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FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril Tevagen 1,25 mg comprimidos EFG Ramipril Tevagen 2,5 mg comprimidos EFG Ramipril Tevagen 5 mg comprimidos EFG Ramipril Tevagen 10 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene Ramipril 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg.

Ramipril 1,25 mg Comprimidos

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido de 1,25 mg contiene 79,4 mg de lactosa monohidrato Ramipril 2,5 mg Comprimidos

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido de 2,5 mg contiene 158,8 mg de lactosa monohidrato Ramipril 5 mg Comprimidos

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido de 5 mg contiene 96,47 mg de lactosa monohidrato Ramipril 10 mg Comprimidos

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido de 10 mg contiene 193,2 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

1,25 mg: comprimidos amarillos, oblongos, biplanos, 8,0 mm x 4,00 mm.

2,5 mg: comprimidos amarillos, con forma de cápsula, sin recubrir, planos, 10,0 x 5,0 mm, ranurados por una cara y paredes laterales, marcado con R2.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales

5 mg: comprimidos rosas, con forma de cápsula, sin recubrir, planos, 8,8 x 4,4 mm, ranurados por una cara y paredes laterales, marcado con R3.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

10 mg: comprimidos blanco a blanquecino, con forma de cápsula, sin recubrir, planos, 11,0 x 5,5 mm, ranurados por una cara y paredes laterales, marcado con R4.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

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4.1. Indicaciones terapéuticas

-    Tratamiento de la hipertensión.

-    Prevención cardiovascular: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

-    enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de cardiopatía coronaria o ictus, o enfermedad vascular periférica) o

-    diabetes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1).

-    Tratamiento de la enfermedad renal:

-    nefropatía glomerular diabética incipiente que está definida por la presencia de microalbuminuria,

-    nefropatía glomerular diabética manifiesta que está definida por macroproteinuria en pacientes con al menos un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1),

-    nefropatía glomerular no diabética manifiesta que está definida por macroproteinuria >3 g/día (ver sección 5.1).

-    Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

-    Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardiaca cuando su tratamiento se inicia > 48 horas después del infarto de miocardio agudo.

4.2. Posología y forma de administración

Vía oral.

Se recomienda tomar Ramipril Tevagen cada día a la misma hora. Ramipril Tevagen puede tomarse antes, con o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no modifica su biodisponibilidad (ver sección 5.2).

Ramipril Tevagen debe ingerirse con líquido. No debe masticarse o machacarse.

Adultos

Pacientes en tratamiento con diuréticos

Tras el inicio del tratamiento con Ramipril Tevagen puede producirse hipotensión; esto es más probable en los pacientes que estén recibiendo diuréticos de manera concomitante. Por tanto, se recomienda precaución, ya que estos pacientes podrían presentar una depleción de volumen y/o sales. Si es posible, debe suspenderse el tratamiento con diuréticos entre 2 y 3 días antes de comenzar el tratamiento con Ramipril Tevagen (ver sección 4.4).

En los pacientes hipertensos en los que el diurético no se ha suspendido, el tratamiento con Ramipril Tevagen debe iniciarse a una dosis de 1,25 mg. Deben vigilarse la función renal y el potasio sérico. Las dosis posteriores de Ramipril Tevagen deben ajustarse en función de la presión arterial deseada.

Hipertensión

Debe individualizarse la dosis según el perfil del paciente (ver sección 4.4) y los valores de presión arterial.

Ramipril Tevagen puede emplearse en monoterapia o en combinación con otros tipos de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial

Ramipril Tevagen debe comenzar gradualmente con una dosis inicial recomendada de 2,5 mg al día.

Los pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona altamente activado pueden experimentar una reducción excesiva de la presión arterial tras la dosis inicial. En dichos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg así como la supervisión médica al comienzo de su tratamiento (ver sección 4.4).

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento

Puede duplicarse la dosis a intervalos de dos a cuatro semanas hasta alcanzar progresivamente la presión arterial deseada; la dosis permitida máxima de Ramipril Tevagen es de 10 mg al día. Normalmente la dosis se administra una vez al día.

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Prevención cardiovascular

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de Ramipril Tevagen una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento

Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, debe aumentarse gradualmente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis una vez transcurridas una o dos semanas de tratamiento y - transcurridas otras dos a tres semanas- aumentarla hasta la dosis de mantenimiento deseada de 10 mg de Ramipril Tevagen una vez al día.

Ver la posología en los pacientes en tratamiento con diuréticos, citada anteriormente.

Tratamiento de la enfermedad renal

En los pacientes con diabetes y microalbuminuria:

Dosis inicial:

La dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de Ramipril Tevagen una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento

Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis única diaria a 2,5 mg a las dos semanas y, después, a 5 mg tras otras dos semanas.

En pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo cardiovascular

Dosis inicial:

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de Ramipril Tevagen una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento

Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis diaria de ramipril a 5 mg tras una o dos semanas y, después, a 10 mg tras otras dos o tres semanas. La dosis diaria deseada es de 10 mg.

En pacientes con nefropatía no diabética definida por macroproteinuria >3 g/día Dosis inicial:

La dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de Ramipril Tevagen una vez al día.

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento

Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis única diaria a 2,5 mg a las dos semanas y, después, a 5 mg tras otras dos semanas.

Insuficiencia cardiaca sintomática

Dosis inicial

En pacientes estabilizados con tratamiento diurético, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento

Ramipril Tevagen debe ajustarse duplicando su dosis cada una a dos semanas hasta una dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomiendan dos tomas al día.

Prevención secundaria tras un infarto agudo de miocardio y con insuficiencia cardiaca

Dosis inicial

Transcurridas 48 horas del infarto de miocardio en un paciente clínica y hemodinámicamente estable, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg dos veces al día durante tres días. Si no se tolera la dosis inicial de 2,5 mg, se administrará una dosis de 1,25 mg dos veces al día durante dos días, aumentando después a 2,5 mg y 5 mg dos veces al día. Si no puede elevarse la dosis a 2,5 mg dos veces al día, deberá abandonar el tratamiento.

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Ver también la posología en los pacientes tratados con diuréticos, citada anteriormente,

Ajuste de dosis y dosis de mantenimiento

La dosis diaria se aumentará posteriormente duplicándola a intervalos de uno a tres días hasta la dosis de mantenimiento deseada de 5 mg dos veces al día. Si es posible, la dosis de mantenimiento se dividirá en 2 tomas al día. Si no puede elevarse la dosis a 2,5 mg dos veces al día, deberá abandonar el tratamiento. Por el momento, no se dispone de experiencia suficiente en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca severa (clase IV de la NYHA) inmediatamente después del infarto de miocardio. Si se decidiera tratar a estos pacientes, se recomienda el comienzo del tratamiento a una dosis de 1,25 mg una vez al día y con especial precaución en todo aumento de la dosis.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal, su dosis diaria se basará en el aclaramiento de creatinina (ver sección 5.2):

-    si el aclaramiento de creatinina es > 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día); la dosis máxima diaria es de 10 mg;

-    si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 30-60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día); la dosis máxima diaria es de 5 mg;

-    si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 10-30 ml/min, la dosis inicial será de 1,25 mg/día y la dosis máxima diaria de 5

mg;

-    en los pacientes hipertensos en hemodiálisis: el ramipril es escasamente dializable; la dosis inicial será de 1,25 mg/día y la dosis diaria máxima de 5 mg; el medicamento se administrará unas horas después de la hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2)

En pacientes con insuficiencia hepática, sólo deberá iniciarse el tratamiento con Ramipril Tevagen bajo estrecha supervisión médica y con una dosis máxima diaria de 2,5 mg de Ramipril Tevagen.

Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales deben ser más bajas y su ajuste posterior más gradual, dada la mayor probabilidad de efectos secundarios, en especial en los pacientes de edad muy avanzada y en estado delicado. Deberá considerarse una dosis inicial reducida, de 1,25 mg de ramipril.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ramipril en niños. Los datos actualmente disponibles para ramipril se describen en las secciones 4.8, 5.1, 5.2 y 5.3 de la Ficha técnica, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica específica.

4.3. Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a cualquier otro inhibidor de la ECA (Enzima Conversora de la Angiotensina) .

-    Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o ARAs II).

-    Tratamientos extracorpóreos que pongan en contacto la sangre con superficies de carga negativa (ver sección 4.5) - Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

-    Ramipril no debe emplearse en pacientes en situaciones de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Poblaciones especiales Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con inhibidores de la ECA tales como ramipril o Antagonistas de Receptores de Angiotensina II, durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARAIIs, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.

Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARAIIs, y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

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•    Pacientes con un riesgo particular de hipotensión

-    Pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona corren el riesgo de sufrir una disminución aguda pronunciada de la presión arterial y el deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA, en especial en la administración por primera vez de un inhibidor de la ECA o de un diurético concomitante o en su primer aumento de la dosis.

Cabe esperar una importante activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, por lo que se precisa supervisión médica, que deberá incluir la monitorización de la presión arterial, por ejemplo, en:

-    pacientes con hipertensión grave

-    pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva descompensada

-    pacientes con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ej., estenosis de la válvula aórtica o mitral)

-    pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcionante

-    pacientes con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos)

-    pacientes con cirrosis hepática y/o ascitis

-    pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.

Por lo general, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de iniciar el tratamiento (no obstante, en los pacientes con insuficiencia cardíaca se recomienda sopesar cuidadosamente dicha medida correctora frente al riesgo de sobrecarga de volumen).

-    Insuficiencia cardíaca pasajera o persistente después de un IM

-    Pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda La fase inicial de su tratamiento requiere una supervisión médica especial.

•    Pacientes de edad avanzada Ver sección 4.2.

Cirugía

Se recomienda la suspensión del tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como ramipril, cuando sea posible, un día antes de la cirugía.

Control de la _ función renal

Debe vigilarse la función renal antes y durante el tratamiento, con ajuste de la dosis, máxime en las primeras semanas de tratamiento. Se precisa un seguimiento especialmente cuidadoso en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Hay un riesgo de insuficiencia renal, particularmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o después de un trasplante renal.

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el ramipril (ver sección 4.8).

En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento con Ramipril Comprimidos.

Se debe instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación como mínimo de 12 a 24 horas, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA incluido Ramipril Comprimidos (ver sección 4.8). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

La probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y a otros alérgenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización, deberá considerarse la suspensión temporal de Ramipril Comprimidos.

Hiperpotasemia

Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA incluido Ramipril Comprimidos. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran pacientes con insuficiencia renal, pacientes de edad avanzada (>70 años), pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático, o en condiciones tales como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica. Si se considera apropiado el uso concomitante de cualquiera de los agentes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico (ver sección 4.5).

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Neutropenia/agranulocitosis

Se han observado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia, y también se ha notificado depresión de médula ósea. Se recomienda monitorizar el recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ej, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático (ver secciones 4.5 y 4.8).

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia en los pacientes de raza negra que en los de otras razas.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora del ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que en las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Ramipril Comprimidos contiene lactosa monohidrato

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones contraindicadas

Tratamientos extracorpóreos que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por eje., membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides severas (ver sección 4.3). Si se precisara un tratamiento de esta clase, deberá considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.

Precauciones de empleo

Sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio_plasmático (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): Puede producirse una hiperpotasemia, por lo que se precisa una estrecha monitorización del potasio sérico.

Agentes antihipertensivos (por eje., diuréticos) y otros medicamentos que puedan reducir la presión arterial (por ej, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta excesiva de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión (en cuanto a los diuréticos, ver sección 4.2).

Vasopresores simpaticomiméticos y otras sustancias (por ej, isoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefrina), que pueden reducir el efecto antihipertensivo de Ramipril Comprimidos: Se recomienda la monitorización de la presión arterial.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección 4.4).

Sales de litio: los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este. Deben monitorizarse los niveles de litio.

Agentes antidiabéticos incluyendo insulina: pueden producirse episodios de hipoglucemia. Se recomienda la monitorización de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico: cabe esperar una disminución del efecto antihipertensivo de Ramipril Comprimidos. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y AINES puede resultar en un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y en elevación del potasio en sangre.

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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; no obstante no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución en la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3). Si se produce una exposición a inhibidores de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres han sido tratadas con inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente observados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperportasemia (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Dado que la información acerca del uso del ramipril durante el periodo de lactancia no es suficiente (ver sección 5.2), no se recomienda ramipril, siendo preferibles tratamientos alternativos con unos perfiles de seguridad durante el periodo de lactancia mejor demostrados, en especial si se trata de un recién nacido o un prematuro.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos efectos adversos (por ej, síntomas de la disminución de la presión arterial como mareo) pueden reducir la capacidad de concentración y reacción de los pacientes y, en consecuencia, suponer un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son especialmente importantes (por ej, conduciendo un vehículo o utilizando máquinas).

Este efecto adverso puede tener lugar especialmente al comienzo del tratamiento o al cambiar desde otro medicamento. Después de la primera dosis o de aumentos posteriores de la dosis no se recomienda conducir o utilizar máquinas durante unas horas.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ramipril incluye tos seca persistente y reacciones derivadas de la hipotensión. Las reacciones adversas graves incluyen angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

A continuación, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Trastornos cardíacos		Isquemia miocárdica, incluidos angina de pecho o infarto de miocardio,

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		taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Eosinofilia	Disminución del recuento leucocitario (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del recuento eritrocitario, disminución de hemoglobina, disminución del recuento de plaquetas		Insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesias, ageusia, disgeusia	Temblor, trastorno del equilibrio		Isquemia cerebral, incluidos ictus isquémico y ataque isquémico transitorio, dificultad en la destreza psicomotora, sensación de quemazón, parosmia
Trastornos oculares		Trastorno de la visión, incluida visión borrosa	Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto			Disminución de la audición, acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos irritativa no productiva, bronquitis, sinusitis, disnea	Broncoespasmo, incluyendo agravamiento del asma, congestión nasal

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Trastornos	Inflamación	Pancreatitis (en	Glositis		Estomatitis
gastrointestinales	gastrointesti-	casos muy			aftosa
	nal,	excepcionales se
	trastornos	ha descrito
	digestivos,	pancreatitis fatal
	molestias	con inhibidores
	abdominales,	de la ECA),
	dispepsia,	elevación de
	diarrea,	enzimas
	náuseas,	pancreáticas,

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lugar de administración
Trastornos del sistema inmunológico					Reacciones anafilácticas o anafilactoi-des, elevación de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepatobiliares		Elevación de las enzimas hepáticas y/o de la bilirrubina conjugada	Ictericia colestásica, lesión hepatocelular		Fallo hepático agudo, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales, de desenlace fatal)

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocidas
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia eréctil pasajera, disminución de la libido			Ginecomas- tia
Trastornos psiquiátricos		Depresión, ansiedad, nerviosismo, intranquilidad, trastorno del sueño, incluida somnolencia	Estado confusional		Trastorno de la atención

Población pediátrica

Se ha monitorizado la seguridad del ramipril en 325 niños y adolescentes, en edades comprendidas entre 2 y 16 años, en 2 ensayos clínicos. Mientras la naturaleza y la gravedad de los efectos adversos era igual que para los adultos, la frecuencia de los siguientes efectos adversos era mayor en niños:

•    Taquicardia, congestión nasal y rinitis, “frecuentes” (es decir >1/100 a <1/10) en población pediátrica y “poco frecuentes” (es decir >1/1.000 a <1/100) en población adulta.

•    Conjuntivitis “frecuente” (es decir >1/100 a <1/10) en población pediátrica, mientras que es “rara” (es decir >1/10.000 a <1/1.000) en población adulta.

•    Temblor y urticaria “poco frecuentes” (es decir >1/1.000 a <1/100) en población pediátrica, mientras son “raros” (es decir > 1/10.000 a < 1/1.000) en población adulta.

En general, el perfil de seguridad para el ramipril en población pediátrica no tiene una diferencia significativa con el perfil de seguridad en adultos.

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, Website: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

Los síntomas derivados de la sobredosis con inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Deberá monitorizarse estrechamente al paciente y el tratamiento debe ser sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, incluyendo la administración de agonistas alfa 1 adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, simples Código ATC C09AA05

Mecanismo de acción

El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina; cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (Afro-Caribeños, población por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.

Efectos farmacodinámicos Propiedades antihipertensivas:

La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en el flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión resulta en la reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre 1 y 2 horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con ramipril se observa por lo general transcurridas entre 3 a 4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de 2 años de duración.

La suspensión abrupta del ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.

Insuficiencia cardiaca:

Además del tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardíacos opcionales, se ha demostrado que ramipril es eficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases II-IV de la New-York Heart Association. El fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardiaca (disminución de las presiones de llenado de ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También redujo la activación neuroendocrina.

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Eficacia v seguridad clínicas Prevención cardiovascular/Nefroprotección:

Se ha llevado a cabo un ensayo preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) en el que se añadió ramipril al tratamiento estándar en más de 9.200 pacientes. En dicho ensayo se incluyeron pacientes con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión, aumento del colesterol total, disminución de las lipoproteínas de alta densidad o hábito tabáquico).El ensayo mostró que el ramipril, tanto en monoterapia como en combinación, redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares e ictus (eventos principales combinados).

Estudio HOPE: principales resultados

	Ramipril (%)	Placebo (%)	Riesgo relativo (intervalo de confianza al 95%)	Valor de p
Todos los pacientes	n=4.645	N=4.652
Eventos principales combinados	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Muertes por causas cardiovasculares	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Variables secundarias
Muerte por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalización por insuficiencia cardiaca	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

El ensayo MICRO-HOPE, un subestudio previamente definido dentro de HOPE, investigó el efecto de la adición de ramipril 10 mg al tratamiento médico que estaban recibiendo los pacientes en comparación con placebo en 3.577 pacientes de como mínimo >55 años (sin límite superior de edad), de los que la mayoría presentaba diabetes de tipo 2 (y como mínimo otro factor de riesgo CV), eran normotensos o hipertensos.

El análisis principal mostró que 117 (6,5%) participantes con ramipril y 149 (8,4 %) con placebo desarrollaron una nefropatía franca, lo que equivale a una reducción del RR del 24%; IC al 95 % [3-40], p=0,027.

Por otro lado, el ensayo REIN, ensayo multicéntrico, aleatorizado, en doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, tuvo como objetivo evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre el ritmo de reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes normotensos o hipertensos (de 18 a 70 años) con proteinuria leve (es decir, excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/24 h) o grave (> 3 g/24 h) por nefropatía no diabética crónica. Ambas subpoblaciones se estratificaron prospectivamente.

El análisis principal de los pacientes con la proteinuria de grado más grave (estrato prematuramente suspendido como consecuencia del beneficio observado en el grupo de ramipril) mostró que el ritmo medio de reducción de la TFG al mes era menor con ramipril que con placebo; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Esto es, la diferencia entre los grupos fue de 0,34 [0,03-0,65] al mes y de unos 4 ml/min/año; el 23,1% de los pacientes del grupo de ramipril alcanzó la variable combinada secundaria de una duplicación de la concentración sérica basal de creatinina y/o nefropatía en fase terminal (necesidad de diálisis o de trasplante renal) vs. el 45,5 % en el grupo de placebo (p = 0,02).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio

El ensayo AIRE incluyó más de 2.000 pacientes con signos clínicos pasajeros/persistentes de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio documentado. El tratamiento con ramipril se inició de 3 a 10 días después del infarto de miocardio agudo. Tras un período de seguimiento medio de 15 meses, el ensayo mostró que la mortalidad en los pacientes tratados con ramipril era del 16,9%, mientras

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que en los pacientes tratados con placebo era del 22,6%. Esto significa una reducción de la mortalidad absoluta del 5,7% y una reducción del riesgo relativo del 27% (IC al 95 % [11-40 %]).

Población pediátrica

En un estudio clínico, aleatorizado, doble ciego, con 244 pacientes pediátricos con hipertensión (73% hipertensión primaria), en edad comprendida entre 6 y 16 años, lo pacientes recibieron dosis baja, media o alta de ramipril para alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondiente a un rango de dosis en el adulto de 1,25 mg, 5 mg y 20 mg según el peso corporal. Al finalizar 4 semanas de tratamiento, ramipril fue ineficaz en el objetivo de disminución de la presión sanguínea sistólica, pero si disminuyó la presión diastólica con la dosis más alta. A dosis medias y altas de ramipril se observan una reducción significativa de la presión sanguínea sistólica y diastolita en niños con hipertensión confirmada.

Este efecto no se vio después de 4 semanas de un estudio de retirada, doble ciego, aleatorizado, a dosis escalonadas en 218 pacientes pediátricos en edades entre 6 y 16 años (75% de hipertensión primaria), donde se demostró un pequeño efecto rebote tanto de la presión diastólica como de la sistólica pero no con un retorno basal estadísticamente significativo en los tres niveles de dosis testados (dosis baja (0,625 mg - 2,5 mg), dosis media (2,5 mg - 10 mg) o dosis altas (5 mg - 20 mg) de ramipril según peso. Ramipril no tuvo una respuesta de dosis lineal en estudios de población pediátrica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética v Metabolismo Absorción

Tras su administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas del ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, el grado de absorción es de como mínimo el 56% y no se ve influido de manera significativa por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45%.

Las concentraciones plasmáticas máximas del ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan 2-4 horas después de la toma del producto. Las concentraciones plasmáticas del ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de ramipril se alcanzan aproximadamente el cuarto día de tratamiento.

Distribución

La unión a proteínas séricas del ramipril es de aproximadamente el 73% mientras que la del ramiprilato se encuentra en torno al 56%. Metabolismo

El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, al éster dicetopiperazina, el ácido dicetopiperazina, y a los glucurónidos de ramipril y de ramiprilato.

Eliminación

La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal.

Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de ramiprilato fue de 1317 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más bajas de 1,25-2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al ramiprilato. Una dosis oral única de de ramipril no resultó en niveles detectables de ramipril y su metabolito en la leche mamaria. No obstante, se desconoce el efecto de dosis repetidas.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)

La eliminación renal del ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación del ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de ramipril a ramiprilato fue más lenta, debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.

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Población pediátrica

Se ha estudiado el perfil farmacocinético de ramipril en 30 pacientes pediátricos hipertensos, con edades comprendidas entre 2 y 16 años y con un peso > a 10 kg. Tras dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran parte a ramiprilato. El pico de la concentración plasmática de ramiprilato se alcanzó entre las 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato está altamente correlacionado con el registro de peso corporal (p<0.01) así como con la dosis (p<0.001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron al aumentar la edad del niño, para cada uno de los grupos de dosis.

La dosis de 0,05mg/kg en niños alcanzó niveles de exposición comparables a los de los adultos tratados con ramipril 5 mg. La dosis de 0,2 mg/kg en niños dio como resultado niveles de exposición más altos que los correspondientes a la máxima dosis recomendada de 10 mg por día en adultos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado que la administración oral de ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y en perros.

Se han llevado a cabo estudios con administración oral crónica del producto en ratas, perros y monos.

En estas 3 especies se observaron signos de alteración de los niveles de electrolitos en plasma y del hemograma.Como expresión de la actividad farmacodinámica del ramipril, se ha observado un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular en el perro y el mono a partir de dosis diarias de 250 mg/kg/día.

Ratas, perros y monos toleraron dosis diarias de 2, 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos nocivos.

Se han observado lesiones irreversibles de riñón en ratas muy jóvenes dando una dosis única de ramipril.

Los estudios de toxicología para la reproducción llevados a cabo en la rata, conejo y mono no evidenciaron propiedades teratogénicas. No se afectó la fertilidad en ratas macho o hembra.

La administración de dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal de ramipril a ratas hembras durante el periodo fetal y el periodo de lactancia produjo una lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías.

Amplios estudios de mutagenia utilizando diversos sistemas de ensayo no han mostrado signo alguno de que el ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Hidrógenocarbonato de sodio Lactosa monohidrato Croscarmelosa sódica

Almidón pregelatinizado (de almidón de maíz)

Estearil fumarato de sodio

Óxido de hierro amarillo (E172) (solo comprimidos de 1,25 mg, 2,5 mg y 5 mg) Óxido de hierro rojo (E172) (solo comprimidos de 5 mg)

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

Ramipril 1,25 mg Comprimidos 18 meses.

Ramipril 2,5/5/10 mg Comprimidos 2 años

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6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad y la luz

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envases blister packs (OPA/Al/PVC - Al)).

Envases con 7, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 50x1 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1^a planta, Alcobendas, 28108 - Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

03/2013

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