FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril ASOL 1,25 mg comprimidos EFG Ramipril ASOL 2,5 mg comprimidos EFG Ramipril ASOL 5 mg comprimidos EFG Ramipril ASOL 10 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

-    Cada comprimido de Ramipril ASOL 1,25 mg contiene 1,25 mg de ramipril (D.C.I.).

-    Cada comprimido de Ramipril ASOL 2,5 mg contiene 2,5 mg de ramipril (D.C.I.).

-    Cada comprimido de Ramipril ASOL 5 mg contiene 5 mg de ramipril (D.C.I.).

-    Cada comprimido de Ramipril ASOL 10 mg contiene 10 mg de ramipril (D.C.I.).

El único componente farmacológicamente activo es el profármaco ramipril. El ramiprilato, metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina (ECA), cininasa II).

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.

Comprimidos de 1,5 mg: blancos, biconvexos, circulares con ‘B’ y ‘48’ impreso en cada cara.

Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos amarillo claro, en forma de cápsula, biconvexos, con una ranura en una cara y “B” y “49” impreso en cada lado de la ranura.

Comprimidos de 5 mg: comprimidos rosa claro, en forma de cápsula, biconvexos con una ranura en una cara y ‘B’ y ‘50’ impreso a cada lado de la ranura.

Comprimidos de 10 mg: comprimidos blancos, en forma de cápsula, biconvexos, con una ranura en una cara y “B” y “51” impreso en cada lado de la ranura.

La ranura es sólo para poder fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otros antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.

•    Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.

•    Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulino-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientes no insulino-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria

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Sugerencias_ft@aemps.es

•    Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida a hiperaldosteronismo primario.

•    Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con un elevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad vascular periférica.

•    Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hasta macroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgo cardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la tolerancia individual.

-    Posología para la indicación de la prevención

La dosis inicial recomendada: 2,5 mg de Ramipril ASOL una vez al día. La dosis puede incrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de Ramipril ASOL al día.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m² de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

-    Posología para tratamiento de la hipertensión

Dosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril.

-    En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.

-    En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min por 1,73 m² de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e.: estenosis coronaria o cerebral importante) y en los ancianos, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.

En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

-    Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio

Dosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5 mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, se recomienda administrar

1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente.

Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días. Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.

Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73 m² de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos de hipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientes pretratados con un diurético, y en los ancianos deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

-    Posología para el tratamiento de la nefropatía diabética

Dosis inicial recomendada: 1.25 mg una vez al día.

La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial. Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas.

Dosis diaria máxima permitida. 5 mg.

En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puede incrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

Forma de administración

Los comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido (aproximadamente medio vaso). La absorción de ramipril no se ve significativamente afectada por la comida. Ramipril puede, por tanto, tomarse durante o después de las comidas

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes, incluidos en la composición del preparado o a cualquier otro inhibidor de la ECA (IECA).

-    Antecedentes de edema angioneurótico.

-    Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en caso de riñón único.

-    Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.

-    Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.

-    Embarazo y lactancia.

Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con IECA (ver también instrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya IECA.

Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados con IECA.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.

• Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimulado

Debe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper estimulado (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). Estos pacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial y de un deterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurre especialmente cuando se administra un IECA o un diurético concomitante, tras la primera dosis o tras cada aumento de la dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la vez, de un control regular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de una posterior reducción más aguda de la tensión arterial.

En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras medidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de líquidos o de volumen.

Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en las primeras fases del tratamiento, debido la activación significativa del sistema renina angiotensina:

-    pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.

-    pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada con otros fármacos potencialmente antihipertensores.

-    pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salida ventricular izquierda (ej : estenosis de la válvula aortica o mitral)

-    Pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puede ser necesario detener la terapia diurética.(Ver también Control de la función renal, más adelante.)

- pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración del diurético o reducir su uso no sea posible.

-    pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (como consecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo de una diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos y sales sea inadecuada).

Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de comenzar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.

•    Pacientes con enfermedades hepáticas

En pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril puede ser aumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-angiotensina, en pacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto deben tomarse las precauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2 Posología y forma de administración).

•    Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterial

También es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan un particular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes con estenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial del tratamiento requiere atención médica especial.

•    Pacientes ancianos

Algunos pacientes ancianos pueden ser especialmente sensibles a los IECA. Se recomienda controlar la función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.

•    Control de la función renal

Se recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con un IECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con enfermedad renovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante. En este último grupo de pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina sérica puede ser indicativo de la pérdida unilateral de la función renal). En pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con trasplante renal.

•    Hiperkalemia

Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e. espironolactona) o con sales de potasio.

En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente el nivel de sodio.

•    Control hematológico

Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en pacientes con insuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus eritematoso o escleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el recuento sanguíneo (ver apartado 4.8. Reacciones adversas).

•    Edema angioneurótico

La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un IECA necesita una interrupción inmediata del tratamiento.

El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento de emergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone la administración inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) junto con un control del ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la hospitalización del paciente con observación de al menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta resolución completa de todos los síntomas. Ver apartado 4.3. Contraindicaciones.

No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Ramipril ASOL en niños, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min por un área corporal de 1,73 m²), y en pacientes en diálisis.

Advertencia sobre excipientes:

Ramipril Asol contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia dada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se esté utilizando concomitantemente.

• Combinaciones contraindicadas:

-    Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones de hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con los IECA.

-    Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfato de dextrano (ver 4.3. Contraindicaciones).

• Combinaciones que no se recomiendan

-    Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de las concentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril con diuréticos ahorradores de potasio (e.j. espironolactona) o con sales de potasio necesita un control minucioso del potasio sérico.

•    Combinaciones con precaución

-    Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación del efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados 4.2. Posología y forma de administración, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8. Reacciones adversas). Se recomienda un control regular del potasio sérico en pacientes con esta terapia diurética concomitante.

-    Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor de Ramipril ASOL. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.

-    Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en el hemograma. (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

-    Sales de Litio: Otros IECA y, por lo tanto, posiblemente ramipril reducen la excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse por tanto los niveles de Litio.

-    Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una intensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los IECA potencian la sensibilidad tisular a la insulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas. Se debe controlar con particular cuidado los niveles de glucosa en sangre en la fase inicial de coadministración.

•    Combinaciones a tener en cuenta

- Antiinflamatorios no esteroideos (p.e. indometacina y acido acetil salicílico). En caso de administración concomitante de estas sustancias con IECA y, por lo tanto, presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril. Además el tratamiento concomitante.

-    Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.

-    Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

-    Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo de ramipril.

- Terapia de de sensibilización: la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a veneno de insecto se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se asume que este efecto puede ocurrir también en relación con otros alergenos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá excluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en los que el tratamiento con IECA sea indispensable.

Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamiento con IECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.

Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de la medicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el primer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin IECA, o sea sin ramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto. (Ver apartado 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad).

Lactancia

Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la paciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda ingerir pequeñas cantidades del medicamento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse y para reaccionar y, por lo tanto, influir sobre la conducción de vehículos y manejo de máquinas. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento y con la ingesta de alcohol.

4.8    Reacciones adversas

Debido a que Ramipril ASOL es un antihipertensivo, algunas de las reacciones adversas son secundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o hipoperfusión orgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo de medicamentos son la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el balance electrolítico, ciertas reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la membrana mucosa). Éstas se enumeran a continuación agrupadas según su frecuencia en muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas:

Frecuentes:    Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos seca irritativa. Ésta suele

empeorar por la noche cuando el paciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores.

Poco frecuentes: Trastornos gastrointestinales: Nausea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, prurito, urticaria, edema angioneurótico. El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas de urgencia. También puede aparecer edema angioneurótico de intensidad leve, por ejemplo de afectación maleolar.

Trastornos oculares: Conjuntivitis.

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: Cefalea, alteraciones del equilibrio, debilidad, aturdimiento, mareo, reducción de la velocidad de reacción.

Trastornos cardíacos y vasculares: Taquicardia.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis hepatocelular o colestática.

Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal. Deterioro de la función renal que puede evolucionar hasta insuficiencia renal aguda.

Pruebas complementarias: Incremento de la bilirrubina sérica y/o enzimas hepáticas, aumento de la creatinina y de la urea y el potasio séricos (más probable cuando se administran diuréticos).

Raras:    Trastornos gastrointestinales: Cambios en los sabores, sequedad de boca,

vómitos, estreñimiento, diarrea, glositis, reacciones inflamatorias de la boca y del sistema gastrointestinal, dolor abdominal, indigestión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Enrojecimiento, edema periférico. Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus, alteración de la audición.

Trastornos cardíacos y vasculares: Palpitaciones, cambios en la regulación ortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.

Trastornos hepatobiliares: Se ha observado incremento de enzimas pancreáticas que pueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y casos aislados de insuficiencia hepática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis, broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis.

Trastornos musculoesquéticos, del tejido conectivo y óseos: Calambres musculares. Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: Temblor, depresión, nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión, mareo, neurastenia.

Trastornos oculares: alteraciones visuales.

Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: impotencia eréctil transitoria, reducción de la líbido.

Trastornos generales y en el lugar de administración: Pérdida de apetito, alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida parcial o total del gusto, sudoración, aumento y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos.

Pruebas complementarias: Incremento del potasio sérico.

Se han observado casos aislados de las siguientes: Hipotensión grave, isquemia miocárdica o isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular transitorio, ictus, empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición o empeoramiento del fenómeno de Raynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico que puede provocar el deterioro de una proteinuria pre-existente (aunque los IECA generalmente reducen la proteinuria) o incremento de la diuresis (en conexión con una mejora del funcionamiento cardíaco).

Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerpos antinucleares, eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestas dermatológicas con varios grados de gravedad. Se han comunicado algunos casos de reacciones de la piel maculopapular, pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reacciones tipo psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema, eritema multiforme. Síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicolisis. Se han observado casos aislados de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficiencia hepática aguda).

Valores de laboratorio: reducción de moderada a grave del número de hematíes y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose incluso neutropenia). En

casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis, pancitopenia o depresión de la médula ósea.

Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupus eritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que pueden afectar al cuadro hemático (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, bradicardia, shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y del tipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas y de angiotensina II.

No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pH urinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril o ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltración consultar el apartado 4.3. Contraindicaciones.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monodrogas. Código ATC: C09 A05.

El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II). Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora activa, angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático y tisular.

La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podido determinarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetes mellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.

En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril a las dosis de 1.25, 2.5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoría pacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70 ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramipril mostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placebo a los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados con la dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicas

La administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni el filtrado glomerular.

La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión en posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se ha detectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.

El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de la administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmente durante 24 horas.

El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiesta gradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbado incremento (rebote) de la presión arterial.

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa el comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgo de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en la población global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la aparición de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de “primer paso” que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se efectúa principalmente en el hígado).

Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado en ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco, aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina.

Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24 horas.

Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado como ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.

Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril se excreta por leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a través de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.

Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de su administración oral. La semivida de eliminación de ramipril es de aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.

Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribución inicial y fase de eliminación tiene una semivida aproximado de 3 horas. Seguida por una fase intermedia (semivida aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.

A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza el estado estacionario de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.

El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en condiciones de dosis múltiple.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato es aproximadamente 500 litros.

La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56% aproximadamente.

En individuos sanos, entre 65 y 76 años, las cinéticas de ramipril y de ramiprilato son similares a las obtenidas en individuos sanos jóvenes.

La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y el aclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más lentamente que en las personas con función renal normal.

Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática retarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles plasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.

Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.

Toxicidad crónica

Se realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.

Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo de la producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectó un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducción

Los estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg p.c.

Cuando los IECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanos prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición a los IECA.

Inmunotoxicología

De los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

Mutagenicidad

Los exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos de comprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.

Potencial neoplásico

Los estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectos tumorígenos.

La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Dibehenato de glicerol

Carboximetilalmidón sódico de patata sin gluten

Lactosa anhidra

Fumarato de estearilo sódico

Oxido de hierro amarillo (E 172) (Solo comprimidos de 2,5 mg),

Oxido de hierro rojo (E 172) (Solo comprimidos de 5 mg).

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Período de validez

24 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Proteger de la luz y de la humedad, conservar a una T^a por debajo de 30° C.

6.5    Naturaleza y contenido de envase

Envase de 28 comprimidos de 1,25 - 2,5 - 5 -10 mg, presentados en blister.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

No procede.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ASOL S.L.

Paseo del Ferrocarril, 337 3° 1^a

Parque Empresarial del Mediterráneo 08860 Castelldefels, Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68337

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2007

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios