1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Remifentanilo ratiopharm 1 mg polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión EFG Remifentanilo ratiopharm 2 mg polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión EFG Remifentanilo ratiopharm 5 mg polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de Remifentanilo ratiopharm 1 mg/ 2 mg/ 5 mg polvo para concentrado para solución inyectable o perfusión EFG contiene 1 mg de remifentanilo cuando se reconstituye como se indica.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución inyectable o para perfusión. Polvo compacto blanco, blanquecino o amarillento.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Remifentanilo está indicado como agente analgésico para usar durante la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general.

Remifentanilo está indicado para la provisión de analgesia en pacientes en cuidados intensivos ventilados mecánicamente de 18 años de edad y mayores.

4.2    Posología y forma de administración

Remifentanilo se tiene que administrar en un entorno totalmente equipado para la monitorización y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular y por personas específicamente entrenadas en el uso de fármacos anestésicos y el reconocimiento y manejo de opioides potentes, incluyendo la resucitación respiratoria y cardiaca. Ese entrenamiento tiene que incluir el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea patente y ventilación asistida.

Las perfusiones continuas de remifentanilo se tienen que administrar a través de un equipo de perfusión calibrado en una línea iv de flujo rápido o por una línea iv dedicada. La línea de perfusión se tiene que conectar a, o cerca de, la cánula venosa para minimizar el espacio muerto potencial (ver sección 6.6 para información adicional, incluyendo tablas con ejemplos de velocidades de perfusión por peso corporal para ayudar a la adecuación de remifentanilo a las necesidades de anestesia de cada paciente).

Se debe tener cuidado para evitar la obstrucción o desconexión de las líneas de perfusión y para lavar las líneas de forma adecuada para eliminar el remifentanilo residual después del uso (ver sección 4.4). Las líneas iv/sistemas de perfusión se deben eliminar tras el cese del uso para evitar la administración inadvertida.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Remifentanilo se puede administrar por perfusión controlada (TCI) con un dispositivo de perfusión aprobado que incorpore el modelo farmacocinético Minto con variantes para la edad y la masa corporal magra (LBM)

Remifentanilo es solamente para uso intravenoso y no se tiene que administrar por inyección epidural o intratecal (ver sección 4.3).

Dilución

Remifentanilo no se debe administrar sin una dilución adicional tras la reconstitución del polvo liofilizado. Ver sección 6.3 para condiciones de conservación y sección 6.6 para los diluyentes recomendados y las instrucciones de reconstitución / dilución del producto previos a la administración.

4.2.1. Anestesia General

La administración de remifentanilo se tiene que individualizar según la respuesta del paciente.

4.2.1.1. Adultos

Administración por Perfusión Manualmente Controlada (MCI)

Tablal : Directrices de Dosis para Adultos

	INYECCIÓN BOLUS REMIFENTANILO (pg/kg)	PERFUSIÓN C REMIFEN (Pg/kl Velocidad de inicio	CONTINUA DE MTANILO */min) Rango
	Inducción de anestesia
	1 (Administrado durante no menos de 30 segundos)	0,5 a 1	-
Agente anestésico concomitante	Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados
• Óxido nitroso (66 %)	0,5 a 1	0,4	0,1 a 2
• Isoflurano (Dosis de inicio 0,5 MAC)	0,5 a 1	0,25	0,05 a 2
• Propofol (Dosis de inicio 100 pg/kg/min)	0,5 a 1	0,25	0,05 a 2

Cuando se administra por bolus en inducción se debe administrar el remifentanilo durante no menos de 30 segundos.

A las dosis recomendadas anteriormente, el remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico para mantener la anestesia. Por lo tanto, el isoflurano y el propofol se deben administrar tal y como se recomienda arriba para evitar un aumento de los efectos hemodinámicas (hipotensión y bradicardia) del remifentanilo.

No hay datos disponibles para las recomendaciones de dosis para el uso simultáneo de otros hipnóticos que no sean los listados en la tabla con el remifentanilo.

Inducción de la anestesia

El remifentanilo se tiene que administrar con un agente hipnótico, como propofol, tiopentona o isoflurano, para la inducción de la anestesia. La administración de remifentanilo después del agente hipnótico reducirá la incidencia de rigidez muscular. El remifentanilo se puede administrar a una velocidad de perfusión de 0,5 a 1 pg/kg/min, con o sin un bolus inicial de 1 pg/kg administrado durante no menos de 30 segundos. Si tiene que darse la intubación endotraqueal más de 8-10 minutos después del inicio de la perfusión de remifentanilo, entonces no es necesario el bolus.

Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados

Tras la intubación endotraqueal, hay que disminuir la velocidad de perfusión, de acuerdo con la técnica anestésica, como se indica en la tabla anterior. Debido al rápido inicio y la corta duración de la acción de remifentanilo, la velocidad de administración durante la anestesia se puede ir aumentando en incrementos del 25% a 100% o disminuyendo en descensos del 25% a 50%, cada 2 a 5 minutos para alcanzar el nivel deseado de respuesta p-opioide. En respuesta a la anestesia ligera, se pueden administrar bolus suplementarios cada 2 a 5 minutos.

La anestesia en _pacientes anestesiados que respiran espontáneamente a través de la vía aérea segura (ej. anestesia de máscara laríngea)

Es probable que se de una depresión respiratoria en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente a través de la vía aérea segura. Por lo tanto se debe prestar atención a los efectos respiratorios combinados eventualmente con la rigidez muscular. Se necesita especial cuidado para ajustar la dosis a los requisitos del paciente y puede ser necesario apoyo de ventilación. Deben estar disponibles los equipos adecuados para la monitorización de los pacientes a los que se les administra remifentanilo. Es esencial que estas instalaciones estén completamente equipadas para asistir todos los grados de depresión respiratoria (el equipo de intubación tiene que estar disponible) y/o rigidez muscular (para más información ver sección 4.4).

La velocidad de perfusión de inicio recomendada para la analgesia suplementaria en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente es 0,04 pg/kg/min con variación hasta encontrar el efecto. Se ha estudiado el rango de velocidades de perfusión desde 0,025 a 0,1 pg/kg/min

La inyección por bolus no está recomendada en pacientes anestesiados que respiran espontáneamente.

El remifentanilo no se debe usar como analgésico en procedimientos en los que los pacientes permanecen inconscientes o que no reciben ningún apoyo de vía de aire durante el procedimiento.

Medicación concomitante

Remifentanilo disminuye las cantidades o dosis de anestésicos inhalados, hipnóticos y benzodiazepinas requeridos para la anestesia (ver sección 4.5).

Dosis de los siguientes agentes usados en anestesia: isoflurano, tiopentona, propofol y temazepam se han reducido hasta el 75% cuando se usaron simultáneamente al remifentanilo.

Directrices _para la interrupción durante el _periodo _post operativo inmediato

Debido a la muy rápida compensación de la acción de remifentanilo no hay actividad opioide residual a los 5-10 minutos después de la interrupción. Para los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los que se anticipa dolor postquirúrgico, se deben administrar analgésicos previamente a la interrupción de remifentanilo. Se debe dejar suficiente tiempo para alcanzar el máximo efecto del analgésico de más larga acción. La elección del analgésico debe ser apropiada para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de cuidado postquirúrgico.

En caso de que el analgésico de más larga acción no haya alcanzado el efecto apropiado antes del final de la cirugía, la administración de remifentanilo puede continuar para mantener la analgesia durante el

periodo postquirúrgico inmediato hasta que el analgésico de acción más larga haya alcanzado el efecto máximo.

Si el remifentanilo se continúa después del procedimiento, solo se debería usar en un entorno completamente equipado para la monitorización y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular, bajo la supervisión cuidadosa de personal específicamente entrenado en el reconocimiento y el tratamiento de los efectos respiratorios de los opioides potentes.

Además se recomienda que todos los pacientes se monitoricen de forma cuidadosa post-operativamente para el dolor, la hipotensión y la bradicardia

En la sección 4.2.3 se da más información sobre la administración en pacientes en cuidados intensivos con ventilación mecánica

En pacientes que respiran espontáneamente la velocidad de perfusión inicial de remifentanilo puede disminuir hasta 0,1 pg/kg/min y después puede aumentar o disminuir cada 5 minutos en etapas de 0,025 pg/kg/min para balancear la extensión de la analgesia contra el grado de depresión respiratoria.

En pacientes que respiran espontáneamente no se recomiendan las dosis de bolus para la analgesia durante el periodo postquirúrgico.

Administración por Perfusión Controlada (TCI)

Inducción y mantenimiento de la anestesia en _pacientes ventilados

Remifentanilo TCI se debe usar en asociación con un agente hipnótico intravenoso o inhalado durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos ventilados (ver tabla 1 anterior para perfusión controlada manualmente). En asociación con estos agentes, se puede alcanzar generalmente una analgesia adecuada para la inducción de anestesia y cirugía con concentraciones de remifentanilo en sangre de 3-8 ng/ml. Debe modificarse el remifentanilo hasta la respuesta individual del paciente. En caso de procedimientos quirúrgicos particularmente estimulantes pueden requerirse concentraciones sanguíneas de hasta 15 ng/ml.

A las dosis recomendadas anteriormente, el remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico para mantener la anestesia. Por lo tanto, isoflurano y propofol se tienen que administrar tal y como se recomienda para evitar un aumento de los efectos hemodinámicas (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo (ver tabla 1 anterior para perfusión controlada manualmente)

La siguiente tabla proporciona la concentración de remifentanilo sanguíneo usando una TCI aproximada para varias velocidades de perfusión controladas manualmente en la fase estacionaria:

Tabla 2.: Concentraciones sanguíneas de Remifentanilo (nanogramos/ml) estimados usando el modelo farmacocinético Minto (1997) en un paciente hombre de 40 años de edad, 170 cm y 70 kg durante varias velocidades de perfusión controladas manualmente (microgramos/kg/min) en la fase estacionaria.

Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo por TCI para la anestesia con ventilación espontánea.

Directrices para la interrupción / continuación en el periodo postquirúrgico inmediato.

Al final de la cirugía cuando la perfusión TCI ha parado o se ha reducido la concentración diana, la respiración espontánea puede volver a las concentraciones calculadas de remifentanilo de 1 - 2 ng/ml. Como con la perfusión controlada manualmente, la analgesia post-operativa se debe establecer antes del fin de la cirugía con analgésicos de acción más larga (ver también Directrices para la interrupción / continuación durante el periodo postquirúrgico inmediato en la sección anterior para la Perfusión Controlada Manualmente).

Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo por TCI para el manejo de la analgesia post-operativa.

4.2.I.2. Pacientes Pediátricos (1 a12 años de edad)

No se ha estudiado la co-administración de remifentanilo con agentes de inducción. No se recomienda el uso de remifentanilo para la inducción de la anestesia por TCI en pacientes de edades entre 1 y 12 años porque no hay datos disponibles para esta población de pacientes.

Mantenimiento de la anestesia

Para el mantenimiento de la anestesia se recomiendan las siguientes dosis de remifentanilo (ver tabla 3):

Tabla 3: Directrices de Dosis para Pacientes Pediátricos (de 1 a12 años de edad)

AGENTE ANESTÉSICO CONCOMITANTE*	BOLUS REMIFENTANILO (pg/kg)	PERFUSIÓN REMIFE (pg/l Velocidad de inicio	CONTÍNUA DE NTANILO tg/min) Velocidad de mantenimiento
Halotano (dosis de inicio 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 a 1,3
Sevoflurano (dosis de inicio 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 a 0,9
Isoflurano (dosis de inicio 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 a 0,9

*co-administrado con óxido nitroso / oxígeno en una relación de 2:1

Cuando se administra por bolus, remifentanilo se debe administrar durante no menos de 30 segundos. No debe empezar la cirugía hasta al menos 5 minutos después del comienzo de la perfusión de remifentanilo, si no se ha administrado una dosis simultánea en forma de bolus.

Para la administración exclusiva de óxido nitroso (70%) y las velocidades de perfusión de remifentanilo deben estar entre 0,4 y 3 pg/kg/min. Los datos obtenidos de adultos sugieren que 0,4 pg/kg/min puede ser una dosis inicial conveniente a pesar de la falta de estudios específicos.

Se debe monitorizar a los pacientes pediátricos y la dosis valorada hasta la analgesia apropiada para el procedimiento quirúrgico.

Medicación Concomitante

A las dosis recomendadas anteriormente, el remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico requerido para mantener la anestesia. Por tanto, isoflurano, halotano y sevoflurano se deben administrar como se recomienda anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo. No hay datos disponibles de recomendaciones de dosis del uso simultáneo de otros hipnóticos con remifentanilo (ver en la sección anterior: Administración por Perfusión Controlada Manualmente (MCI), medicación concomitante).

Directrices _para el manejo del _paciente en el _periodo _postquirúrgico inmediato / Establecimiento de la analgesia alternativa previa a la interrupción del remifentanilo

Debido una muy rápida compensación de la acción de remifentanilo, no hay actividad residual en los 5 a 10 minutos después de la interrupción. Para los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los que se anticipa dolor postquirúrgico, se deben administrar analgésicos previos a la interrupción del remifentanilo. Se debe dar suficiente tiempo para alcanzar el efecto terapéutico del analgésico de más larga acción. La elección de los agentes, la dosis y el tiempo de administración se deben planear por adelantado y adaptar individualmente para el procedimiento quirúrgico del paciente y se debe anticipar el nivel de cuidado postquirúrgico (ver sección 4.4).

4.2.I.3. Neonatos y niños (de edad inferior a 1 año)

El perfil farmacocinético del remifentanilo en neonatos y niños (de edad inferior a 1 año) es comparable al observado en adultos tras la corrección de las diferencias de peso corporal. Sin embargo, como no hay datos clínicos suficientes, la administración de remifentanilo no está recomendada para este grupo de edad.

4.2.I.4. Grupos Especiales de Pacientes

Para las recomendaciones de dosis de grupos especiales de pacientes (ancianos y pacientes obesos, pacientes con alteraciones renales y hepáticas, pacientes sometidos a neurocirugía y pacientes ASA III/IV; ver sección 4.2.4).

4.2.2. Cirugía cardiaca

Administración a través de Perfusión Controlada Manualmente

Para las recomendaciones de dosis en pacientes sometidos a cirugía cardiaca ver la tabla 4 a continuación:

Tabla 4: Directrices de Dosis para Anestesia Cardiaca:

INDICACIÓN	BOLUS REMIFENTANILO (pg/kg)	PERFUSIÓN C< REMIFEN (pg/kg/ Velocidad de inicio	ONTINUA DE TANILO min) Velocidades de Perfusión Típicas
Inducción de anestesia	No recomendado	1
Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados:
•    Isoflurano (dosis de inicio 0,4 MAC) •    Propofol (Dosis de inicio 50 pg/kg/min)	0,5 a 1 0,5 a 1	1 1	0,003 a 4 0,01 a 4,3

Periodo de inducción de la anestesia

Después de la administración de un hipnótico para alcanzar la pérdida de consciencia, se debe administrar remifentanilo a una velocidad de perfusión inicial de 1 pg/kg/min. No se recomienda el uso de bolus de remifentanilo durante la inducción en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. La intubación endotraqueal no se debe dar hasta al menos 5 minutos después del inicio de la perfusión.

Periodo de mantenimiento de la anestesia

Después de la intubación endotraqueal la velocidad de perfusión del remifentanilo se debe ajustar de acuerdo con las necesidades del paciente. Si se requiere se pueden dar también dosis suplementarias en forma de bolus. A los pacientes cardiacos de alto riesgo, como los sometidos a cirugía de válvulas o con una función pobre del ventrículo izquierdo, se les tiene que administrar una dosis máxima de bolus de 0,5 Pg^/kg.

Estas recomendaciones de dosis solamente proceden durante el bypass cardiopulmonar hipotérmico (ver sección 5.2).

Medicación Concomitante

A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agentes hipnóticos para mantener la anestesia. Por tanto, el isoflurano y el propofol se tienen que administrar como se ha recomendado anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicas (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo. No se dispone de datos para dar recomendaciones de dosis para el uso simultáneo de otros hipnóticos con remifentanilo (ver sección anterior: Administración por Perfusión Controlada Manualmente (MCI), Medicación Concomitante).

Directrices para el suministro postquirúrgico del paciente

Continuación de remifentanilo post-operativamente para suministrar analgesia antes de la extubación Se recomienda mantener la perfusión de remifentanilo a la velocidad final intra-operativa durante la transferencia de los pacientes al área de cuidados postquirúrgicos. A la llegada a esta área, se debe monitorizar estrechamente el nivel de anestesia y sedación del paciente y se debe ajustar la velocidad de perfusión de remifentanilo hasta alcanzar los requisitos de cada paciente individual (para más información sobre el manejo de los pacientes en cuidados intensivos ver sección 4.2.3).

Establecimiento de la analgesia alternativa previa a la interrupción del remifentanilo Debido a la muy rápida compensación de la acción del remifentanilo, no habrá actividad opioide residual en los 5-10 minutos después de la interrupción. Antes de la interrupción de remifentanilo, a los pacientes se les tiene que dar agentes analgésicos y sedativos alternativos con tiempo suficiente para permitir que se establezca el efecto terapéutico de estos agentes. Por tanto se recomienda que la elección del agente, la dosis y el tiempo de administración se planifiquen antes de retirar al paciente del ventilador.

Directrices para la interrupción de remifentanilo

Debido a la rápida compensación de la acción de remifentanilo, se han comunicado hipertensión, temblor y dolor en pacientes cardiacos inmediatamente después de la interrupción de remifentanilo (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de que estos aparezcan, se debe establecer la analgesia alternativa (como se describen a continuación), antes de continuar con la perfusión de remifentanilo. La velocidad de perfusión se tiene que reducir en decrementos del 25% a intervalos de 10 minutos hasta que la perfusión se interrumpa. Durante la retirada del ventilador no se debe aumentar la perfusión del remifentanilo, solamente se debe dar una disminución, suplementada si se requiere con analgésicos alternativos. Se debe

tratar los cambios hemodinámicas como la hipertensión y la taquicardia con agentes alternativos de forma apropiada.

Cuando se administran otros agentes opioides como parte del régimen de transición hacia la analgesia alternativa, se debe monitorizar cuidadosamente al paciente. Se debe siempre hacer el balance del beneficio de suministrar analgesia post-operatoria adecuada contra el riesgo potencial de depresión respiratoria con estos agentes.

Administración mediante Perfusión Controlada

Inducción y mantenimiento de la anestesia

Remifentanilo TCI se debe usar en asociación con un agente hipnótico intravenoso o inhalatorio durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos ventilados (ver tabla 4 Directrices de dosis para la Anestesia Cardiaca en la sección 4.2.2). En asociación con estos agentes, se alcanza la analgesia adecuada para la cirugía cardiaca en el punto más elevado del rango de concentraciones sanguíneas diana de remifentanilo utilizadas en procedimientos de cirugía general. Después de la adecuación de remifentanilo a la respuesta individual del paciente, se han utilizado en estudios clínicos concentraciones sanguíneas del nivel de 20 ng/ml.

A las dosis recomendadas anteriormente, remifentanilo reduce significativamente la cantidad de agente hipnótico requerido para mantener la anestesia. Por lo tanto, usoflurano y propofol se tienen que administrar como se ha recomendado anteriormente para evitar un aumento de los efectos hemodinámicas (hipotensión y bradicardia) de remifentanilo (ver tabla 4 Directrices de dosis para la Anestesia Cardiaca). Para información sobre concentraciones sanguíneas de remifentanilo alcanzadas con la perfusión controlada manualmente ver tabla 2, Concentraciones Sanguíneas de Remifentanilo (ng/ml) estimadas usando el Modelo Minto (1997) en la sección 4.2.1.1).

Directrices para la interrupción / continuación en el periodo postquirúrgico inmediato Al final de la cirugía cuando se para la pefusión TCI o se reduce la concentración diana, es probable que la respiración espontánea vuelva a concentraciones calculadas de remifentanilo en la región de 1 a 2 ng/ml. Como con la perfusión controlada manualmente, se debe establecer la analgesia post-operativa antes del final de la cirugía con analgésicos de acción más larga (ver Directrices para la interrupción de remifentanilo en la sección 4.2.1.1).

Como no hay datos suficientes, no se recomienda la administración de remifentanilo por TCI para el manejo de la analgesia post-operativa.

4.2.3. Cuidados Intensivos

4.2.3.1. Adultos

Se puede usar remifentanilo para la provisión de analgesia en pacientes en cuidados intensivos con ventilación mecánica. Si se requiere, se deben aplicar medicamentos sedantes adicionales.

Se ha estudiado el Remifentanilo en pacientes en cuidados intensivos en ensayos clínicos bien controlados de hasta tres días de duración. Como no se estudió a los pacientes durante más de tres días, no se ha establecido una evidencia de la seguridad y la eficacia en tratamientos largos. Por lo tanto, no se recomienda un uso durante más de tres días.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de remifentanilo por TCI para pacientes en la UCI.

En adultos, se recomienda inicial remifentanilo a una velocidad de perfusión de 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) a 0,15 pg/kg/min (9 pg/kg/h). La velocidad de perfusión se debe regular por incrementos de 0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h) hasta alcanzar el nivel deseado de sedación y analgesia. Se debe dejar un periodo de al menos 5 minutos entre ajustes de dosis. El nivel de sedación y analgesia se debe monitorizar cuidadosamente, reevaluado regularmente y de acuerdo con ello se debe ajustar la velocidad de perfusión de remifentanilo. Si se alcanza una velocidad de perfusión de 0,2 pg/kg/min (12 pg/kg/h) y no se ha llegado al nivel de sedación, se recomienda el inicio de dosificación de un agente sedante apropiado (ver más adelante). La dosis del agente sedante se debe regular para obtener el nivel de sedación deseado. Si se requiere una analgesia adicional se pueden realizar aumentos adicionales de la velocidad de perfusión en incrementos de 0,025 pg/kg/min (1,5 pg/kg/h).

La tabla siguiente resume las velocidades de perfusión de inicio y el rango de dosis típico para la provisión de la analgesia y sedación de pacientes individuales.

Tabla 5: Directrices de Dosis para el uso de remifentanilo al inicio de los cuidados intensivos

PERFUSIÓN CONTINUA DE REMIFENTANILO pg/kg/min (pg/kg/h)
Velocidad de inicio	Rango
0,1 (6) a 0,15 (9)	0,006 (0,38) a 0,74 (44,4)

No se recomiendan las dosis en bolus de remifentanilo al inicio de los cuidados intensivos.

El uso de remifentanilo reducirá los requisitos de dosis de los agentes sedantes concomitantes. A continuación se dan las dosis de inicio típicas de agentes sedantes, si se requieren:

Tabla 6: Dosis de inicio recomendada de agentes sedantes, si se requiere

Agente sedante	Bolus (mg/kg)	Velocidad de perfusión (mg/kg/h)
Propofol	Hasta 0,5	0,5
Midazolam	Hasta 0,03	0,03

Para permitir la regulación separada de los respectivos agentes, los agentes sedantes no se deben administrar como mezcla.

Analgesia adicional para pacientes ventilados sometidos a procedimientos de dolor Puede requerirse un aumento de la velocidad de perfusión de remifentanilo para proporcionar cobertura analgésica adicional en pacientes ventilados sometidos a procedimientos estimulantes y/o dolorosos como succión endotraqueal, vendajes y fisioterapia. Se recomienda mantener la velocidad de perfusión de remifentanilo de la menos 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) durante al menos 5 minutos antes de iniciar el proceso estimulante. Se pueden realizar más ajustes de dosis cada 2 a 5 minutos en incrementos del 25 -50% por adelantado o como respuesta a requerimientos adicionales de analgesia. Se ha administrado una velocidad de perfusión media de 0,25 pg/kg/min (15 pg/kg/h), máximo 0,74 pg/kg/min (44,4 pg/kg/h), para proporcionar analgesia adicional durante procedimientos de dolor estimulantes.

Establecimiento de analgesia alternativa antes de la interrupción de remifentanilo Debido a la muy rápida compensación de la acción de remifentanilo, no habrá actividad opioide residual en los 5 a 10 minutos después de la interrupción independientemente de la duración de la perfusión. Tras la administración de remifentanilo se debe atender el potencial para el desarrollo de tolerancia e hiperalgesia. Por tanto, antes de la interrupción de remifentanilo, se debe administrar a los pacientes agentes analgésicos y sedantes alternativos con un adelanto suficiente que permita el establecimiento de los efectos terapéuticos de estos agentes y para prevenir la hiperalgesia y los cambios hemodinámicas

concomitantes. Por tanto se recomienda que la elección del agente, la dosis y el tiempo de administración se programen antes de la interrupción del remifentanilo. Los analgésicos de acción larga o los analgésicos intravenosos o locales, que se pueden controlar por el personal sanitario o el paciente son opciones alternativas para la analgesia y se deben escoger cuidadosamente de acuerdo con las necesidades de los pacientes.

La administración prolongada de agonistas p-opioides puede inducir el desarrollo de tolerancia.

Directrices _para la extubación e interrupción de remifentanilo

Para asegurar la emergencia suave de un régimen basado e remifentanilo se recomienda la regulación de la velocidad de perfusión de remifentanilo a etapas de 0,1 pg/kg/min (6 pg/kg/h) durante un periodo de hasta 1 hora antes de la extubación.

Tras la extubación, se debe reducir la velocidad de perfusión en decrementos del 25% en al menos intervalos de 10 minutos hasta que se interrumpa la perfusión. Durante la retirada del ventilador no se debe aumentar la perfusión de remifentanilo y solamente se debe regular a la baja, con analgésicos alternativos como suplemento, si se requiere.

A la interrupción del remifentanilo, se debe aclarar o retirar la cánula iv para prevenir la administración accidental subsiguiente.

Se debe monitorizar cuidadosamente al paciente cuando se administran otros agentes opioides como parte del régimen de transición a la analgesia alternativa. Se debe siempre confrontar el beneficio de la analgesia adecuada frente al riesgo potencial de depresión respiratoria.

4.2.3.2.    Pacientes pediátricos en cuidados intensivos

No se puede recomendar el uso de remifentanilo en pacientes pediátricos en cuidados intensivos porque no hay datos disponibles en esta población.

4.2.3.3.    Pacientes con alteraciones renales en cuidados intensivos

No son necesarios los ajustes de dosis recomendados anteriormente en pacientes con alteraciones renales, incluyendo los sometidos a terapia de sustitución renal, sin embargo el aclaramiento del metabolito ácido carboxílico está reducido en pacientes con la función renal alterada (ver sección 5.2).

4.2.4. Grupos especiales de pacientes

4.2.4.1 Ancianos (mayores de 65 años de edad)

Anestesia general

Se debe tener precaución en la administración de remifentanilo en esta población.

La dosis de inicio de remifentanilo en pacientes mayores de 65 años debe ser la mitad de la recomendada en adultos y después se debe regular de acuerdo con la necesidad del paciente individual, ya que se ha observado un aumento de la sensibilidad a los efectos farmacodinámicos de remifentanilo en esta población. Este ajuste de dosis puede ser de aplicación durante todas las fases de la anestesia, incluyendo la inducción, mantenimiento y analgesia post-operativa inmediata.

Debido al aumento de sensibilidad de los pacientes ancianos a remifentanilo, cuando se administre remifentanilo por TCI en esta población, la concentración diana inicial debe ser 1,5 a 4 ng/ml con una regulación consecuente de acuerdo con la respuesta del paciente individual.

Anestesia durante la cirugía cardiaca

No se requiere una reducción de la dosis inicial (ver sección 4.2.2).

Cuidados intensivos

No se requiere la reducción de la dosis inicial (ver sección Cuidados Intensivos).

4.2.4.2.    Pacientes obesos

Para la perfusión controlada manualmente se recomienda, para pacientes obesos, la reducción de la dosis de remifentanilo y basarla en el peso corporal ideal, ya que el aclaramiento y el volumen de distribución de remifentanilo están mejor correlacionados con el peso corporal ideal que el peso corporal actual.

Con el cálculo de la masa corporal magra (LBM) utilizado en el modelo Minto, es probable desestimar la LBM en pacientes mujeres con un índice de masa corporal (BMI) mayor a 35 kg/m² y en pacientes hombres con una BMI mayor a 40 kg/m². Para evitar la administración de una dosis menor en estos pacientes, se debe regular el remifentanilo TCI cuidadosamente según la respuesta individual.

4.2.4.3.    Pacientes con alteraciones renales

En base a las investigaciones llevadas a cabo hasta el momento, no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con la función renal alterada, incluyendo los pacientes en cuidados intensivos. Sin embargo estos pacientes exhiben un reducido aclaramiento del metabolito ácido carboxílico.

4.2.4.4.    Pacientes con alteraciones hepáticas

No es necesario el ajuste de la dosis inicial, en relación la utilizada en pacientes sanos, ya que el perfilo farmacocinético de remifentanilo permanece inalterado en esta población. Sin embargo los pacientes con alteración hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria del remifentanilo (ver sección 4.4). Se debe monitorizar cuidadosamente a estos pacientes y ajustar la dosis de remifentanilo a la necesidad del paciente individual.

4.2.4.5.    Pacientes en neurocirugía

La experiencia limitada en pacientes sometidos a neurocirugía ha demostrado que no se requieren recomendaciones especiales de dosis.

4.2.4.6.    Pacientes ASA III/IV

Anestesia general

Como se espera que los efectos hemodinámicos de opioides potentes sean más pronunciados en pacientes ASA III/IV, se debe tener cuidado cuando se administre remifentanilo en esta población. Por tanto se recomienda la reducción de la dosis inicial y la regulación subsiguiente hasta el efecto deseado.

Como no hay datos suficientes, no se puede realizar una recomendación de la dosis en niños.

Para TCI, se debe usar una dosis inicial más baja de 1,5 a 4 ng/ml en pacientes ASA III o IV y regularla consecuentemente hasta obtener respuesta.

Anestesia cardiaca

No se requiere una reducción de la dosis inicial (ver sección 4.2.2).

4.2.5 Directrices de velocidades de perfusión de remifentanilo para perfusión controlada manualmente

Tabla 7: Velocidades de perfusión de Remifentanilo (ml/kg/h)

4.3 Contraindicaciones

Como la formulación presenta glicina, Remifentanilo ratiopharm está contra-indicado para uso epidural e intratecal (ver sección 5.3).

Remifentanilo ratiopharm está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al remifentanilo, a otros análogos de fentanilo o a alguno de los excipientes de la formulación.

Remifentanilo está contraindicado para el uso como agente único de la inducción de anestesia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Remifentanilo se debe administrar solamente en un entorno completamente equipado para la monitorización y apoyo de la función respiratoria y cardiaca, y por personas específicamente entrenadas en el uso de fármacos anestésicos y el reconocimiento y manejo de los efectos adversos esperados de opioides potentes, incluyendo resucitación respiratoria y cardiaca. Este entrenamiento debe incluir el establecimiento y mantenimiento de la vía aérea del paciente y ventilación asistida.

Los pacientes en cuidados intensivos ventilados mecánicamente no se estudiaron durante más de tres días, así que no se ha establecido evidencia de la seguridad y eficacia de tratamientos más largos. Por lo tanto, no se recomienda un uso más largo en pacientes en cuidados intensivos.

Rápida compensación de la acción

Debido a la muy rápida compensación de la acción de remifentanilo, los pacientes pueden salir rápidamente de la anestesia y no habrá actividad opioide residual en los 5 - 10 minutos tras la interrupción del remifentanilo. Durante la administración de remifentanilo como agonista p-opioide, se debe prestar atención al potencial de desarrollo de tolerancia e hiperalgesia. Por lo tanto, antes de la interrupción de remifentanilo, a los pacientes se les debe administrar analgésicos alternativos y agentes sedantes con antelación suficiente para permitir el establecimiento de los efectos terapéuticos y para prevenir la hiperalgesia y los cambios hemodinámicas concomitantes.

Para los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos en los que se anticipa dolor postquirúrgico, se deben administrar analgésicos antes de la interrupción de remifentanilo. Se debe dejar suficiente tiempo para alcanzar el efecto máximo del analgésico de acción más larga. La elección del analgésico debe ser apropiada para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de cuidado postquirúrgico. Cuando se administran otros agentes opioides como parte del régimen de transición a la analgesia alternativa, el beneficio de proporcionar analgesia post-operativa adecuada debe siempre contrastarse contra el riesgo potencial de depresión respiratoria con estos agentes.

Interrupción del tratamiento

De forma poco frecuente se han notificado síntomas a la interrupción de remifentanilo incluyendo taquicardia, hipertensión y agitación, al cese repentino, particularmente tras administración prolongada durante más de 3 días. Cuando se han notificado, la re-introducción y el estrechamiento de la perfusión han sido beneficiosos. El uso de Remifentanilo ratiopharm no se recomienda en pacientes en cuidados intensivos ventilados de forma mecánica para tratamientos de duración mayor a 3 días.

Manejo de la rigidez muscular - prevención y manejo

A las dosis recomendadas puede darse rigidez muscular. Como con otros opioides, la incidencia de la rigidez muscular está relacionada con la dosis y la velocidad de administración. Por tanto, las inyecciones por bolus se deben administrar durante no menos de 30 segundos.

Se debe tratar la rigidez muscular inducida por remifentanilo en el contexto de la condición clínica del paciente con medidas de apoyo apropiadas incluyendo el apoyo ventilatorio. La rigidez muscular excesiva durante la inducción de la anestesia se debe tratar con la administración de un agente bloqueante neuromuscular y/o agentes hipnóticos adicionales. La rigidez muscular observada durante el uso de

remifentanilo como un analgésico se puede tratar mediante la parada o descenso de la velocidad de administración del remifentanilo. La resolución de la rigidez muscular tras la interrupción de la perfusión de remifentanilo se da en minutos. Alternativamente, se puede administrar un antagonista p-opioide; sin embargo esto puede revertir o atenuar el efecto analgésico de remifentanilo.

Depresión respiratoria - medidas preventivas y tratamiento

Como con todos los opioides potentes, la analgesia profunda se acompaña por una depresión respiratoria marcada. Por tanto, se debe usar remifentanilo solamente en áreas en las que haya las instalaciones adecuadas para monitorizar y manejar la depresión respiratoria. Se debe tener cuidados especiales en pacientes con la función pulmonar alterada y con alteración hepática severa. Estos pacientes pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos de depresión respiratoria de remifentanilo. Estos pacientes se pueden monitorizar estrechamente y ajustar la dosis de remifentanilo a la necesidad individual del paciente.

La aparición de depresión respiratoria se debe manejar adecuadamente, incluyendo el descenso de la velocidad de perfusión en un 50%, o por una interrupción temporal de la perfusión. Al contrario de otros análogos del fentanilo, remifentanilo no ha mostrado depresión respiratoria recurrente, ni siquiera tras la administración prolongada. Sin embargo en presencia de factores desconcertantes (ej. administración inadvertida de dosis por bolus (ver sección a continuación) y administración concomitante de opioides de acción más larga), se ha notificado depresión respiratoria hasta 50 minutos después de la interrupción de la perfusión. Como muchos factores pueden afectar a la recuperación post-operativa, es importante asegurar que se alcanzan la completa consciencia y la ventilación espontánea adecuada antes de sacar al paciente del área de recuperación.

Efectos cardiovasculares

La hipotensión y bradicardia pueden ocasionar asistolia y parada cardiaca (ver sección 4.5 y 4.8), se pueden manejar mediante la reducción de la velocidad de la perfusión de remifentanilo o la dosis de anestésicos concurrentes o mediante el uso de fluidos iv, agentes vasopresores o anticolinérgicos, según proceda.

Los pacientes debilitados, hipovolémicos y ancianos pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares de remifentanilo.

Administración inadvertida

Una cantidad suficiente de remifentanilo puede estar presente en el espacio muerto de la línea iv y/o cánula para causar una depresión respiratoria, apnea y/o rigidez muscular si la línea se lava con fluidos iv u otros fármacos. Esto se puede evitar mediante la administración de remifentanilo en la línea iv de flujo rápido o vía la línea iv dedicada, que se retira cuando se interrumpe el remifentanilo.

Neonatos y niños

Hasta el momento no se dispone de datos concluyentes en neonatos y niños menores de 1 año.

Abuso de fármacos

Como otros opioides el remifentanilo puede producir dependencia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Remifentanilo no se metaboliza por la plasmacolinesterasa, por tanto no se anticipan interacciones con los medicamentos metabolizados por este enzima.

Como otros opioides, remifentanilo, tanto administrado por perfusión controlada manualmente como por TCI, disminuye las cantidades o dosis de anestésicos iv o inhalados y de benzodiazepinas requierdos para la anestesia (ver sección 4.2). Si no se reducen las dosis de fármacos concomitantes depresores del SNC

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

los pacientes pueden experimentear un aumento de la incidencia de efectos adversos asociados con estos agentes.

La información de las interacciones con otros opioides en relación con la anestesia es muy limitada.

Los efectos cardiovasculares de remifentanilo (hipotensión y bradicardia), pueden exacerbarse en pacientes que estén recibiendo medicamentos depresones cardiacos de forma concomitante, como beta-bloqueantes y agentes bloqueants de los canales de calcio (ver también secciones 4.4 y 4.8)

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de remifentanilo en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos. El riesgo potencial en humano se desconoce. Por tanto, no se debe usar Remifentanilo ratiopharm durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se ha demostrado el perfil de seguridad de remifentanilo durante el parto. No hay datos suficientes para recomendar el uso de remifentanilo durante el parto y la cesárea. Remifentanilo cruza la barrera placentaria y los análogos de fentanilo pueden causar depresión respiratoria al niño.

Lactancia

Se desconoce si remifentanilo se excreta en la leche maternal. Sin embargo, como los análogos de fentanilo se excretan en la leche humana y se encontró un material relacionado con remifentanilo en la leche de rata tras la administración de remifentanilo, se debe tener cuidado y se debe aconsejar a las madres que interrumpan la lactancia en las 24 horas siguientes a la administración de remifentanilo.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El remifentanilo tiene una influencia mayor en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Si se prevé una descarga temprana después de la aplicación de remifentanilo, tras el tratamiento con agentes anestésicos, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni operen maquinaria. Es aconsejable que el paciente vaya acompañado cuando vuelva a casa y que se evite la bebida de alcohol.

4.8    Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes asociados con remifentanilo son extensiones directas de actividades agonistas p-opioides.

Se han utilizado las siguientes terminologías para clasificar la ocurrencia de reacciones adversas:

> 1/10

>    1/100 a < 1/10

>    1/1.000 a < 1/100

>    1/10.000 a < 1/1.000 < 1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

A continuación se listan según la incidencia dentro de cada sistema del organismo:

Trastornos del sistema inmunológico

Raras: se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis en pacientes que reciben remifentanilo en conjunción con uno o más agentes anestésicos

Trastornos psiquiátricos No conocida: dependencia

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: rigidez del músculo esquelético

Raras:    sedación (durante el despertar tras la anestesia general)

Trastornos cardiacos Frecuentes:    bradicardia

Raras:    parada cardiaca/asistolia con bradicardia precedente en pacientes tratados con

remifentanilo en combinación con otros anestésicos

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: hipotensión

Frecuentes:    hipertensión post-operativa

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:    depresión respiratoria aguda, apnea

Muy frecuentes: hipoxia

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas, vómitos Poco frecuentes: estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes:    prurito

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes:    temblor postquirúrgico

Poco frecuentes:    dolor postquirúrgico

4.9 Sobredosis

Como con todos los analgésicos opioides potentes, la sobredosis se manifiesta por una extensión de las acciones predecibles farmacológicamente. Debido a la muy corta duración de la acción de remifentanilo, el potencial de los efectos deletéreos debido a la sobredosis es limitado al periodo de tiempo inmediato tras la administración del medicamento. La respuesta a la interrupción del medicamento es rápida, con un retorno a la línea de base en 10 minutos.

En el caso de sobredosis, o sospecha de sobredosis, se deben tomar las siguientes acciones: interrumpir la administración de remifentanilo, mantener la vía aérea patente, iniciar ventilación asistida o controlada con oxígeno, y mantener la función cardiovascular adecuada. Si se asocia la depresión respiratoria con la rigidez muscular, puede requerirse un agente bloqueante neuromuscular para facilitar la respiración asistida o controlada. Se pueden emplear fluidos intravenosos y agentes vasopresores para el tratamiento de la hipotensión y otras medidas de soporte.

La administración intravenosa de un antagonista opioide como la naloxona se puede administrar como antídoto específico además del apoyo ventilatorio para manejar la depresión respiratoria severa. Es improbable que la duración de la depresión respiratoria tras la sobredosis con remifentanilo exceda la duración de la acción del antagonista opioide.

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anestésicos opioides, código ATC: N01A H06

Remifentanilo es un agonista selectivo p-opioide con un inicio de la acción muy rápido y una duración de la acción muy corta. La actividad p-opioide de remifentanilo, está antagonizada por antagonistas narcóticos, como naloxona.

Ensayos de histamina en pacientes y voluntarios sanos no han demostrado un aumento de los niveles de histamina tras la administración de remifentanilo en dosis por bolus de hasta 30 pg/kg.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de dosis recomendadas de remifentanilo, la semi-vida biológica efectiva es de 3-10 minutos.

El aclaramiento medio de remifentanilo en adultos jóvenes sanos es 40 ml/min/kg, el volumen central de distribución es 100 ml/kg y el volumen de distribución en la fase estacionaria es 350 ml/kg.

Las concentraciones sanguíneas de remifentanilo son proporcionales a la dosis administrada a lo largo del rango de dosis recomendado. Por cada aumento de 0,1 pg/kg/min en la velocidad de perfusión i.v., la concentración sanguínea de remifentanilo aumentará hasta 2,5 ng/ml.

El remifentanilo se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 70%.

Metabolismo

Remifentanilo es un opioide susceptible al metabolismo por esterasas no específicas sanguíneas y tisulares. El metabolismo del remifentanilo da como resultado la formación de un metabolito ácido carboxílico esencialmente inactivo (1/4600 veces tan potente como remifentanilo).

Estudios en el hombre indican que toda la actividad farmacológica está asociada al compuesto padre. Por tanto, la actividad de este metabolito no tiene consecuencias clínicas.

La semivida del metabolito en adultos sanos es de 2 horas. Aproximadamente el 95% del remifentanilo en forma de metabolito ácido carboxílico se recupera en la orina en pacientes con función renal normal.

El remifentanilo no es un sustrato para la colinesterasa plasmática.

Traspaso de la placenta y a la leche

En un ensayo clínico humano, las concentraciones medias de remifentanilo materno fueron aproximadamente dos veces las observadas en el feto. En algunos casos, sin embargo, las concentraciones fetales fueron similares a las de la madre. La relación arteriovenosa umbilical de las concentraciones de remifentanilo fue aproximadamente 30%, sugiriendo el metabolismo de remifentanilo en el neonato. Productos relacionados con remifentanilo se transfieren a la leche de ratas lactantes.

Anestesia cardiaca

El aclaramiento de remifentanilo se reduce en aproximadamente 20% durante el bypass cardiopulmonar hipotérmico (28°C). Una disminución de la temperatura corporal disminuye el aclaramiento de la eliminación en un 3% por °C.

Insuficiencia renal

La rápida recuperación de la sedación y la analgesia basadas en remifentanilo no se ve afectada por el estatus renal.

La farmacocinética del remifentanilo no cambia en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, ni siquiera tras la administración de hasta 3 días en cuidados intensivos.

El aclaramiento del metabolito ácido carboxilico se reduce en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes en cuidados intensivos con insuficiencia renal moderada/grave, la concentración del metabolito ácido carboxílico se espera que alcance aproximadamente 100 veces el nivel de remifentanilo en la fase estacionaria. Los datos clínicos demuestran que la acumulación de metabolito no provoca efectos p-opioides clínicamente relevantes, ni siquiera tras la administración de perfusiones de remifentanilo durante 3 días en estos pacientes.

Hasta ahora, no se dispone de datos sobre la seguridad y la actividad farmacocinética de los metabolitos tras la perfusión de remifentanilo durantes más de tres días.

No hay evidencia de que se extraiga remifentanilo durante la terapia de sustitución renal.

El metabolito ácido carboxílico se extrae durante la hemodiálisis en un 25-35%. En pacientes con anuria la semi-vida del metabolito ácido carboxílico aumenta hasta 30 horas.

Alteración hepática

La farmacocinética del remifentanilo no cambia en pacientes con insuficiencia hepática severa que esperan para un trasplante de hígado, o durante la fase anhepática de la cirugía de transplante de hígado.

Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos depresivos respiratorios de remifentanilo. Estos pacientes se deben monitorizar y se debe regular la dosis de remifentanilo según la necesidad del paciente.

Pacientes pediátricos

El aclaramiento medio y el volumen de distribución de la fase estacionaria de remifentanilo aumentan en niños más jóvenes y declina hacia los valores de adultos jóvenes sanos de edades alrededor de 17 años. La semi-vida de eliminación de remifentanilo en neonatos no es significativamente diferente de la de adultos jóvenes sanos. Los cambios en el efecto analgésico después de los cambios en la velocidad de perfusión de remifentanilo deben ser rápidos y similares a los observados en adultos jóvenes sanos. La farmacocinética del metabolito ácido carboxílico en pacientes pediátricos entre 2 y 17 años de edad es similar a la observada en adultos tras la corrección según las diferencias en el peso corporal.

Ancianos

El aclaramiento de remifentanilo está ligeramente reducido (aproximadamente 25%) en pacientes ancianos (de más de 65 años de edad) comparado con el de pacientes jóvenes. La actividad farmacodinámica de remifentanilo aumenta con el aumento de la edad. Los pacientes ancianos tienen una EC₅₀ de remifentanilo para la formación de ondas delta en el electroencefalograma que es un 50% inferior al de pacientes jóvenes; por tanto, la dosis inicial de remifentanilo se debe reducir en un 50% en pacientes ancianos y posteriormente regularla para alcanzar la necesidad individual del paciente.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Se observaron los signos esperados de la intoxicación con p-opioide en ratones, ratas y perros no ventilados tras dosis intravenosas en bolus únicos largos de remifentanilo. En estos estudios, las especies más sensibles, la rata macho, sobrevivió tras la administración de 5 mg/kg.

Los sangrados intracraneales en perros causados por la hipoxia declinaron en los 14 días siguientes tras la interrupción de la administración de remifentanilo.

Toxicidad crónica

Dosis en forma de bolus de remifentanilo administradas a ratas y perros no ventilados dieron como resultado una depresión respiratoria en todos los grupos de dosis, y sangrados intracraneales reversibles en perros. Investigaciones subsiguientes mostraron que las microhemorragias resultantes de la hipoxia no eran específicas para el remifentanilo. No se observaron microhemorragias cerebrales en estudios de

perfusión en ratas y perros no ventilados porque estos estudios se realizaron a dosis que no causaron depresión respiratoria severa. Se deriva de estudios preclínicos que la depresión respiratoria y las secuelas asociadas son causa más probable de acontecimientos adversos potencialmente graves en humanos.

La administración intratecal en el perro de la formulación de glicina sola (es decir sin remifentanilo) dio agitación, dolor y disfunción de las extremidades posteriores y incoordinación. Se cree que estos efectos son secundarios al excipiente de glicina. Debido a las buenas propiedades tampón de la sangre, la dilución más rápida, y la baja concentración de glicina en la formulación de Remifentanilo ratiopharm, este descubrimiento no tiene relevancia clínica para la administración intravenosa de Remifentanilo ratiopharm.

Estudios de toxicidad reproductiva

Los estudios de transferencia placentaria en ratas y conejos mostraron que los cachorros están expuestos a remifentanilo y/o sus metabolitos durante el crecimiento y desarrollo. Los productos relacionados con remifentanilo se transfieren a la leche de ratas lactantes.

El remifentanilo ha demostrado reducir la fertilidad en ratas macho cuando se administra diariamente por inyección intravenosa durante al menos 70 días a la dosis de 0,5 mg/kg, o aproximadamente 250 veces la dosis en forma de bolus de 2 microgramo/kg. La fertilidad de las ratas machos no se vio afectada a dosis de hasta 1 mg/kg cuando se administra durante al menos 15 días antes del apareamiento. No se han observado efectos teratogénicos con remifentanilo a dosis de hasta 5 mg/kg en ratas y 0,8 mg/kg en conejos. La administración de remifentanilo a ratas a lo largo de la gestación tardía y lactancia a dosis de hasta 5 mg/kg IV no tuvo efecto significativo sobre la supervivencia, desarrollo o el comportamiento reproductivo de la generación F1.

Genotoxicidad

Remifentanilo no produjo descubrimientos positivos en una serie de tests de genotoxicidad in vitro e in vivo, excepto en el ensayo tk de linfoma de ratón in vitro, que dio un resultado positivo con activación metabólica. Como los resultados del linfoma de ratón no se pudieron confirmar en más tests in vitro e in vivo, el tratamiento con remifentanilo no se consideró un peligro genotóxico para los pacientes.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicina

Ácido hidroclórico (para ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

Remifentanilo ratiopharm no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

No se debe mezclar con Inyección de Ringer Lactato o Ringer Lactato y glucosa 50 mg/ml (5 %) solución para perfusión. No se debe mezclar Remifentanilo ratiopharm con propofol en la misma solución intravenosa. Para la compatibilidad cuando se administra en un catéter i.v., por favor ver sección 6.6.

No se recomienda la administración de Remifentanilo ratiopharm en la misma línea intravenosa que la sangre/suero/plasma, ya que la esterasa no específica de los productos sanguíneos puede ocasionar la

hidrólisis del remifentanilo al metabolito inactivado. Remifentanilo ratiopharm no se debe mezclar con otros agentes terapéuticos antes de la administración.

6.3 Periodo de validez

Como se acondiciona para su venta:

Remifentanilo ratiopharm 1 mg: 2 años Remifentanilo ratiopharm 2 mg: 2 años Remifentanilo ratiopharm 5 mg: 2 años

Tras la reconstitución/dilución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían exceder las 24 horas a 2-8°C, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

No refrigerar o congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido / diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Remifentanilo ratiopharm 1 mg: vial de 4 ml de vidrio incoloro tipo I con tapón de bromobutilo y cápsula.

Remifentanilo ratiopharm 2 mg: vial de 6 ml de vidrio incoloro tipo I con tapón de bromobutilo y cápsula.

Remifentanilo ratiopharm 5 mg: vial de 10 ml de vidrio incoloro tipo I con tapón de bromobutilo y cápsula.

Tamaños de envase: 5 viales por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Reconstitución:

Se debe preparar Remifentanilo ratiopharm solamente para uso intravenoso mediante la adición del volumen apropiado (como se indica en la tabla a continuación) de uno de los diluyentes listados a continuación para dar una solución reconstituida con una concentración aproximada de 1 mg/ml.

Presentación	Volumen de diluyente	Concentración de la
	a añadir	solución reconstituida
Remifentanilo ratiopharm 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanilo ratiopharm 2 mg	2 ml	1 mg/ml
Remifentanilo ratiopharm 5 mg	5 ml	1 mg/ml

Agitar hasta disolución completa. La solución reconstituida debe ser transparente, incolora y libre de partículas visibles.

Dilución adicional:

Tras la reconstitución, Remifentanilo ratiopharm 1 mg/ 2 mg/ 5 mg no se debe administrar sin dilución adicional hasta concentraciones de 20 a 250 pg/ml (50 pg/ml es la dilución recomendada para adultos y 20 a 25 pg/ml para pacientes pediátricos de edad de 1 año y mayores) con uno de los siguientes fluidos iv listados a continuación.

Para la perfusión controlada (TCI) la dilución recomendada de Remifentanilo ratiopharm es 20 a 50 pg/ml.

La dilución depende de la capacidad técnica del dispositivo de perfusión y de los requerimientos anticipados del paciente.

Para la dilución se debe usar una de las siguientes diluciones:

Agua para inyección

Glucosa 50 mg/ml (5 %) solución inyectable

Glucosa 50 mg/ml (5 %) solución inyectable y cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable Cloruro de Sodio 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable Cloruro de Sodio 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable

Cuando se administra en un catéter iv se pueden usar también los siguientes fluidos intravenosos: Inyección de Ringer Lactato

Ringer Lactato y glucosa 50 mg/ml (5 %) solución inyectable

Remifentanilo ratiopharm es compatible con propofol cuando se administra en un catéter iv.

No se deben usar otros diluyentes.

Se debe inspeccionar visualmente la solución por si hubiera partículas antes de la administración. Solamente se debe usar la solución si es transparente y libre de partículas.

Idealmente, las perfusiones intravenosas de remifentanilo se deben preparar en el momento de la administración (ver sección 6.3).

El contenido del vial es para un único uso. El producto no utilizado o material de desecho se debe eliminar de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.

Avenida de Burgos 16D 28036 Madrid (España)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios