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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen 2,5/12,5 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen 2,5/12,5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Composición cualitativa y cuantitativa

Excipiente(s) con efecto conocido Excipientes:

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen 2,5/12,5 mg comprimidos: lactosa monohidrato 25 mg/comprimido Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen 2,5/12,5 comprimidos:

Comprimidos blancos, con forma de cápsula. Con la impresión de un cuadrado en ambos lados, con “2,5” y " 12,5” en cada lado del cuadrado en uno de los lados.

El comprimido puede dividirse en dos mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de hipertensión esencial.

Esta combinación a dosis fijas está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con ramipril o con hidroclorotiazida en monoterapia.

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral

Se recomienda tomar Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen una vez al día, a la misma hora, generalmente por la mañana.

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen puede tomarse antes, con o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no modifica su biodisponibilidad (ver sección 5.2.)

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen debe ingerirse con líquido. No debe masticarse o machacarse. Adultos:

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Debe individualizarse la dosis según el perfil del paciente (ver sección 4.4) y los valores de presión arterial. Por lo general, se recomienda la administración de la combinación fija de ramipril e hidroclorotiazida tras el intento de ajuste de la dosis de uno de sus componentes individuales.

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen debe iniciarse a la dosis más baja posible. Si es necesario, puede aumentarse progresivamente la dosis para alcanzar la presión arterial deseada; las dosis máximas permitidas son de 10 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida al día.

Poblaciones especiales:

Pacientes tratados con diuréticos

Se recomienda precaución en los pacientes que están siendo tratados a la vez con diuréticos, ya que al iniciarse el tratamiento podría producirse hipotensión. Antes de comenzar el tratamiento con Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen debe considerarse la reducción de la dosis del diurético o la suspensión de éste.

Pacientes con insuficiencia renal

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen está contraindicado en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) ya que contiene de hidroclorotiazida (ver sección 4.3).

Los pacientes con afectación de la función renal podrían precisar la reducción de la dosis de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min sólo deben recibir tratamiento con la dosis fija más baja de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida después de la administración de ramipril en monoterapia. Las dosis permitidas máximas son de 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida al día.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de grado leve a moderado, sólo deberá iniciarse el tratamiento con Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen bajo estrecha supervisión médica y con unas dosis diarias máximas de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen está contraindicado en la insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales deben ser más bajas y su ajuste posterior más gradual, dada la mayor probabilidad de efectos secundarios, en especial en los pacientes de edad muy avanzada y de estado delicado.

Población pediátrica

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo ramipril o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina), a la hidroclorotiazida, otros diuréticos tiazídicos, sulfamidas o cualquiera de los excipientes de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen_(ver sección 6.1)

-    Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o angioedema previo con inhibidores de la ECA o con antagonistas del receptor de la angiotensina II [ARA II])

-    Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa (ver sección 4.5)

-    Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de arteria renal en caso de que funcione un solo riñón

-    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

-    Lactancia (ver sección 4.6)

-    Insuficiencia renal grave, con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min en pacientes no dializados

-    Trastornos electrolíticos clínicamente importantes que pudieran deteriorarse tras el tratamiento con Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen (ver sección 4.4)

-    Insuficiencia hepática grave, encefalopatía hepática

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Poblaciones especiales

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con inhibidores de la ECA, como ramipril, o con antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARA II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA/ARA II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

•    Pacientes con un riesgo particular de hipotensión

-    Pacientes con activación alta del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los pacientes con activación alta del sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden sufrir una disminución aguda pronunciada de la presión arterial y el deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA, en especial en la administración por primera vez de un inhibidor de la ECA o de un diurético concomitante o en su primer aumento de la dosis.

Cabe esperar una importante activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, por lo que se precisa supervisión médica, que deberá incluir la vigilancia de la presión arterial, por ejemplo, en:

-    pacientes con hipertensión grave

-    pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada

-    pacientes con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral)

-    pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón que funcione

-    pacientes con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos)

-    pacientes con cirrosis hepática y/o ascitis

-    pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.

Por lo general, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de iniciar el tratamiento (no obstante, en los pacientes con insuficiencia cardíaca se recomienda sopesar cuidadosamente dicha medida correctora frente al riesgo de sobrecarga de volumen

Cirugía

Si es posible, se recomienda la suspensión del tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, como ramipril, el día anterior a la intervención.

-    Pacientes en riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda La fase inicial de tratamiento requiere supervisión médica especial.

• Hiperaldosteronismo primario

La combinación de ramipril + hidroclorotiazida no constituye un tratamiento de elección en el hiperaldosteronismo primario. Si se utiliza ramipril en combinación con hidroclorotiazida en un paciente con hiperaldosteronismo primario, se precisa un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de potasio.

•    Pacientes de edad avanzada Ver sección 4.2.

•    Pacientes con enfermedad hepática

Los trastornos electrolíticos consecuencia del tratamiento diurético, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática en pacientes con hepatopatía.

Control de la _ función renal

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Debe vigilarse la función renal antes y durante el tratamiento, con ajuste de la dosis, en especial en las primeras semanas de tratamiento. Se precisa un control especialmente cuidadoso en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Hay un riesgo de insuficiencia renal, en especial en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o después de un trasplante renal.

Insuficiencia renal

En pacientes con nefropatía, las tiazidas pueden precipitar una uremia. En los pacientes con insuficiencia renal puede producirse una acumulación de los efectos del principio activo. Si se observa una insuficiencia renal progresiva, evidenciada por la elevación del nitrógeno no proteico, se recomienda una reevaluación cuidadosa del tratamiento, considerando la suspensión del tratamiento diurético (ver sección 4.3).

Desequilibrio electrolítico

Al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de los electrolitos séricos a intervalos adecuados. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar un desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Aunque los diuréticos tiazídicos puede producir hipopotasemia, la terapia concomitante con ramipril puede reducir la hipopotasemia inducida por el diurético. El riesgo de hipopotasemia es mayor en los pacientes con cirrosis hepática, en los pacientes con aumento rápido de la diuresis, en los pacientes que no están recibiendo los electrolitos adecuados y en los pacientes en tratamiento concomitante con corticoesteroides o con ACTH (ver sección 4.5). La primera determinación de los niveles plasmáticos de potasio deberá efectuarse en la primera semana siguiente al comienzo del tratamiento. Si se observaran unos niveles bajos de potasio, deberán corregirse.

Puede producirse una hiponatremia dilucional. La disminución de los niveles de sodio puede ser inicialmente asintomática, por lo que es esencial la determinación periódica de dichos niveles. Esta determinación debe ser más frecuente en los pacientes de edad avanzada y en los cirróticos. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede resultar en hipomagnesemia.

Hiperpotasemia

Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran: pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático, o en situaciones tales como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera apropiado el uso concomitante de cualquiera de los agentes antes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico (ver sección 4.5).

Encefalopatía hepática

Los trastornos electrolíticos consecuencia del tratamiento diurético, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática en pacientes con hepatopatía. En caso de encefalopatía hepática debe suspenderse de inmediato dicho tratamiento.

Hipercalcemia

La hidroclorotiazida estimula la reabsorción renal de calcio, por lo que puede provocar hipercalcemia. También puede interferir con los exámenes de la función paratiroidea.

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el ramipril (ver sección 4.8).

En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento con Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen.

Se debe instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación durante 12-24 horas como mínimo, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen (ver sección 4.8). Estos pacientes presentaron el cuadro con dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

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Reacciones anafilácticas durante la hiposensibilización

La probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y a otros alérgenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la hiposensibilización, deberá considerarse la suspensión temporal de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen.

Neutropenia/asranulocitosis

Se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como también de depresión de médula ósea. Se recomienda la determinación con frecuencia del recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que puedan alterar el cuadro hemático (ver secciones 4.5 y 4.8).

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia en los pacientes de raza negra que en los de otras razas.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora del ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que en las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa

Atletas

La hidroclorotiazida puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. Por ello, en los pacientes diabéticos puede ser necesario el ajuste de las dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Otros

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad en pacientes con o sin historia de alergia o de asma bronquial. Se ha notificado la posibilidad de exacerbación o de activación del lupus sistémico eritematoso.

Advertencias sobre los excipientes

Este medicamento contiene lactosa monohidrato.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones contraindicadas

Tratamientos extracorpóreos que implican el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección 4.3). Si se precisara un tratamiento de esta clase, deberá considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.

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Precauciones de empleo

Sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático (por ejemplo, antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): Puede producirse una hiperpotasemia, por lo que se precisa una estrecha vigilancia del potasio sérico.

Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): Cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión (en cuanto a los diuréticos, ver sección 4.2)

Vasopresores simpaticomiméticos y otros sustancias (por ejemplo, adrenalina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril: Se recomienda la medición periódica de la presión arterial.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otros sustancias que puedan alterar el hemograma: Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección 4.4).

Sales de litio: Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de éste. Deben vigilarse los niveles de litio. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de la toxicidad del litio e incrementar el riesgo ya de por sí mayor de toxicidad del litio con los inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda la combinación de ramipril e hidroclorotiazida con litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: Puede producirse hipoglucemia. La hidroclorotiazida puede reducir el efecto de los antidiabéticos. Por tanto, se recomienda un control exhaustivo de la glucemia en la fase inicial de la coadministración.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico: Cabe esperar la disminución del efecto antihipertensivo de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y AINES puede resultar en un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y en elevación del potasio en sangre.

Anticoagulantes orales: El uso concomitante de hidroclorotiazida puede reducir el efecto anticoagulante.

Corticoesteroides, ACTH, anfotericina B, carbenoxolona, grandes cantidades de regaliz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros diuréticos eliminadores de potasio o agentes reductores del potasio plasmático: aumento del riesgo de hipopotasemia.

Digitálicos, principios activos que se sabe que prolongan el intervalo QT y antiarrítmicos: en caso de trastornos electrolíticos (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia) puede incrementarse su toxicidad proarrítmica o reducirse su efecto antiarrítmico.

Metildopa: puede producirse hemolisis.

Colestiramina y otros intercambiadores iónicos de administración enteral: reducción de la absorción de la hidroclorotiazida. Los diuréticos de tipo sulfamídico deben tomarse como mínimo una hora antes o 4 a 6 horas después de estos medicamentos.

Miorrelajantes de tipo curare: posibilidad de intensificación y prolongación del efecto miorrelajante.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan el calcio plasmático: en caso de administración concomitante de hidroclorotiazida cabe esperar el aumento de las concentraciones séricas de calcio; en consecuencia, se precisa un control estrecho del calcio sérico.

Carbamazepina: riesgo de hiponatremia como consecuencia de un efecto aditivo con hidroclorotiazida.

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Medios de contraste que contienen yodo: en caso de deshidratación inducida por diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, en especial si se emplean dosis importantes de medios de contraste que contienen yodo.

Penicilina: la hidroclorotiazida se elimina en el túbulo distal, lo que reduce la eliminación de la penicilina. Quinina: la hidroclorotiazida reduce la eliminación de la quinina

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4) y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.3).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivos alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el segundo y tercer trimestres del embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también 5.3 “Datos preclínicos de seguridad”). Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver también las secciones 4.3 y 4.4).

Hidroclorotiazida puede causar isquemia feto-placentaria y riesgo de retraso de crecimiento en casos de exposición prolongada durante el tercer trimestre de embarazo. Por otra parte, se han notificado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos con exposición cercana al parto. Hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma así como el flujo de sangre uteroplacentario.

Lactancia

El uso de Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen está contraindicado durante el periodo de lactancia.

Ramipril e hidroclorotiazida son excretados por la leche materna siendo probables los efectos sobre el niño si se administra Ramipril e Hidroclorotiazida en mujeres lactantes.

No se recomienda el uso de Ramipril durante la lactancia debido a la escasa información disponible en relación a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

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Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna. El uso de tiazidas durante la lactancia materna se ha asociado con una disminución o incluso con una supresión de la lactancia. Puede desarrollarse una hipersensibilidad a principios activos derivadas de sulfonamida, hipopotasemia e ictus nuclear. Dada la posibilidad de sufrir reacciones adversas graves a ambos principios activos, se debe de tomar una decisión en relación a la interrupción de la lactancia o a la interrupción del tratamiento teniendo en cuenta la importancia de esta terapia para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas derivados de la disminución de la presión arterial, como mareo) pueden reducir la capacidad de concentración y reacción de los pacientes y, en consecuencia, suponer un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son especialmente importantes (por ejemplo, conduciendo un vehículo o utilizando máquinas).

Este efecto adverso puede tener lugar especialmente al comienzo del tratamiento o al cambiar desde otro medicamento. Después de la primera dosis o de aumentos posteriores de la dosis no se recomienda conducir o utilizar máquinas durante unas horas.

4.8 Reacciones adversas

En el perfil de seguridad de ramipril + hidroclorotiazida se han descrito reacciones adversas producidas en el contexto de hipotensión y/o depleción de líquidos como consecuencia del aumento de la diuresis. El principio activo ramipril puede inducir tos seca persistente, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede conllevar a un deterioro del metabolismo de glucosa, lípidos y ácido úrico. Los dos principios activos ejercen efectos inversos entre sí sobre el potasio plasmático. Como reacciones adversas graves se han descrito angioedema o reacción anafiláctica, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

A continuación, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

	Frecuentes	Poco frecuentes	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica, incluida angina de pecho, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico		Infarto de miocardio.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Disminución del recuento leucocitario, disminución del recuento eritrocitario, disminución de hemoglogina, anemia hemolítica, disminución del recuento de plaquetas.		Insuficiencia de médula ósea, neutropenia (incluida agranulocitosis), pancitopenia, eosinofilia. Hemoconcentración (en el contexto de depleción de líquidos)
Trastornos del sistema	Cefalea, mareos	Vértigo, parestesias,		Isquemia cerebral,

	Frecuentes	Poco frecuentes	Muy raras	Frecuencia no conocida
nervioso		temblor, trastorno del equilibrio, sensación de quemazón, disgeusia, ageusia.		incluido ictus isquémico y ataque isquémico transitorio, afectación psicomotora, parosmia.
Trastornos oculares		Trastorno de la visión, incluida visión borrosa, conjuntivitis.		Xantopsia, disminución del lagrimeo por la hidroclorotiazida.
Trastornos del oído y del laberinto		Acúfenos		Disminución de la audición
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos irritativa no productiva, bronquitis	Sinusitis, disnea, congestión		Broncoespasmo, incluyendo agravamiento del asma. Alveolitis alérgica, edema pulmonar no cardiogénico por la hidroclorotiazida.
Trastornos gastrointestinales		Inflamación gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento. Gingivitis por la hidroclorotiazida.	Vómitos, estomatitis aftosa, glositis, diarrea, dolor en región abdominal superior, sequedad de boca.	Pancreatitis (en casos muy excepcionales se ha descrito pancreatitis con resultado de muerte con inhibidores de la ECA), elevación de enzimas pancreáticas, angioedema de intestino delgado. Sialoadenitis por la hidroclorotiazida.
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal, incluido fallo renal agudo, aumento de la diuresis, elevación de urea en sangre, elevación de creatinina en sangre.		Agravamiento de una proteinuria preexistente. Nefritis intersticial por la hidroclorotiazida.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Angioedema; muy excepcionalmente, la obstrucción de la vía aérea como consecuencia del angioedema podría tener un desenlace fatal; dermatitis psoriasiforme, hiperhidrosis, exantema, en particular maculopapular, prurito, alopecia.	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicocolisis	Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, reacción de fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enentema penfigoide o liquenoide, urticaria. Lupus sistémico eritematoso por la hidroclorotiazida.
Trastornos		Mialgias		Artraligias, espasmos

	Frecuentes	Poco frecuentes	Muy raras	Frecuencia no conocida
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo				musculares. Debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, tetania por hidroclorotiazida.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Control inadecuado de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, elevación de la glucemia, elevación del ácido úrico, empeoramiento de la gota, elevación de colesterol y/o triglicéridos y/o por la hidroclorotiazida	Anorexia, disminución del apetito. Disminución del potasio en sangre, sed por la hidroclorotiazida	Elevación del potasio en sangre por el Ramipril	Disminución del sodio en sangre. Glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación por la hidroclorotiazida.
Trastornos vasculares		Hipotensión, hipotensión ortostática, síncope, rubor facial.		Trombosis en el contexto de depleción de líquidos grave, estenosis vascular, hipoperfusión, fenómeno de Raynaud, vasculitis.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga, astenia	Dolor torácico, fiebre
Trastornos del sistema inmunológico				Reacciones anafilácticas o anafilactoides al Ramipril o reacción anafiláctica a la hidroclorotiazida, elevación de anticuerpos antinucleares.
Trastornos hepatobiliares		Hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales, con resultado de muerte), elevación de enzimas hepáticas y/o de bilirrubina conjugada. Colecistitis litiásica por la hidroclorotiazida.		Fallo hepático agudo, ictericia colestásica, lesión hepatocelular.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia eréctil pasajera		Disminución de la libido, ginecomastia.

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	Frecuentes	Poco frecuentes	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos		Depresión, apatía, ansiedad, nerviosismo, trastorno del sueño, incluida somnolencia		Estado confusional, intranquilidad, trastorno de la atención.

4.9 Sobredosis

Los síntomas derivados de la sobredosis con inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos, insuficiencia renal, arritmia cardíaca, afectación de la consciencia (incluido coma), convulsiones de origen cerebral, paresias e íleo paralítico.

En pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática), la sobredosis de hidroclorotiazida puede inducir una retención urinaria aguda.

Debe vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas alfa 1 adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Ramipril y diuréticos, código ATC: C09BA05

Mecanismo de acción

Ramipril

El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina; cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético de tipo tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo.. Inhibe la reabsorción de sodio y cloro en el túbulo distal. El aumento de la eliminación renal de estos iones se acompaña de aumento de la diuresis (por unión osmótica del agua). Aumentan la eliminación de potasio y magnesio, mientras que disminuye la del ácido úrico. Los posibles mecanismos de la acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida podrían ser: modificación del balance del sodio, reducción del agua extracelular y del volumen plasmático, cambio de la resistencia vascular renal y disminución de la respuesta a la noradrenalina y a la angiotensina II.

Efectos farmacodinámicos

Ramipril

La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en el flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión resulta en la reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre una y dos horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre tres y seis horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas.

El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con ramipril se observa por lo general transcurridas entre tres y cuatro semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de dos años de duración.

La suspensión repentina del ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.

Hidroclorotiazida

Con la hidroclorotiazida, el aumento de la diuresis se produce en dos horas, y su efecto máximo en aproximadamente cuatro horas, mientras que su acción persiste durante aproximadamente seis a 12 horas.

El comienzo del efecto antihipertensivo tiene lugar transcurridos tres a cuatro días y puede durar hasta una semana después de la suspensión del tratamiento.

El efecto hipotensor se acompaña de ligeros aumentos de la fracción de filtración, de la resistencia vascular renal y de la actividad de la renina plasmática.

Administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida

En los ensayos clínicos, esta combinación resultó en unas reducciones de la presión arterial mayores que con la administración de cualquiera de sus principios activos por separado. Presumiblemente a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la coadministración de ramipril e hidroclorotiazida tiende a revertir la pérdida de potasio que se produce con este tipo de diuréticos. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también reduce el riesgo de hipopotasemia producido por el diurético solo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética y Metabolismo Ramipril

Absorción

Tras su administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas del ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, su grado de absorción es de como mínimo el 56% y no se ve influido de manera significativa por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45%.

Las concentraciones plasmáticas máximas del ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan 2-4 horas después de la toma de ramipril. Las concentraciones plasmáticas del ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de ramipril se alcanzan aproximadamente el cuarto día de tratamiento.

Distribución

La unión a proteínas séricas del ramipril es de aproximadamente el 73%, mientras que la del ramiprilato se encuentra en torno al 56%.

Metabolismo o Biotransformación

El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, al éster dicetopiperazina, el ácido dicetopiperazínico, y los glucurónidos de ramipril y de ramiprilato.

Eliminación

La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal. Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de ramiprilato fue de 13-17 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más bajas, de 1,25-2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al ramiprilato. Una dosis oral única de ramipril no resultó en niveles detectables de ramipril o de su metabolito en la leche mamaria. No obstante, se desconoce el efecto de dosis repetidas.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)

La eliminación renal del ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación renal del ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones plasmáticas de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de ramipril a ramiprilato fue más lenta, debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.

Hidroclorotiazida

Absorción

Tras su administración oral, en el tracto gastrointestinal se absorbe en torno al 70% de la hidroclorotiazida. Las concentraciones plasmáticas máximas de la hidroclorotiazida se alcanzan en el plazo de 1,5 a 5 horas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de la hidroclorotiazida es del 40%.

Metabolismo

La hidroclorotiazida sufre un metabolismo hepático insignificante.

Eliminación

La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (> 95%) de forma inalterada por vía renal; a las 24 horas se ha eliminado del 50 al 70% de una dosis oral única. La semivida de eliminación es de 5 a 6 horas.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)

La eliminación renal de la hidroclorotiazida es menor en los pacientes con insuficiencia renal, y el aclaramiento renal del principio activo se encuentra proporcionalmente relacionado con el aclaramiento de

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creatinina, lo que resulta en unas concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida elevadas, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no se modificó de manera significativa. No se ha estudiado la farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida

La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida no afecta a su biodisponibilidad. En consecuencia, la asociación puede considerarse como bioequivalente a productos con sus componentes individuales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En rata y ratón, la combinación de ramipril e hidroclorotiazida careció de actividad tóxica aguda a dosis de hasta 10.000 mg/kg. Los estudios con administración de dosis repetidas practicados en ratas y monos solamente mostraron ligeros trastornos del equilibrio electrolítico.

No se han practicado estudios de mutagénesis y carcinogénesis con la combinación porque los estudios con sus componentes individuales no mostraron riesgo alguno.

Los estudios sobre la reproducción en rata y conejo mostraron que la combinación es algo más tóxica que cualquiera de sus componentes por sí solo, pero ningún estudio reveló un efecto teratogénico de la combinación.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Hipromelosa (E 464)

Crospovidona (E 1202)

Celulosa microcristalina Estearil fumarato de sodio

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25°C. Conservar en el envase original para mantener protegido de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase de aluminio / PVC / PCTFE tipo blíster que contiene 7, 10, 14, 20, 28, 50, 98, 100, 2x14, 300 (10 x 30) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

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6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Tecnimede España Industria Farmacéutica, S.A.

Avda. de Bruselas, 13, 3° D. Edificio América. Polígono Arroyo de la Vega,

28108 Alcobendas (Madrid) ESPAÑA

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ramipril/Hidroclorotiazida TecniGen 2,5/12,5 mg comprimidos: 68.388

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2010

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