FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril Actavis 2,5 mg comprimidos EFG Ramipril Actavis 5 mg comprimidos EFG Ramipril Actavis 10 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ramipril Actavis 2,5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramipril.

Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, 159 mg.

Ramipril Actavis 5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 5 mg de ramipril.

Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, 96 mg.

Ramipril Actavis 10 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 10 mg de ramipril.

Excipiente con efecto conocido: Lactosa monohidrato, 193 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido de 2,5 mg: comprimido alargado, plano, de color amarillo, ranurado en una cara, con la marca R2.

Comprimido de 5 mg: comprimido alargado, plano, de color rosa, ranurado en una cara, con la marca R3.

Comprimido de 10 mg: comprimido alargado, plano, de color blanco, ranurado en una cara, con la marca R4.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Tratamiento de la hipertensión.

•    Prevención cardiovascular: reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con:

o enfermedad cardiovascular aterotrombótica manifiesta (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o enfermedad vascular periférica), o o diabetes con como mínimo un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1).

•    Tratamiento de la enfermedad renal:

o Nefropatía glomerular diabética incipiente que esta definida por la presencia de microalbuminuria,

o Nefropatía glomerular diabética manifiesta que esta definida por la macroproteinuria en pacientes con como mínimo un factor de riesgo cardiovascular (ver sección 5.1), • Nefropatía glomerular no diabética manifiesta que esta definida por la macroproteinuria >3 g/día (ver sección 5.1).

• Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Prevención secundaria tras un infarto de miocardio agudo: reducción de la mortalidad en la fase aguda del infarto de miocardio en pacientes con signos clínicos de insuficiencia cardiaca cuando su tratamiento se inicia 48 horas después del infarto de miocardio agudo.

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración Vía oral.

Se recomienda tomar Ramipril Actavis cada día a la misma hora. Ramipril Actavis puede tomarse antes, con o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no modifica su biodisponibilidad (ver sección 5.2). Los comprimidos de Ramipril Actavis se deben tragar con agua. Los comprimidos no se deben masticar o machacar.

Posología

Adultos

Pacientes en tratamiento con diuréticos:_Tras el inicio del tratamiento con Ramipril Actavis puede producirse hipotensión, que es más probable en los pacientes que estén recibiendo diuréticos de manera concomitante. Por tanto, se recomienda precaución, ya que estos pacientes podrían presentar una depleción de volumen y/o sales.

Si es posible, debe suspenderse el tratamiento con diuréticos entre dos y tres días antes del comienzo del tratamiento con Ramipril Actavis (ver sección 4.4).

En los pacientes hipertensos en los que el diurético no se ha suspendido, el tratamiento con Ramipril Actavis debe iniciarse a una dosis de 1,25 mg. Deben vigilarse la función renal y el potasio sérico. Las dosis posteriores de Ramipril Actavis se ajustarán en función de la presión arterial deseada.

Hipertensión

Debe individualizarse la dosis según el perfil del paciente (ver la sección 4.4) y los valores de presión arterial.

Ramipril Actavis puede emplearse en monoterapia o en combinación con otros tipos de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial: Ramipril Actavis debe comenzarse gradualmente, con una dosis inicial recomendada de 2,5 mg al día.

Los pacientes con el sistema renina-angiotensina-aldosterona altamente activado pueden experimentar una reducción excesiva de la presión arterial tras la dosis inicial. En dichos pacientes se recomienda una dosis inicial de 1,25 mg así como la supervisión médica al comienzo de su tratamiento (ver sección 4.4).

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Puede duplicarse la dosis a intervalos de dos a cuatro semanas hasta alcanzar progresivamente la presión arterial deseada; la dosis permitida máxima de Ramipril Actavis es de 10 mg al día. Normalmente, la dosis se administra una vez al día.

Prevención cardiovascular

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de Ramipril Actavis una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, debe aumentarse gradualmente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis una vez transcurridas una o

dos semanas de tratamiento y, transcurridas otras dos a tres semanas, aumentarla hasta la dosis de mantenimiento deseada de 10 mg de Ramipril Actavis una vez al día.

Ver también, anteriormente, la posología en los pacientes en tratamiento con diuréticos.

Tratamiento de la enfermedad renal

En los pacientes con diabetes y microalbuminuria:

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de Ramipril Actavis una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis única diaria a 2,5 mg a las dos semanas y, después, a 5 mg tras otras dos semanas.

En pacientes con diabetes y como mínimo un factor de riesgo cardiovascular

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de Ramipril Actavis una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis diaria de Ramipril Actavis a 5 mg tras una o dos semanas y, después, a 10 mg tras otras dos o tres semanas. La dosis diaria deseada es de 10 mg.

En pacientes con nefropatía no diabética definida por macroproteinuria > 3 g/día.

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de Ramipril Actavis una vez al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Dependiendo de la tolerabilidad del paciente al principio activo, se irá aumentando posteriormente la dosis. Se recomienda duplicar la dosis única diaria a 2,5 mg a las dos semanas y, después, a 5 mg tras otras dos semanas.

Insuficiencia cardiaca sintomática

Dosis inicial: En pacientes estabilizados con tratamiento diurético, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de Ramipril Actavis al día.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: Ramipril Actavis debe ajustarse duplicando su dosis cada una a dos semanas hasta una dosis diaria máxima de 10 mg. Se recomiendan dos tomas al día.

Prevención secundaria tras un infarto de miocardio agudo y con insuficiencia cardíaca

Dosis inicial: Transcurridas 48 horas del infarto de miocardio en un paciente clínica y hemodinámicamente estable, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg dos veces al día durante tres días. Si no se tolera la dosis inicial de 2,5 mg, se administrará una dosis de 1,25 mg dos veces al día durante dos días, con aumento después a 2,5 mg y 5 mg dos veces al día. Si no puede elevarse la dosis a 2,5 mg dos veces al día, deberá abandonarse el tratamiento.

Ver también, anteriormente, la posología en los pacientes tratados con diuréticos.

Ajuste de la dosis y dosis de mantenimiento: La dosis diaria se aumentará posteriormente duplicándola a intervalos de uno a tres días hasta la dosis de mantenimiento deseada de 5 mg dos veces al día.

Si es posible, la dosis de mantenimiento se dividirá en dos tomas al día.

Si no puede elevarse la dosis a 2,5 mg dos veces al día, deberá abandonarse el tratamiento. Por el momento, no se dispone de experiencia suficiente en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la NYHA) inmediatamente después del infarto de miocardio. Si se decidiera tratar a estos pacientes, se recomienda el comienzo del tratamiento a una dosis de 1,25 mg una vez al día y con especial precaución en todo aumento de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal, su dosis diaria se basará en el aclaramiento de creatinina (ver la sección 5.2):

•    si el aclaramiento de creatinina es > 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día); la dosis diaria máxima es de 10 mg;

•    si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 30 y 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis inicial (2,5 mg/día); la dosis diaria máxima es de 5 mg;

•    si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 10 y 30 ml/min, la dosis inicial será de 1,25 mg/día y la dosis diaria máxima de 5 mg;

•    en los pacientes hipertensos en hemodiálisis: el ramipril es escasamente dializable; la dosis inicial será de 1,25 mg/día y la dosis diaria máxima de 5 mg; el medicamento se administrará unas horas después de la hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2)

En pacientes con insuficiencia hepática, sólo deberá iniciarse el tratamiento con Ramipril Actavis bajo estrecha supervisión médica y con una dosis diaria máxima de 2,5 mg de Ramipril Actavis.

Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales deben ser más bajas y su ajuste posterior más gradual, dada la mayor probabilidad de efectos secundarios, en especial en los pacientes de edad muy avanzada y de estado delicado. Deberá considerarse una dosis inicial reducida, de 1,25 mg de ramipril.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ramipril en niños. Los datos actualmente disponibles se incluyen en las secciones 4.8, 5.1, 5.2 y 5.3, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) (ver sección 6.1).

•    Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o ARAS II).

•    Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa (ver sección 4.5).

•    Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de arteria renal en caso de que funcione un solo riñón.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Ramipril no debe emplearse en pacientes en situaciones de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Poblaciones especiales

Embarazo:

No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA, como ramipril, durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Pacientes con un riesgo particular de hipotensión

•    Pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

Los pacientes con alta activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden sufrir una disminución aguda pronunciada de la presión arterial y el deterioro de la función renal como consecuencia de la inhibición de la ECA, en especial en la administración por primera vez de un inhibidor de la ECA o de un diurético concomitante o en su primer aumento de la dosis.

Cabe esperar una importante activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, por lo que se precisa supervisión médica, que deberá incluir la vigilancia de la presión arterial, por ejemplo, en:

•    pacientes con hipertensión grave.

•    pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada.

•    pacientes con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral).

•    con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcional.

•    pacientes con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos).

•    pacientes con cirrosis hepática y/o ascitis.

•    pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión. Por lo general, se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes de iniciar el tratamiento (no obstante, en los pacientes con insuficiencia cardíaca se recomienda sopesar cuidadosamente dicha medida correctora frente al riesgo de sobrecarga de volumen).

•    Insuficiencia cardíaca pasajera o persistente después de un infarto de miocardio

•    Pacientes con riesgo de isquemia cardiaca o cerebral en caso de hipotensión aguda La fase inicial de su tratamiento requiere una supervisión médica especial.

Pacientes de edad avanzada Ver la sección 4.2.

Cirugía

Se recomienda la suspensión del tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como ramipril en cuanto sea posible o al menos un día antes de la cirugía.

Control de la función renal

Debe vigilarse la función renal antes y durante el tratamiento, con ajuste de la dosis, en especial en las primeras semanas de tratamiento. Se precisa un control especialmente cuidadoso en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2). Hay un riesgo de insuficiencia renal, en especial en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o después de un trasplante renal.

Angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el ramipril (ver sección 4.8).

En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento con Ramipril Actavis.

Se debe instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación durante 12-24 horas como mínimo, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril Actavis (ver sección 4.8). Estos pacientes aquejaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

La probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y a otros alérgenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización, deberá considerarse la suspensión temporal de Ramipril Actavis.

Hiperpotasemia

Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido ramipril. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran: pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático, o en condiciones tales como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica. Si se

considera apropiado el uso concomitante de cualquiera de los agentes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico (ver sección 4.5).

Neutropenia/agranulocitosis

En raros casos, se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia, y también se ha notificado depresión de médula ósea. Se recomienda la determinación con frecuencia del recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático (ver secciones

4.5    y 4.8).

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia en los pacientes de raza negra que en los de otras razas.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora del ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que en las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Contenido en lactosa

Ramipril Actavis contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malaabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinaciones contraindicadas

Tratamientos de extracorpórea que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides graves(ver sección 4.3). Si se precisara un tratamiento de esta clase, deberá considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una familia diferente de agentes antihipertensivos.

Precauciones de empleo

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otros principios activos que elevan el potasio plasmático (por ejemplo, antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina):

Puede producirse una hiperpotasemia, por lo que se precisa una estrecha vigilancia del potasio sérico.

Agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otros medicamentos que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina):

Cabe esperar un mayor riesgo de hipotensión (en cuanto a los diuréticos, ver sección 4.2)

Vasopresores simpaticomiméticos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), que pueden reducir el efecto antihipertensivo de ramipril:

Se recomienda la medición periódica de la presión arterial.

Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma:

Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección 4.4).

Sales de litio:

Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de éste. Deben vigilarse los niveles de litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina:

Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. Se recomienda la determinación periódica de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico:

Cabe esperar una disminución del efecto antihipertensivo de ramipril. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y AINES puede resultar en un aumento del riesgo de deterioro de la función renal y en elevación del potasio en sangre.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución en la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también 5.3).

Si se produce una exposición al inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres han sido tratadas con inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión, oliguria e hiperpotasemia (ver también las secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

No se recomienda el uso de ramipril durante la lactancia debido a la escasa información disponible en relación a su uso durante la misma (ver sección 5.2) y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas derivados de la disminución de la presión arterial, como mareo) pueden reducir la capacidad de concentración y reacción de los pacientes y, en consecuencia, suponer un riesgo en situaciones en las que dichas capacidades son especialmente importantes (por ejemplo, conduciendo un vehículo o utilizando máquinas).

Este efecto adverso puede tener lugar especialmente al comienzo del tratamiento o al cambiar desde otro medicamento. Después de la primera dosis o de aumentos posteriores de la dosis no se recomienda conducir o utilizar máquinas durante unas horas.

4.8 Reacciones adversas

En el perfil de seguridad del ramipril se han observado tos seca persistente y reacciones derivadas de la hipotensión. Como reacciones adversas graves se han descrito angioedema, hiperpotasemia, insuficiencia renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a < 1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100); raras (>1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

A continuación, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

	F recuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos cardiacos		Isquemia miocárdica incluidos angina de pecho o infarto de miocardio, taquicardia, arritmia, palpitaciones, edema periférico
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Eosinofilia	Disminución del recuento leucocitario (incluyendo neutropenia o agranulocitosis), disminución del recuento eritrocitario disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de plaquetas		Insuficiencia de la médula ósea, pancitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareo	Vértigo, parestesia, ageusia, disgeusia	Temblor, trastorno del equilibrio		Isquemia cerebral incluidos ictus isquémico y ataque isquémico transitorio, dificultad en la destreza psicomotora, sensación de quemazón, parosmia
Trastornos oculares		Alteraciones de la visión, incluyendo visión borrosa	Conjuntivitis
Trastornos del oído y del laberinto			Disminución de la audición,

			acúfenos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos irritativa no productiva, bronquitis, sinusitis, disnea	Broncoespasmo incluyendo agravamiento del asma, congestión nasal
Trastornos gastrointestinales	Inflamación gastrointestinal, trastornos digestivos, malestar abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos	Pancreatitis (en casos muy excepcionales se ha descrito pancreatitis fatal con inhibidores de la ECA), aumento de enzimas pancreáticas, angioedema de intestino delgado, dolor abdominal superior incluyendo gastritis, estreñimiento, sequedad de boca	Glositis		Estomatitis aftosa
Trastornos renales y urinarios Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema, en particular maculo-papular		Alteración renal, incluidos fallo renal agudo, aumento de la diuresis, agravamiento de proteinuria preexistente, elevación de urea en sangre, elevación de creatinina en sangre Angioedema; muy excepcionalmente, la obstrucción de la vía aérea como consecuencia del angioedema podría tener un desenlace fatal; prurito; hiperhidrosis	Dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis	Reacción de fotosensibilidad	Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, pénfigos, agravamiento de la psoriasis, dermatitis psoriasiforme, exantema o enantema penfigoide o liquenoide, alopecia
Trastornos		Artralgia

musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares, mialgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Aumento del potasio en sangre		Anorexia, disminución del apetito			Disminución del sodio en sangre
Trastornos vasculares Hipotensión, hipotensión ortostática, síncope		Rubor	Estenosis vascular, hipoperfusión, vasculitis		Fenómeno de Raynaud
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Dolor torácico, fatiga		Pirexia	Astenia
Trastornos del sistema inmunológico					Reacciones anafiláctica o anafilactoide aumento de anticuerpos monoclonales
Trastornos hepatobiliares		Aumento de enzimas hepáticas y/o de la bilirrubina conjugada	Ictericia colestásica, lesión hepatocelular		Fallo hepático agudo, hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales, de desenlace fatal).
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia eréctil transitoria disminución de la libido			Ginecomastia
Trastornos psiquiátricos		Depresión, ansiedad, nerviosismo, intranquilidad, alteración del sueño, incluyendo somnolencia	Estado confusional		Trastorno de la atención

Población pediátrica

Se ha monitorizado la seguridad de ramipril en 325 niños y adolescentes, en edades comprendidas entre 2 y 16 años, en dos ensayos clínicos. Mientras la naturaleza y la gravedad de los efectos adversos era igual que para los adultos, la frecuencia de los siguientes efectos adversos era mayor en niños:

10 de 16    WINISTWIODE

SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos

•    Taquicardia, congestión nasal y rinitis, son frecuentes (>1/100 a <1/10) en población pediátrica y poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) en población adulta.

•    Conjuntivitis es frecuente (>1/100 a <1/10) en población pediátrica mientras que es rara (>1/10.000 a <1/1.000) en población adulta.

•    Temblor y urticaria son poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) en población pediátrica, mientras que en población adulta son raros (> 1/10.000 a < 1/1.000).

En general, el perfil de seguridad para ramipril en población pediátrica no tiene una diferencia significativa con el perfil de seguridad en adultos.

4.9 Sobredosis

Los síntomas derivados de la sobredosis con inhibidores de la ECA pueden consistir en vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión marcada, shock), bradicardia, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal. Deberá vigilarse estrechamente al paciente y administrársele tratamiento sintomático y de mantenimiento. Como medidas se sugieren en primer lugar la desintoxicación (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y la restauración de la estabilidad hemodinámica, lo que podría incluir la administración de agonistas alfa-1 adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril se elimina con dificultad de la circulación general por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, solos.

Código ATC: C09A A05.

Mecanismo de acción

El ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, inhibe la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de angiotensina; cininasa II). En plasma y tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, la sustancia vasoconstrictora activa, así como la degradación de la bradiquinina, la sustancia vasodilatadora activa. La reducción de la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina resultan en vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato reduce la secreción de aldosterona. La respuesta promedio a la monoterapia con un inhibidor de la ECA fue menor en pacientes hipertensos de raza negra (afro-caribeños, población hipertensa por lo general con renina baja) que en pacientes de raza no negra.

Efectos farmacodinámicos

Propiedades antihipertensivas

La administración de ramipril provoca una marcada reducción de la resistencia arterial periférica. Por lo general, no se producen grandes cambios en el flujo plasmático renal ni en la tasa de filtración glomerular. La administración de ramipril a pacientes con hipertensión da lugar a una reducción de la presión arterial en supino y en bipedestación sin un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el comienzo del efecto antihipertensivo de una sola dosis se observa entre una y dos horas después de la administración oral. El efecto máximo de una sola dosis suele alcanzarse entre tres y seis horas después de la administración oral. El efecto antihipertensivo de una sola dosis dura por lo general 24 horas. El efecto antihipertensivo máximo del tratamiento continuado con ramipril se observa por lo general transcurridas entre tres y cuatro semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene en el tratamiento a largo plazo de dos años de duración.

La suspensión abrupta del ramipril no conlleva un aumento de rebote rápido y excesivo de la presión arterial.

Insuficiencia cardíaca:

Además del tratamiento convencional con diuréticos y glucósidos cardíacos opcionales, se ha demostrado que ramipril es eficaz en pacientes con insuficiencia cardiaca de clases II-IV de la New-York Heart Association. El fármaco tuvo efectos beneficiosos sobre la hemodinámica cardíaca (disminución de las presiones de llenado de ventrículos izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco). También redujo la activación neuroendocrina.

Eficacia y seguridad clínicas

Prevención cardiovascular/Nefroprotección

Se ha llevado a cabo un ensayo preventivo controlado con placebo (estudio HOPE) en el que se añadió ramipril al tratamiento estándar en más de 9.200 pacientes. En dicho ensayo se incluyeron pacientes con aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterotrombótica (antecedentes de cardiopatía coronaria, ictus o vasculopatía periférica) o diabetes mellitus con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria documentada, hipertensión, aumento del colesterol total, disminución de las lipoproteínas de alta densidad o hábito tabáquico).

El ensayo mostró que el ramipril, tanto en monoterapia como en combinación, redujo significativamente la incidencia de infarto de miocardio, muerte por causas cardiovasculares e ictus (eventos principales combinados).

Estudio HOPE: resultados principales

	Ramipril	Placebo	Riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%)	Valor p
Todos los pacientes	% n=4.645	% N=4.652
Acontecimientos principales combinados	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarto de miocardio	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Muertes por causas cardiovasculares	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Ictus	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Variables secundarias
Muertes por cualquier causa	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Necesidad de revascularización	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalización por angina inestable	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalización por insuficiencia cardiaca	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Complicaciones relacionadas con la diabetes	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

El ensayo MICRO-HOPE, un subestudio previamente definido dentro de HOPE, investigó el efecto de la adición de 10 mg de ramipril al tratamiento médico que estaban recibiendo los pacientes en comparación con placebo en 3.577 pacientes de, como mínimo, 55 años (sin límite superior de edad), de los que la mayoría presentaba diabetes de tipo 2 (y como mínimo otro factor de riesgo CV), eran normotensos o hipertensos.

El análisis principal mostró que 117 (6,5%) participantes con ramipril y 149 (8,4%) con placebo desarrollaron una nefropatía franca, lo que equivale a una reducción del RR del 24% (IC al 95% [3-40], p=0,027).

El ensayo REIN, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, tuvo como objetivo evaluar el efecto del tratamiento con ramipril sobre el ritmo de reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en 352 pacientes normotensos o hipertensos (de 18 a 70 años) con proteinuria leve (es decir, excreción urinaria media de proteínas > 1 y < 3 g/24 h) o grave (> 3 g/24 h) por nefropatía no diabética crónica. Ambas subpoblaciones se estratificaron prospectivamente.

El análisis principal de los pacientes con la proteinuria de grado más grave (estrato prematuramente suspendido como consecuencia del beneficio observado en el grupo de ramipril) mostró que el ritmo medio de reducción de la TFG al mes era menor con ramipril que con placebo: -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/mes, p = 0,038. Esto es, la diferencia entre los grupos fue de 0,34 [0,03-0,65] al mes y de unos

4 ml/min/año; el 23,1% de los pacientes del grupo de ramipril alcanzó la variable combinada secundaria de una duplicación de la concentración sérica basal de creatinina y/o nefropatía en fase terminal (necesidad de diálisis o de trasplante renal), vs. el 45,5% en el grupo de placebo (p = 0,02).

Prevención secundaria tras infarto agudo de miocardio

El estudio AIRE incluyó más de 2.000 pacientes con signos clínicos pasajeros/persistentes de insuficiencia cardiaca tras un infarto de miocardio documentado. El tratamiento con ramipril se inició de 3 a 10 días después del infarto de miocardio agudo. Tras un período de seguimiento medio de 15 meses, el ensayo mostró que la mortalidad en los pacientes tratados con ramipril era del 16,9%, mientras que en los pacientes tratados con placebo era del 22,6%, lo que significa una reducción de la mortalidad absoluta del 5,7% y una reducción del riesgo relativo del 27% (IC al 95% [11-40%]).

Población pediátrica

En un estudio clínico, aleatorizado, doble ciego con 244 pacientes pediátricos con hipertensión (73% hipertensión primaria), en edad comprendida entre 6 y 16 años, los pacientes recibieron una dosis baja, media o alta de ramipril para alcanzar concentraciones plasmáticas de ramiprilato correspondiente a un rango de dosis en el adulto de 1,25 mg, 5 mg y 20 mg según el peso corporal. Al finalizar 4 semanas de tratamiento, ramipril fue ineficaz en el objetivo de disminución de la presión sanguínea sistólica, pero si disminuyó la presión diastólica con la dosis más alta. A dosis medias y altas de ramipril se observan una reducción significativa de la presión sanguínea sistólica y diastólica en niños con hipertensión confirmada.

Este efecto no se vio después de 4 semanas de un estudio de retirada, doble ciego, aleatorizado, a dosis escalonadas en 218 pacientes pediátricos en edades entre 6 y 16 años (75% de hipertensión primaria), donde se demostró un pequeño efecto rebote tanto de la presión diastólica como de la sistólica pero no con un retorno basal estadísticamente significativo en los tres niveles de dosis testados (dosis baja (0,625 mg -2,5 mg), dosis media (2,5 mg - 10 mg) o dosis altas (5 mg - 20 mg) de ramipril según peso. Ramipril no tuvo una respuesta de dosis lineal en estudios de población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética y Metabolismo

Absorción

Tras su administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal: las concentraciones plasmáticas máximas del ramipril se alcanzan en el plazo de una hora. De acuerdo a los datos de su recuperación urinaria, el grado de absorción es de como mínimo el 56% y no se ve influido de manera significativo por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo, ramiprilato, tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45%.

Las concentraciones plasmáticas máximas del ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan 2-4 horas después de la toma del producto. Las concentraciones plasmáticas del ramiprilato en estado estacionario tras la administración una vez al día de las dosis habituales de ramipril se alcanzan aproximadamente el cuarto día de tratamiento.

Distribución

La unión a proteínas séricas del ramipril es de, aproximadamente, el 73%, y la del ramiprilato del 56%. Biotransformación

El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, al éster dicetopiperazina, al ácido dicetopiperazina, y a los glucurónidos de ramipril y de ramiprilato.

Eliminación

La eliminación de los metabolitos es fundamentalmente renal.

Las concentraciones plasmáticas de ramiprilato se reducen de manera polifásica. Como consecuencia de su unión potente y saturable a la ECA y de su lenta disociación de la enzima, el ramiprilato muestra una fase de eliminación terminal prolongada a concentraciones plasmáticas muy bajas.

Tras la administración repetida de dosis únicas diarias de ramipril, la semivida efectiva de las concentraciones de ramiprilato fue de 13-17 horas con dosis de 5-10 mg y más prolongada con dosis más

bajas, de 1,25-2,5 mg. Esta diferencia se debe a la capacidad saturable de la enzima que se une al ramiprilato.

Lactancia

Una dosis única oral de 10 mg de ramipril produjo un nivel indetectable en leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto a dosis múltiples.

Pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2)

La eliminación renal del ramiprilato es menor en los pacientes con insuficiencia renal, estando la eliminación del ramiprilato proporcionalmente relacionada con el aclaramiento de creatinina. Ello resulta en la elevación de las concentraciones de ramiprilato, que disminuyen más lentamente que en los sujetos con función renal normal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2)

En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión metabólica de ramipril a ramiprilato fue más lenta, debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, por lo que los niveles plasmáticos de ramipril en estos pacientes estuvieron aumentados. No obstante, las concentraciones máximas de ramiprilato en estos pacientes no son diferentes de las observadas en sujetos con función hepática normal.

Población pediátrica

Se ha estudiado el perfil farmacocinético de ramipril en 30 pacientes pediátricos hipertensos, con edades comprendidas entre 2 y 16 años y con un peso mayor a 10 kg. Tras dosis de 0,05 a 0,2 mg/kg, ramipril se metabolizó rápidamente y en gran parte a ramiprilato. La concentración plasmática máxima de ramiprilato se alcanzó entre las 2 y 3 horas. El aclaramiento de ramiprilato está altamente correlacionado con el registro de peso corporal (p<0,01) así como con la dosis (p<0,001). El aclaramiento y el volumen de distribución aumentaron al aumentar la edad del niño, para cada uno de los grupos de dosis.

La dosis de 0,05 mg/kg en niños alcanzó niveles de exposición comparables a los de los adultos tratados con 5 mg de ramipril. La dosis de 0,2 mg/kg en niños dio como resultado niveles de exposición más altos que los correspondientes a la máxima dosis recomendada de 10 mg por día en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado que la administración oral de ramipril carece de toxicidad aguda en roedores y en perros.

Se han llevado a cabo estudios con administración oral crónica del producto en la rata, el perro y el mono. En estas tres especies se observaron signos de alteración de los niveles de electrolitos en plasma y del hemograma.

Como expresión de la actividad farmacodinámica del ramipril, se ha observado un marcado aumento del aparato yuxtaglomerular en el perro y el mono a partir de dosis diarias de 250 mg/kg/día. La rata, el perro y el mono toleraron dosis diarias de 2, 2,5 y 8 mg/kg/día, respectivamente, sin efectos nocivos.

Los estudios de toxicología para la reproducción llevados a cabo en ratas, conejos y monos no evidenciaron propiedades teratogénicas. No se afectó la fertilidad en la rata macho o hembra.

La administración de dosis diarias iguales o superiores a 50 mg/kg de peso corporal de ramipril a ratas hembras durante el periodo fetal y el periodo de lactancia produjo una lesión renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en las crías.

Se ha observado daño renal irreversible en ratas muy jóvenes a las que se les administró una dosis única de ramipril.

Amplios estudios de mutagénesis utilizando diversos sistemas de ensayo no han mostrado signo alguno de que el ramipril posea propiedades mutagénicas o genotóxicas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidrógeno carbonato de sodio Lactosa monohidrato Croscarmelosa de sodio Almidón de maíz pregelatinizado Estearil fumarato de sodio

Los comprimidos de 2,5 mg también contienen óxido de hierro amarillo (E172).

Los comprimidos de 5 mg también contienen óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro rojo (E172).

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blíster: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frasco: Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster (Al/Al/Poliamida/PVC): 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 y 100 comprimidos.

Frascos de polipropileno con tapa de LDPE y con desecante: 100 y 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjórdur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ramipril Actavis 2,5 mg comprimidos EFG: 71.992 Ramipril Actavis 5 mg comprimidos EFG: 71.979 Ramipril Actavis 10 mg comprimidos EFG: 71.980

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