión de remifentanilo (ml/h) para una solución de 25 pg/ml
|
Velocidad de perfusión |
Peso del paciente (kg) | |||||||||
|
(ue/ke-min) |
10 |
20 |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0.0125 |
0! |
0.6 |
0.9 |
1.2 |
1.5 |
1.8 |
2.1 |
2.4 |
2.7 |
30 |
|
0.025 |
0.6 |
12 |
18 |
2.4 |
3.0 |
3.6 |
42 |
4.8 |
5.4 |
6.0 |
|
0.05 |
1.2 |
2.4 |
36 |
4.8 |
6.0 |
7.2 |
8.4 |
9.6 |
10.8 |
12.0 |
|
0.075 |
18 |
3.6 |
5.4 |
7.2 |
9.0 |
10.8 |
12.6 |
14.4 |
16.2 |
18.0 |
|
01 |
2.4 |
4.8 |
7.2 |
9.6 |
12.0 |
14.4 |
16.8 |
19.2 |
21.6 |
24.0 |
|
0.15 |
36 |
7.2 |
10.8 |
14.4 |
18.0 |
21.6 |
25.2 |
28.8 |
32.4 |
36.0 |
|
02 |
4.8 |
96 |
14.4 |
19.2 |
24.0 |
28.8 |
33.6 |
38.4 |
43.2 |
48.0 |
Tabla 10: Velocidades de perfusión de remifentanilo (ml/h) para una solución de 50 pg/ml
|
Velocidad de perfusión |
Peso del paciente (kg) | |||||||
|
(US/kSmin) |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0.025 |
0.9 |
12 |
15 |
18 |
2.1 |
2.4 |
2.7 |
30 |
|
0.05 |
1.8 |
2.4 |
30 |
36 |
4.2 |
4.8 |
54 |
6.0 |
|
0.075 |
2.7 |
36 |
4.5 |
5.4 |
6.3 |
7.2 |
81 |
90 |
|
01 |
3.6 |
4.8 |
6.0 |
7.2 |
84 |
9.6 |
10.8 |
12.0 |
|
0.15 |
5.4 |
7.2 |
9.0 |
10.8 |
12.6 |
14.4 |
16.2 |
18.0 |
|
02 |
7.2 |
9.6 |
12.0 |
14.4 |
16.8 |
19.2 |
21.6 |
24.0 |
|
0.25 |
9.0 |
12.0 |
15.0 |
18.0 |
21.0 |
24.0 |
27.0 |
30.0 |
|
05 |
18.0 |
24.0 |
30.0 |
36.0 |
42.0 |
48.0 |
54.0 |
60.0 |
|
0.75 |
27.0 |
36.0 |
45.0 |
54.0 |
63.0 |
72.0 |
81.0 |
90.0 |
|
10 |
36.0 |
48.0 |
60.0 |
72.0 |
84.0 |
96.0 |
108.0 |
120.0 |
|
1.25 |
45.0 |
60.0 |
75.0 |
90.0 |
105.0 |
120.0 |
135.0 |
150.0 |
|
15 |
54.0 |
72.0 |
90.0 |
108.0 |
126.0 |
144.0 |
162.0 |
180.0 |
|
1.75 |
63.0 |
84.0 |
105.0 |
126.0 |
147.0 |
168.0 |
189.0 |
210.0 |
|
20 |
72.0 |
96.0 |
120.0 |
144.0 |
168.0 |
192.0 |
216.0 |
240.0 |
Tabla 11: Velocidades de perfusión de remifentanilo (ml/h) para una solución de 250 us/ml
|
Velocidad de perfusión |
Peso del paciente (kg) | |||||||
|
(pg/k2min) |
30 |
40 |
50 |
60 |
70 |
80 |
90 |
100 |
|
0,1 |
0.72 |
0,96 |
1,20 |
1,44 |
1,68 |
1,92 |
2,16 |
2,40 |
|
0,15 |
1.08 |
1,44 |
1,80 |
2,16 |
2,52 |
2,88 |
3,24 |
3,60 |
|
02 |
1,44 |
1,92 |
2,40 |
2,88 |
3,36 |
3,84 |
4,32 |
4,80 |
|
0,25 |
1,80 |
2,40 |
3,00 |
3,60 |
4,20 |
4,80 |
5,40 |
6,00 |
|
0,5 |
3,60 |
4,80 |
6,00 |
7,20 |
8,40 |
9,60 |
10,80 |
12,00 |
|
0,75 |
5,40 |
7,20 |
9,00 |
10,80 |
12,60 |
14,40 |
16,20 |
18,00 |
|
10 |
7,20 |
9,60 |
12,00 |
14,40 |
16,80 |
19,20 |
21,60 |
24,00 |
|
1,25 |
9,00 |
12,00 |
15,00 |
18,00 |
21,00 |
24,00 |
27,00 |
30,00 |
|
15 |
10,80 |
14,40 |
18,00 |
21,60 |
25,20 |
28,80 |
32,40 |
36,00 |
|
1 |
12,60 |
16,80 |
21,00 |
25,20 |
29,40 |
33,60 |
37,80 |
42,00 |
|
2,0 |
14,40 |
19,20 |
24,00 |
28,80 |
33,60 |
38,40 |
43,20 |
48,00 |
4.3 Contraindicaciones
Como la formulación contiene glicina, Remifentanilo Teva está contraindicado para uso epidural e intratecal (ver sección 5.3).
Remifentanilo Teva está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a remifentanilo y a otros análogos de fentanilo o a cualquiera de sus excipientes.
Remifentanilo está contraindicado para su uso como único fármaco para la inducción de la anestesia.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Remifentanilo se debe administrar únicamente en un entorno totalmente equipado para la monitorización y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular y por personas específicamente formadas en el uso de fármacos anestésicos y en el reconocimiento y manejo de los efectos adversos esperados de los opioides potentes, lo que incluye la reanimación respiratoria y cardíaca. Esta formación tiene que incluir el establecimiento y mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias y la ventilación asistida. Como no se estudió a los pacientes en cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica durante más de tres días, no se han obtenido datos de su seguridad y eficacia en tratamientos de mayor duración. Por lo tanto, no se recomienda un uso más prolongado en pacientes en cuidados intensivos.
Desaparición rápida de la acción
Gracias a la desaparición muy rápida de la acción de remifentanilo, los pacientes pueden salir rápidamente de la anestesia sin que haya actividad opioide residual a los 5-10 minutos de la interrupción de remifentanilo. Durante la administración de remifentanilo como agonista opioide p se debe prestar atención al potencial de aparición de tolerancia e hiperalgesia. Por tanto, antes de la interrupción de remifentanilo, a los pacientes se les tienen que administrar agentes analgésicos y sedantes alternativos con la antelación suficiente para permitir que se consoliden los efectos terapéuticos de estos fármacos y para impedir la aparición de hiperalgesia y alteraciones hemodinámicas concomitantes. En los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los
que se prevé dolor postquirúrgico, deben administrarse analgésicos antes de la interrupción de remifentanilo. Se debe dejar suficiente tiempo para alcanzar el máximo efecto del analgésico de acción más prolongada. El analgésico elegido debe ser apropiado para el procedimiento quirúrgico y el nivel de cuidados postoperatorios del paciente. Cuando se administren otros opioides en la pauta de transición a la analgesia alternativa, se tiene que sopesar el posible riesgo de depresión respiratoria con estos agentes frente al efecto beneficioso de una analgesia postoperatoria adecuada.
Interrupción del tratamiento
Al dejar de administrar remifentanilo de forma súbita, raramente se han notificado síntomas tras su retirada como taquicardia, hipertensión y agitación, particularmente después de administrarlo de forma prolongada, durante más de 3 días. En los casos en que se han notificado, la reintroducción y la reducción de la perfusión han sido beneficiosos. No se recomienda tratar durante más de 3 días con Remifentanilo Teva a pacientes en cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica.
Rigidez muscular - prevención y manejo
A las dosis recomendadas puede aparecer rigidez muscular. Como ocurre con otros opioides, la incidencia de rigidez muscular está asociada a la dosis y a la velocidad de administración. Por tanto, los bolos se deben administrar durante un mínimo de 30 segundos.
La rigidez muscular inducida por remifentanilo se tiene que tratar en el contexto de la situación clínica del paciente, con medidas de apoyo apropiadas, apoyo ventilatorio inclusive. El exceso de rigidez muscular durante la inducción de la anestesia se debe tratar administrando un bloqueante neuromuscular y/o agentes hipnóticos adicionales. La rigidez muscular que se observa durante el uso de remifentanilo como analgésico se puede tratar deteniendo la administración de remifentanilo o disminuyendo su velocidad. Tras la interrupción de la perfusión de remifentanilo, la rigidez muscular remite en cuestión de minutos. También es posible administrar un antagonista opioide p, aunque éste puede revertir o atenuar el efecto analgésico de remifentanilo.
Depresión respiratoria - medidas preventivas y tratamiento
Tal como ocurre con todos los opioides potentes, la analgesia profunda se ve acompañada de una depresión respiratoria pronunciada. Por tanto, remifentanilo se debe usar solamente en unidades en las que se disponga de instalaciones para monitorizar y manejar la depresión respiratoria. Se debe tener cuidado especial con los pacientes con disfunción pulmonar y disfunción hepática grave. Estos pacientes pueden ser algo más sensibles a los efectos depresores respiratorios de remifentanilo. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y ajustar la dosis de remifentanilo para satisfacer las necesidades de cada paciente.
La aparición de depresión respiratoria se debe manejar adecuadamente, lo que incluye reducir la velocidad de perfusión un 50%, o interrumpir provisionalmente la perfusión. Al contrario de lo que ocurre con otros análogos de fentanilo, remifentanilo no ha causado depresión respiratoria recurrente, ni siquiera tras su administración prolongada. Sin embargo, en presencia de factores de confusión (como, por ejemplo, la administración inadvertida de dosis en bolo (ver sección siguiente) y la administración de opioides concomitantes de acción más prolongada), se ha notificado la aparición de depresión respiratoria hasta 50 minutos después de la interrupción de la perfusión. Como son muchos los factores que pueden influir en la recuperación postoperatoria, antes de dar de alta al paciente de la unidad de recuperación es importante asegurar que éste ha recobrado totalmente el conocimiento y que se ha obtenido una ventilación espontánea adecuada.
Efectos cardiovasculares
La hipotensión y la bradicardia, que pueden provocar asistolia y parada cardíaca (ver sección 4.5 y 4.8), se pueden manejar reduciendo la velocidad de perfusión de remifentanilo o la dosis de anestésicos concurrentes o mediante el uso de líquidos intravenosos, agentes vasopresores o anticolinérgicos, según proceda.
Los pacientes debilitados, hipovolémicos y ancianos pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares de remifentanilo.
Administración involuntaria
En el espacio muerto de la vía intravenosa y/o la cánula puede existir una cantidad de remifentanilo suficiente como para causar depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular si la vía se lava con líquidos intravenosos u otros fármacos. Esto se puede evitar si remifentanilo se administra a través de una vía intravenosa de flujo rápido o a través de una vía intravenosa exclusiva que se retira cuando se interrumpe el tratamiento con remifentanilo.
Recién nacidos y lactantes
Hasta la fecha no existen datos concluyentes en recién nacidos y lactantes menores de 1 año de edad. Potencial adictivo
Tal como ocurre con otros opioides, remifentanilo puede causar dependencia.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como remifentanilo no es metabolizado por la plasmacolinesterasa, no se prevén interacciones con los medicamentos metabolizados por esta enzima.
Tal como ocurre con otros opioides, remifentanilo, tanto administrado mediante perfusión controlada manualmente como mediante TCI, disminuye las cantidades o dosis de anestésicos inhalados e intravenosos y de benzodiacepinas necesarios para la anestesia (ver sección 4.2). Si no se reducen las dosis de los fármacos depresores del SNC que se administren de forma concomitante, los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de efectos adversos asociados a estos agentes. La información sobre las interacciones con otros opioides en relación con la anestesia es muy limitada.
Los efectos cardiovasculares de remifentanilo (hipotensión y bradicardia) pueden exacerbarse en pacientes que estén recibiendo medicamentos depresores cardíacos concomitantes tales como betabloqueantes y antagonistas del calcio (ver también las secciones 4.4 y 4.8).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados del uso de remifentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se han observado efectos teratogénicos ni en ratas ni en conejos. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por tanto, no debe utilizarse Remifentanilo Teva durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.
No se ha demostrado el perfil de seguridad de remifentanilo durante el parto. Existen datos insuficientes para recomendar el uso de remifentanilo durante el parto y la cesárea. Remifentanilo atraviesa la barrera placentaria y los análogos de fentanilo pueden causar depresión respiratoria en el hijo.
Lactancia
Se desconoce si remifentanilo se excreta en la leche materna. Sin embargo, como los análogos de fentanilo se excretan en la leche materna y se encontró material relacionado con remifentanilo en leche de rata después de la administración de remifentanilo, se debe tener cuidado y aconsejar a las madres que interrumpan la lactancia durante las 24 horas siguientes a la administración de remifentanilo.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Remifentanilo influye de forma importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si se prevé dar de alta al paciente poco después de la aplicación de remifentanilo, tras el tratamiento con agentes anestésicos se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria. Se aconseja que el paciente vuelva a casa acompañado y que no beba bebidas alcohólicas.
4.8 Reacciones adversas
Los acontecimientos adversos más frecuentes asociados a remifentanilo son extensiones directas de las actividades agonistas sobre los receptores opioides p.
Para clasificar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se ha utilizado la siguiente terminología:
Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 a < 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 a <1/100 Raras > 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras < 1/10.000
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
A continuación se indica la incidencia en cada sistema orgánico:
Trastornos del sistema inmunológico
Raras:Se han notificado reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia en pacientes que recibían
remifentanilo junto con uno o más agentes anestésicos.
Trastornos psiquiátricos
Frecuencia no conocida: Dependencia.
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Rigidez del músculo esquelético.
Raras: Sedación (durante el despertar tras la anestesia general).
Trastornos cardíacos
Frecuentes: Bradicardia
Raras:Asistolia/parada cardíaca con bradicardia precedente en pacientes tratados con remifentanilo en
asociación con otros anestésicos.
Trastornos vasculares
Muy frecuentes: Hipotensión.
Frecuentes: Hipertensión postoperatoria.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Depresión respiratoria aguda, apnea.
Poco frecuentes: Hipoxia.
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes:
Náuseas, vómitos. Estreñimiento.
Poco frecuentes:
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Prurito.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Temblores postoperatorios.
Poco frecuentes: Dolor postoperatorio.
4.9 Sobredosis
Tal como ocurre con todos los analgésicos opioides potentes, la sobredosis se manifestaría por una extensión de las acciones farmacológicamente predecibles de remifentanilo. Dada la duración muy corta de la acción de remifentanilo, el potencial de efectos nocivos por una sobredosis está limitado al período inmediatamente siguiente a la administración del fármaco. La respuesta a la interrupción del fármaco es rápida, y se vuelve a la situación basal en 10 minutos.
En caso de sobredosis o sospecha de sobredosis se debe hacer lo siguiente: interrumpir la administración de remifentanilo, mantener la permeabilidad de las vías respiratorias, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno, y mantener una función cardiovascular adecuada. Si se asocia depresión respiratoria a rigidez muscular, puede necesitarse un bloqueante neuromuscular para facilitar la respiración asistida o controlada. Pueden utilizarse líquidos intravenosos y agentes vasopresores para el tratamiento de la hipotensión y otras medidas de apoyo.
Para el manejo de una depresión respiratoria grave se puede administrar por vía intravenosa un antagonista opioide como naloxona como antídoto específico, además de apoyo ventilatorio. Es poco probable que la duración de la depresión respiratoria tras una sobredosis de remifentanilo sea superior a la duración de la acción del antagonista opioide.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Anestésicos opioides, código ATC: N01A H06
Remifentanilo es un agonista opioide g selectivo con un inicio de acción rápido y una duración de acción muy corta. La actividad opioide g de remifentanilo es antagonizada por antagonistas narcóticos tales como naloxona.
Ensayos de histamina en pacientes y voluntarios sanos no han demostrado un aumento de los niveles de histamina tras la administración de remifentanilo a dosis en bolo de hasta 30 gg/kg.
Recién nacidos/lactantes (de edad inferior a 1 año):
En un estudio aleatorio (ratio de 2:1, remifentanilo:halotano), abierto, grupos paralelos, multicéntrico en 60 lactantes y recién nacidos de 8 semanas de edad o menores (media de 5.5 semanas) con un estado físico ASA de I-II sometidos a pilorotomía, la eficacia y seguridad de remifentanilo (administrado como perfusión inicial continua de 0.4 gg/kg/min más dosis suplementarias o cambios en la proporción de la perfusión según sea
necesario) fue comparado con halotano (administrado en 0.4% con incrementos adicionales según sea necesario). El mantenimiento de la anestesia se alcanzó con la administración adicional de 70% de óxido nitroso (N2O) más 30% de oxígeno. El tiempo de recuperación fue mayor con remifentanilo comparado con los grupos de halotano (no significativo).
Uso de anestesia total intravenosa (ATIV) - niños de 6 meses a 16 años de edad
Se comparó la ATIV con remifentanilo en cirugía pediátrica y la anestesia inhalada, en tres estudios aleatorios abiertos. Los resultados se resumen en la tabla de abajo.
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Intervención quirúrgica |
Edad (años), (N) |
Condiciones del estudio (mantenimiento) |
Extubación (min) (media (SD)) |
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Cirugía abdominal inferior/urológica |
0.5-16 (120) |
ATIV: propofol (5-10 mg/kg/h) + remifentanilo (0.125-1.0 pg/kg/min) |
11.8 (4.2) |
|
Anestesia inhalada: Sevoflurano (1.0 - 1.5 MAC) y remifentanilo (0.125 - 1.0 pg/kg/min) |
15.0 (5.6) (p<0.05) | ||
|
Cirugía de otorrinolaringología |
4-11 (50) |
ATIV: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanilo (0.5 pg/kg/min) |
11 (3.7) |
|
Anestesia inhalada: Desflurano (1.3 MAC) y mezcla N2O |
9.4 (2.9) No significativo | ||
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Cirugía general o cirugía de otorrinolaringología |
2-12 (153) |
ATIV: remifentanilo (0.2-0.5 pg/kg/min) + propofol (100-200 pg/kg/min) |
Tiempos de extubación equiparables (basados en datos limitados) |
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Anestesia inhalada: Sevoflurano (1 - 1.5 MAC) + mezcla N2O |
En el estudio de cirugía abdominal baja/urológica comparando remifentanilo/propofol con remifentanilo/sevoflurano, se observó hipotensión significativamente más frecuente con remifentanilo/sevoflurano, y se observó bradicardia significativamente más frecuente con remifentanilo/propofol. En el estudio de cirugía de otorrinolaringología comparando remifentanilo/propofol con desflurano/óxido nitroso, se observó una frecuencia cardíaca significativamente más alta en pacientes que recibieron desflurano/óxido nitroso en comparación con remifentanilo/propofol y con los valores basales.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración de las dosis recomendadas de remifentanilo, su semivida biológica efectiva es de 3-10 minutos. El aclaramiento medio de remifentanilo en adultos jóvenes sanos es de 40 ml/minkg, su volumen de distribución central, de 100 ml/kg, y su volumen de distribución en estado estacionario, de 350 ml/kg. Las
concentraciones de remifentanilo en sangre son proporcionales a la dosis administrada a lo largo del intervalo de dosis recomendado. Por cada aumento de 0,1 pg/kgmin de la velocidad de perfusión intravenosa, la concentración de remifentanilo en sangre aumenta 2,5 ng/ml. Remifentanilo se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 70%.
Metabolismo
Remifentanilo es un opioide metabolizado por esterasas que es sensible al metabolismo por esterasas inespecíficas plasmáticas y tisulares. El metabolismo de remifentanilo tiene como resultado la formación de un metabolito ácido carboxílico esencialmente inactivo (su potencia es 1/4600 veces la de remifentanilo). Estudios en el hombre indican que toda la actividad farmacológica está asociada al compuesto original. Por tanto, la actividad de este metabolito no tiene consecuencias clínicas. La semivida del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. Aproximadamente el 95% del remifentanilo en forma de metabolito ácido carboxílico se recupera en la orina de pacientes con función renal normal. Remifentanilo no es un sustrato para la colinesterasa plasmática.
Transferencia placentaria y paso a la leche materna
En un ensayo clínico en seres humanos, las concentraciones maternas medias de remifentanilo fueron aproximadamente dos veces las observadas en el feto. Sin embargo, en algunos casos las concentraciones fetales fueron similares a las de la madre. La relación arteriovenosa umbilical de la concentración de remifentanilo fue de aproximadamente el 30%, lo que sugiere el metabolismo de remifentanilo en el recién nacido. El material relacionado con remifentanilo pasa a la leche de ratas lactantes.
Anestesia cardíaca
El aclaramiento de remifentanilo disminuye aproximadamente el 20% durante la circulación extracorporal hipotérmica (28°C). Cada grado centígrado de disminución de la temperatura corporal reduce el aclaramiento de eliminación un 3%.
Insuficiencia renal
La situación renal no influye en la recuperación rápida de la sedación y analgesia a base de remifentanilo.
La farmacocinética de remifentanilo no cambia significativamente en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, ni siquiera tras su administración durante hasta 3 días en cuidados intensivos.
En los pacientes con insuficiencia renal disminuye el aclaramiento del metabolito ácido carboxílico. En pacientes en cuidados intensivos con insuficiencia renal moderada/grave, se prevé que la concentración del metabolito ácido carboxílico llega a ser aproximadamente 100 veces el nivel de remifentanilo en estado estacionario. Datos clínicos demuestran que la acumulación del metabolito no causa efectos opioides p de interés clínico, ni siquiera tras la administración de perfusiones de remifentanilo durante hasta 3 días en estos pacientes. Hasta el momento no existen datos sobre la seguridad y la actividad farmacocinética de los metabolitos tras la perfusión de remifentanilo durante más de tres días.
No existen indicios de que remifentanilo sea extraído durante la diálisis.
El metabolito ácido carboxílico es extraído durante la hemodiálisis un 25%-35%. En pacientes con anuria, la semivida del metabolito ácido carboxílico aumenta y pasa a ser de 30 horas.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de remifentanilo no cambia ni en pacientes con insuficiencia hepática grave que esperan un trasplante de hígado, ni durante la fase anhepática de la cirugía de trasplante de hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser algo más sensibles a los efectos depresores respiratorios de
remifentanilo. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y ajustar la dosis de remifentanilo para satisfacer las necesidades de cada paciente.
Pacientes pediátricos
El aclaramiento medio y el volumen de distribución en estado estacionario de remifentanilo están aumentados en los niños pequeños, y a los 17 años de edad disminuyen hasta los valores propios de adultos jóvenes sanos. La semivida de eliminación de remifentanilo en recién nacidos no es significativamente distinta de la observada en adultos jóvenes sanos. Los cambios del efecto analgésico después de los cambios de la velocidad de perfusión de remifentanilo deben ser rápidos y similares a los observados en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en pacientes pediátricos de entre 2 y 17 años de edad es similar a la observada en adultos tras la corrección pertinente según las diferencias en el peso corporal.
Pacientes de edad avanzada
En comparación con el aclaramiento en pacientes jóvenes, el aclaramiento de remifentanilo está algo reducido (aproximadamente el 25%) en pacientes ancianos (mayores de 65 años de edad). La actividad farmacodinámica de remifentanilo aumenta con el aumento de la edad. Los pacientes ancianos tienen una CE50 de remifentanilo para la formación de ondas delta en el electroencefalograma que es un 50% inferior a la registrada en pacientes jóvenes; por tanto, la dosis inicial de remifentanilo se debe reducir un 50% en los pacientes ancianos y a continuación se debe ajustar cuidadosamente para satisfacer las necesidades de cada paciente.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda
En ratones, ratas y perros no sometidos a ventilación se observaron los signos esperados de una intoxicación por opioides p tras grandes dosis únicas intravenosas en bolo de remifentanilo. En estos estudios, la especie más sensible (la rata macho) sobrevivió tras la administración de 5 mg/kg.
Las hemorragias intracraneales inducidas por hipoxia en perros disminuyeron dentro de los 14 días siguientes a la interrupción definitiva de la aplicación de remifentanilo.
Toxicidad crónica
Dosis en bolo de remifentanilo administradas a ratas y perros no sometidos a ventilación causaron depresión respiratoria en todos los grupos de dosis y hemorragias intracraneales reversibles en los perros. En estudios posteriores se mostró que las microhemorragias se debieron a la hipoxia y que no eran específicas de remifentanilo. No se observaron microhemorragias cerebrales en estudios de perfusión en ratas y perros no ventilados porque estos estudios se realizaron a dosis que no causaron depresión respiratoria grave. Tiene que desprenderse de estudios preclínicos que la depresión respiratoria y las secuelas asociadas son la causa más probable de acontecimientos adversos potencialmente graves en seres humanos.
La administración intratecal a perros de la formulación que sólo contenía glicina (es decir, sin remifentanilo) provocó agitación, dolor e incoordinación y disfunción de las patas traseras. Se cree que estos efectos son secundarios al excipiente glicina. Debido a las mejores propiedades amortiguadoras de la sangre, a la dilución más rápida, y a la baja concentración de glicina en la formulación de Remifentanilo Teva, este hallazgo no es de interés clínico a efectos de la administración intravenosa de Remifentanilo Teva.
Estudios de toxicidad para la reproducción
En estudios de transferencia placentaria en ratas y conejos se demostró que los cachorros están expuestos a remifentanilo y/o sus metabolitos durante su crecimiento y desarrollo. El material relacionado con remifentanilo pasa a la leche de ratas lactantes.
Remifentanilo ha reducido la fertilidad en ratas macho cuando se ha administrado cada día mediante inyección intravenosa durante un mínimo de 70 días a una dosis de 0,5 mg/kg, o aproximadamente 250 veces la dosis en
bolo máxima recomendada para seres humanos (2 microgramos/kg). La fertilidad de las ratas macho no se vio afectada a dosis de hasta 1 mg/kg cuando éstas se administraron durante un mínimo de 15 días antes del apareamiento. No se han observado efectos teratogénicos con remifentanilo a dosis de hasta 5 mg/kg en ratas y 0,8 mg/kg en conejos. La administración de remifentanilo a ratas durante la última fase de la gestación y la lactancia a dosis intravenosas de hasta 5 mg/kg no influyó de forma significativa en la supervivencia, el desarrollo o el comportamiento reproductivo de la generación F1.
Genotoxicidad
Remifentanilo no dio positivo en una serie de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo, a excepción del ensayo de linfoma de ratón tk in vitro, que dio positivo con activación metabólica. Como los resultados del ensayo de linfoma de ratón no se pudieron confirmar en más ensayos in vitro e in vivo, se considera que el tratamiento con remifentanilo no plantea un peligro genotóxico para los pacientes.
Carcinogenia
No se han realizado estudios de carcinogenia a largo plazo en animales con remifentanilo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Glicina (E640).
Ácido clorhídrico (E507), para ajustar el pH.
Hidróxido de sodio (E524), para ajustar el pH.
6.2 Incompatibilidades
Remifentanilo Teva no se puede mezclar con otros medicamentos que no sean los mencionados en la sección 6.6.
No debe mezclarse con solución de lactato sódico compuesta o solución de lactato sódico compuesta y glucosa 50 mg/ml (5%).
No se debe mezclar Remifentanilo Teva con propofol en la misma solución intravenosa. Para la compatibilidad cuando se administra con un catéter intravenoso, ver sección 6.6.
No se recomienda la administración de Remifentanilo Teva en una misma vía intravenosa con sangre/suero/plasma ya que la esterasa no específica de los hemoderivados puede ocasionar la hidrólisis de remifentanilo a su metabolito inactivo.
Remifentanilo Teva no se debe mezclar con otros fármacos antes de la administración.
6.3 Período de validez
Tal como está envasado para su venta:
Remifentanilo Teva 1 mg: 2 años Remifentanilo Teva 2 mg: 2 años Remifentanilo Teva 5 mg: 2 años
Después de la reconstitución o dilución:
Se ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C tras la reconstitución inicial con:
• Agua para preparaciones inyectables
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable y cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
• Cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
• Cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) solución inyectable
• Solución de lactato sódico compuesta
• Solución de lactato sódico compuesta y glucosa 50 mg/ml (5%)
Se ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C tras la dilución adicional con:
• Agua para preparaciones inyectables
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable y cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
• Cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
Se ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante 8 horas a 25°C tras la dilución adicional con:
• Solución de lactato sódico compuesta
• Solución de lactato sódico compuesta y glucosa 50 mg/ml (5%)
Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la reconstitución o dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.
Debe descartarse toda solución no utilizada.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
de tipo I incoloro con tapón de goma de bromobutilo y cierre
Remifentanilo Teva 1 mg: Vial de 4 ml de vidrio blanco.
de tipo I incoloro con tapón de goma de bromobutilo y cierre
Remifentanilo Teva 2 mg: Vial de 6 ml de vidrio gris.
Remifentanilo Teva 5 mg: Viales de 12,5 ml de vidrio de tipo I incoloro con tapón de goma de bromobutilo y cierre azul.
Tamaños de envases: 1 ó 5 viales por envase
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Reconstitución:
Remifentanilo Teva se debe preparar para administrar vía intravenosa mediante la adición del volumen apropiado (que se indica en la tabla siguiente) de uno de los diluyentes que se enumeran a continuación para obtener una solución reconstituida con una concentración de aproximadamente 1 mg/ml.
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Presentación |
Volumen de diluyente a añadir |
Concentración de la solución reconstituida |
|
Remifentanilo Teva 1 mg |
1 ml |
1 mg/ml |
|
Remifentanilo Teva 2 mg |
2 ml |
1 mg/ml |
|
Remifentanilo Teva 5 mg |
5 ml |
1 mg/ml |
Agitar hasta disolución completa. La solución reconstituida debe ser transparente, incolora y libre de partículas visibles.
Dilución adicional:
Tras la reconstitución, Remifentanilo Teva 1 mg 2 mg 5 mg no se debe administrar sin dilución adicional hasta concentraciones de 20 a 250 pg/ml (50 pg/ml es la dilución recomendada para adultos y 20 a 25 pg/ml para pacientes pediátricos de 1 año de edad y mayores) con uno de los siguientes líquidos intravenosos.
Para la perfusión controlada electrónicamente (TCI), la dilución recomendada de Remifentanilo Teva es de 20 a 50 pg/ml.
La dilución depende de la capacidad técnica del dispositivo de perfusión y de las necesidades del paciente que se hayan previsto.
Para la dilución se debe usar una de las siguientes soluciones:
• Agua para preparaciones inyectables
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable
• Glucosa 50 mg/ml (5%) solución inyectable y cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
• Cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable
• Cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45%) solución inyectable
Cuando se administra en un catéter intravenoso se pueden usar también los siguientes líquidos intravenosos:
• Solución de lactato sódico compuesta
• Solución de lactato sódico compuesta y glucosa 50 mg/ml (5%)
Remifentanilo Teva es compatible con propofol cuando se administra en un catéter intravenoso.
No se deben usar otros diluyentes.
Se debe inspeccionar visualmente la solución por si hubiera partículas antes de la administración. La solución sólo se debe utilizar si es transparente y está libre de partículas.
Lo idóneo es que las soluciones para perfusión intravenosa de remifentanilo se preparen en el momento de su administración (ver sección 6.3).
El contenido del vial es de un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva Pharma S.L.U.
C/ Anabel Segura, n° 11 Edificio Albatros B, 1a planta
28108 Alcobendas - Madrid
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio de 2012