Quetiapina Sandoz Farmaceutica 100 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. Nombre del medicamento
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Sandoz Farmacéutica 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Sandoz Farmacéutica 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Sandoz Farmacéutica 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. Composición cualitativa y cuantitativa
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 25 mg contiene 25 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina).
Excipientes con efecto conocido:
Un comprimido contiene 16,18 mg de lactosa monohidrato
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 100 mg contiene 100 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina).
Excipientes con efecto conocido:
Un comprimido contiene 64,72 mg de lactosa monohidrato
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 200 mg contiene 200 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina).
Excipientes con efecto conocido:
Un comprimido contiene 129,45 mg de lactosa monohidrato
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 300 mg contiene 300 mg de quetiapina (como hemifumarato de quetiapina).
Excipientes con efecto conocido:
Un comprimido contiene 194,17 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1
3. Forma farmacéutica
Comprimido recubierto con película.
Los comprimidos de Quetiapina Sandoz Farmacéutica 25 mg son redondos, biconvexos y de color rosa.
Los comprimidos de Quetiapina Sandoz Farmacéutica 100 mg son redondos, biconvexos y de color amarillo.
Los comprimidos de Quetiapina Sandoz Farmacéutica 200 mg son redondos, biconvexos y de color blanco. Los comprimidos de Quetiapina Sandoz Farmacéutica 300 mg son oblongos, biconvexos y de color blanco.
4. Datos clínicos
4.1. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la esquizofrenia.
Tratamiento del episodio maníaco moderado a grave. No se ha demostrado que Quetiapina Sandoz Farmacéutica evite las recurrencias de los episodios maníacos o depresivos (ver sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración Posología
Existen regímenes de dosificación diferentes para cada indicación. Por tanto, se debe asegurar que los pacientes reciban una clara información sobre la dosificación adecuada para su enfermedad.
Adultos
Quetiapina Sandoz Farmacéutica se debe administrar dos veces al día.
Para el tratamiento de la esquizofrenia, la dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).
A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar, la dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Pacientes de edad avanzada
Como con otros antipsicóticos, Quetiapina Sandoz Farmacéutica deberá emplearse con precaución en ancianos, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos ancianos en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.
Población pediátrica
Quetiapina no está recomendada para el uso en niños ni adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de edad. La evidencia disponible de los ensayos clínicos controlados con placebo se presenta en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal.
Insuficiencia hepática
Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, Quetiapina Sandoz Farmacéutica se empleará con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
Forma de administración
Quetiapina Sandoz Farmacéutica puede administrarse con o sin alimentos.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver sección 4.5).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dado que Quetiapina Sandoz Farmacéutica tiene varias indicaciones, debe considerarse el perfil de seguridad con respecto al diagnóstico individual del paciente y a la dosis administrada.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Quetiapina no está recomendada para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos con quetiapina han demostrado que además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertos acontecimientos adversos se produjeron con una mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica, vómitos, rinitis y síncope) o puede tener diferentes implicaciones para niños y adolescentes (síntomas extrapiramidales y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumentos de la presión arterial). Se han observado también cambios en las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes.
Además, no se han estudiado más allá de las 26 semanas las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento con quetiapina sobre el crecimiento y la maduración. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.
En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes niños y adolescentes, ésta se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados para la esquizofrenia, manía bipolar y depresión bipolar (ver sección 4.8).
Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico
La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.
Además, los médicos deben considerar el posible riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los conocidos factores de riesgo para la enfermedad en tratamiento. Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina pueden también estar asociadas con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser comórbidas con los episodios depresivos mayores. Por tanto, las mismas precauciones que se toman cuando se trata a pacientes con episodios depresivos mayores deben tomarse cuando se trate a pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presentan un grado significativo de ideación suicida antes del comienzo del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
El tratamiento farmacológico se debe acompañar de una estrecha supervisión de los pacientes y especialmente al inicio del tratamiento y en cambios posteriores de dosis, en particular de los de alto riesgo. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamientos o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y buscar inmediatamente asesoramiento médico si se presentan estos síntomas.
En estudios clínicos a corto plazo, controlados con placebo de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (más jóvenes de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).
Síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes adultos, quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver secciones 4.8 y 5.1).
El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada por una incapacidad para sentarse o quedarse quieto. Esto es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, un aumento de la dosis puede ser perjudicial.
Discinesia tardía
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Somnolencia y mareo
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el
comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la discontinuación del tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se ha relacionado con hipotensión ortostática y mareo asociado (ver sección 4.8) que, como la somnolencia, tiene comienzo normalmente durante el período inicial de aumento de la dosis. Esto podría aumentar la aparición de lesiones accidentales (caídas), especialmente en los pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes de que actúen con precaución hasta que se familiaricen con los posibles efectos de la medicación.
Cardiovascular
Quetiapina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras enfermedades que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual. Se puede considerar una pauta de titulación más lenta en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.
Convulsiones
En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo. No se dispone de datos sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatinina fosfoquinasa. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina y se debe proporcionar el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave
En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 * 109/l). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina. No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,0 * 109/l. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 * 109/l) (ver sección 5.1).
Interacciones
Ver también la sección 4.5.
El empleo concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos.
Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).
Peso
Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina y deben ser supervisados realizándose un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver secciones 4.8 y 5.1).
Hiperglucemia
Raramente se ha notificado hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de la diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos, se ha notificado un aumento previo del peso corporal que puede ser un factor predisponente. Se aconseja un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos. En pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico incluida la quetiapina, deben observarse los signos y síntomas de hiperglucemia, (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad); en los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus debe controlarse regularmente el empeoramiento del control de glucosa. Debe controlarse regularmente el peso.
Lípidos
Se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y total, y disminución de colesterol HDL en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios de lípidos de una manera clínicamente apropiada.
Riesgo metabólico
Dados los cambios en el peso, glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos observados en los estudios clínicos, los pacientes (incluyendo los que presenten valores basales normales) podrían experimentar un empeoramiento de su perfil de riesgo metabólico, lo que debe ser controlado de una forma clínicamente apropiada (ver también la sección 4.8).
Prolongación del intervalo QT
En los ensayos clínicos y cuando se utiliza de acuerdo con la información incluida en la Ficha Técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. Tras la comercialización, se notificó prolongación del QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección 4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina a pacientes con enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos, que se sabe, aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en ancianos, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).
Retirada
Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (ver sección 4.8).
Pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.
Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo realizados en población de pacientes con demencia, se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Se desconoce el mecanismo para este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de ictus.
En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Sin embargo, en dos estudios con quetiapina controlados con placebo de 10 semanas de duración en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo de placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron debido a diferentes causas acordes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y el fallecimiento de pacientes ancianos con demencia.
Disfagia
Se ha notificado disfagia con quetiapina (ver sección 4.8). Se debe utilizar quetiapina con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina y llevar a cabo las medidas preventivas.
Pancreatitis
En los ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización se han notificado casos de pancreatitis. Entre los informes postcomercialización, aunque los factores de riesgo no confundieron todos los casos, muchos pacientes tenían factores de riesgo que se asocian con pancreatitis, como triglicéridos elevados (ver sección 4.4), cálculos biliares y consumo de alcohol.
Información adicional
Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8. y 5.1.). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Teniendo en cuenta los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina se debe emplear con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y con el alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado tomar zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.
En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la administración conjunta de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina.
La administración conjunta de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver sección 4.4).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la administración conjunta de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la administración conjunta de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de, aproximadamente, el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la administración junto con cimetidina.
La farmacocinética del litio no se alteró con la administración conjunta de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente. En un estudio retrospectivo en niños y adolescentes que recibieron valproato, quetiapina, o ambos, se encontró una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el grupo que recibió la combinación frente a los grupos en monoterapia.
No se han realizado estudios formales de interacción con los medicamentos cardiovasculares habitualmente utilizados.
Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe, causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.
Ha habido notificaciones de resultados falsos positivos en enzimoinmunoensayos para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de la detección por inmunoensayo mediante una técnica cromatográfica apropiada.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales. aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto. quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo. se observaron síntomas de abstinencia neonatal.
Los recién nacidos que han estado expuestos a medicamentos antipsicóticos (incluyendo Quetiapina Sandoz Farmacéutica) durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración después del parto. por lo que se aconseja un cuidadoso control. Se han notificado casos de agitación. hipertonía. hipotonía, temblor. somnolencia. dificultad respiratoria y trastornos alimenticios. Por consiguiente. se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.
Lactancia
Se han publicado informes de la excreción de la quetiapina en la leche materna. aunque el grado de excreción no fue coherente. Por lo tanto. se debe aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con quetiapina.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central. quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto. se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia. mareo. sequedad de boca. astenia leve. estreñimiento. taquicardia. hipotensión ortostática y dispepsia.
Como con otros antipsicóticos. se han asociado a quetiapina aumento de peso. síncope. síndrome neuroléptico maligno. leucopenia. neutropenia y edema periférico.
Las incidencias de las RAs asociadas al tratamiento con quetiapina. se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raros (<1/10.000). frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
Muy frecuentes: Disminución de la hemoglobina23
Frecuentes: Leucopenia1’29. disminución del recuento de neutrófilos. aumento
de eosinófilos28
ÜE
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Poco frecuentes: Raros: Muy raros: |
Trombocitopenia, anemia, disminución del recuento de plaquetas14 Agranulocitosis27 Neutropenial |
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Hipersensibilidad (incluyendo reacciones alérgicas cutáneas)
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Muy raros: |
Reacción anafiláctica6 |
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Trastornos endocrinos Frecuentes: Poco frecuentes: Muy raros: |
Hiperprolactinemia16, disminución de T4 total25, descenso de T4 libre25, disminución de T3 total25, aumento de TSH25 Disminución de T3 libre25, hipotiroidismo22 Secreción inadecuada de la hormona antidiurética |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Elevación de los niveles de triglicéridos séricos11’31, elevación
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Frecuentes: Poco frecuentes: Raros: |
del colesterol total (principalmente colesterol LDL)12,31, disminución de colesterol HDL18,31, aumento de peso9,31 Aumento del apetito, aumento de glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos7,31 Hiponatremia20, diabetes mellitus1,5,6 Síndrome metabólico30 |
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Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Raros: |
Sueños anormales y pesadillas, ideación suicida y comportamiento suicida21 Sonambulismo y reacciones relacionadas tales como hablar dormido y desorden alimenticio relacionado con el sueño |
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Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: |
Mareo4,17,somnolencia2,17, cefalea Síncope 417, síntomas extrapiramidales1,22, disartria Convulsión1, síndrome de piernas inquietas, discinesia tardía1,6 |
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Trastornos cardíacos Frecuentes: Poco frecuentes |
Taquicardia 4, palpitaciones24 Prolongación del intervalo QT1,13,19 Bradicardia33 |
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Trastornos oculares Frecuentes: |
Visión borrosa |
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Trastornos vasculares Frecuentes: Raros: |
Hipotensión ortostática 417 Tromboembolismo venoso1 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Rinitis, disnea24
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Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: Raros: |
Sequedad de boca Estreñimiento, dispepsia, vómitos26 Disfagia8 Pancreatitis 1 |
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Trastornos hepatobiliares Frecuentes: |
Elevación de transaminasas séricas (ALT, AST)3, aumentos de los niveles de gamma-GT3 |
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10 de 20 MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD |
Agencia esparto» de medicamentos y productos sanéanos
Raros: Ictericia6, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raros: Angioedema6, síndrome de Stevens-Johnson6
Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raros: Rabdomiólisis
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Frecuencia no conocida: Síndrome de abstinencia neonatal32
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disfunción sexual
Raros: Priapismo, galactorrea, hinchazón de las mamas, trastornos
menstruales
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Síntomas de retirada (discontinuación)110
Frecuentes: Astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia
Raros: Síndrome neuroléptico maligno1, hipotermia
Exploraciones complementarias
Raros: Elevación de creatinfosfoquinasa en sangre15
1. Ver sección 4.4.
2. Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.
3. En algunos pacientes tratados con quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos (cambio de valores normales a 3 veces el LSN en cualquier momento) de en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones normalmente fueron reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.
4. Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis (ver sección 4.4).
5. En casos muy raros se ha notificado exacerbación de la diabetes preexistente.
6. El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado sólo a partir de los datos de postcomercialización con la formulación de liberación inmediata de quetiapina.
7. Glucosa en sangre en ayunas >126 mg/dl (>7,0 mmol/l) o glucosa en sangre sin estar en ayunas >200 mg/dl (>11,1 mmol/l) en al menos una ocasión.
8. Se observó un aumento de la tasa de disfagia con quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en depresión bipolar.
9. En base a un aumento >7% del peso corporal desde el valor inicial. Ocurre predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento.
10. Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana de discontinuación.
11. Triglicéridos >200 mg/dl (>2,258 mmol/l) (pacientes >18 años de edad) o >150 mg/dl (>1,694 mmol/l) (pacientes <18 años de edad) en al menos una ocasión.
12. Colesterol >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) (pacientes >18 años de edad) o 200 mg/dl (>5,172 mmol/l) (pacientes <18 años de edad) en al menos una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento del colesterol LDL de >30 mg/dl (>0,769 mmol/l). El cambio medio en los pacientes que tuvieron este aumento fue de 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l).
13. Véase el texto más abajo.
14. Plaquetas <100 * 109/l en al menos una ocasión.
15. En base a las notificaciones de acontecimientos adversos de los ensayos clínicos de aumento de creatinfosfoquinasa en sangre no asociada con el síndrome neuroléptico maligno.
16. Niveles de prolactina (pacientes >18 años de edad): >20 ^g/l (>869,56 pmol/l) en varones; >30 ^g/l (>1304,34 pmol/l) en mujeres en cualquier momento.
17. Podría dar lugar a caídas.
18. Colesterol HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) en varones; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) en mujeres en cualquier momento.
19. Incidencia de pacientes que presentan un cambio del QTc de <450 mseg a >450 mseg con un aumento de >30 mseg. En los ensayos con quetiapina, controlados con placebo, el cambio medio y la incidencia de pacientes que presentan un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.
20. Cambio de >132 mmol/l a <132 mmol/l en al menos una ocasión.
21. Se han notificado casos de ideación suicida y comportamientos suicidas durante el tratamiento con quetiapina o poco después de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).
22. Ver sección 5.1.
23. Se produjo una disminución de hemoglobina a <13 g/dl (8,07 mmol/l) en varones, a <12 g/dl (7,45 mmol/l) en mujeres, al menos en una ocasión, en el 11% de los pacientes con quetiapina en todos los ensayos incluidos los períodos de extensión abiertos. Para estos pacientes, la disminución máxima media de hemoglobina en cualquier momento fue de -1,50 g/dl.
24. Estas notificaciones se produjeron a menudo en el marco de taquicardia, mareo, hipotensión ortostática y/o enfermedad cardíaca/respiratoria subyacente.
25. En base a cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como <0,8 * LLN (pmol/l) y el cambio en TSH es >5 mUI/l en cualquier momento.
26. En base al aumento de la tasa de vómitos en los pacientes ancianos (>65 años de edad).
27. Cambio en los neutrófilos desde >1,5 * 109 en el momento basal hasta <0,5 * 109 en cualquier momento durante el tratamiento.
28. En base a cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en los eosinófilos se definen como >1 * 109 células/l en cualquier momento.
29. En base a cambios desde el valor basal normal hasta un valor potencialmente importante desde el punto de vista clínico en cualquier momento postbasal en todos los ensayos. Los cambios en el recuento de glóbulos blancos se definen como <3 * 109 células/l en cualquier momento.
30. En base a las notificaciones de acontecimientos adversos de síndrome metabólico de todos los ensayos clínicos con quetiapina.
31. En algunos pacientes, se ha observado un empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, glucosa y lípidos en sangre en los estudios clínicos (ver sección 4.4).
32. Ver sección 4.6.
33. Puede aparecer al inicio del tratamiento o poco después y puede asociarse con hipotensión y/o síncope. La frecuencia se basa en informes de acontecimientos adversos de bradicardia y acontecimientos relacionados en todos los ensayos clínicos con quetiapina.
Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte
súbita inexplicada, paro cardiaco y torsades de pointes, y se consideran efectos de clase.
Población pediátrica
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para adultos deben ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se producen con una mayor categoría de frecuencia en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) que en la población adulta o las reacciones adversas que no han sido identificadas en la población adulta.
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Aumento del apetito | |
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Exploraciones complementarias Frecuentes: |
Elevaciones de prolactina1, aumentos de la presión arterial2 |
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Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: |
Síncope |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
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Frecuentes: |
Rinitis |
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Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: |
Vómitos |
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Trastornos generales y alteraciones |
en el lugar de administración |
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Frecuentes: |
Irritabilidad4 |
1. Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): >20 ^g/l (>869,56 pmol/l) en varones; >26 ^g/l (>1130,428 pmol/l) en mujeres en cualquier momento. Menos del 1% de los pacientes tuvo un aumento hasta un nivel de prolactina >100 ^g/l.
2. Basado en los cambios por encima de los umbrales clínicamente significativos (adaptado a partir de los criterios de los “National Institutes of Health”) o aumentos >20 mmHg para la presión arterial sistólica o >10 mmHg para la diastólica en cualquier momento en dos ensayos, controlados con placebo, en fase aguda (3-6 semanas) en niños y adolescentes.
3. Ver sección 5.1.
4. Nota: La frecuencia es coherente con la observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada a implicaciones clínicas diferentes en niños y adolescentes en comparación con adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de la página Web del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9. Sobredosis
En general, los signos y síntomas comunicados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del principio activo, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y después de la comercialización, con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina solo. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos. En la experiencia post comercialización, se han producido notificaciones de sobredosis con quetiapina sola que causaron fallecimiento o coma. Adicionalmente, se han notificado los siguientes acontecimientos en el marco de la sobredosis en monoterapia con quetiapina: prolongación del QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiólisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y/o agitación.
Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4: Cardiovascular).
Tratamiento de la sobredosis
No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se debe considerar la posible implicación de varios medicamentos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Si bien no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, el lavado gástrico puede estar indicado en intoxicaciones graves, y si fuera posible, realizarlo en una hora tras la ingestión. Se debe considerar la administración de carbón activado.
En casos de sobredosis de quetiapina, debe tratarse la hipotensión resistente con las medidas apropiadas, tales como fluidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Debe evitarse la epinefrina y dopamina, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el marco de un bloqueo alfa inducido por quetiapina.
Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
5. Propiedades farmacológicas
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos Código ATC: N05A H04
Mecanismo de acción:
Quetiapina es un agente antipsicótico atípico que interacciona con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina muestra afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y los receptores D1 y D2 de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de Quetiapina Sandoz Farmacéutica. Quetiapina también posee una alta afinidad por los receptores a1 adrenérgicos e histaminérgicos y una baja por los a2 adrenérgicos, pero sin una afinidad apreciable por los receptores muscarín-colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos:
Quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En los tests pre-clínicos predictivos de SEP, quetiapina no es similar a los antipsicóticos estándares y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigrostriatales que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica. Los resultados de estos tests predicen que quetiapina poseerá una carga mínima de SEP y se ha formulado la hipótesis de que los agentes con esta carga menor de SEP también pueden poseer una tendencia menor para producir discinesia tardía. (Ver apartado 4.8).
Eficacia clínica:
En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, que emplearon dosis variables de quetiapina, no se produjeron diferencias entre los grupos tratados con quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo controlado con placebo que evaluó dosis fijas de quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día no puso de manifiesto un aumento en los SEP o en el empleo concomitante de anticolinérgicos.
En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.
La ausencia de inducción de SEP se considera una característica de los antipsicóticos atípicos.
Al contrario que muchos otros antipsicóticos, quetiapina no produce elevaciones mantenidas de prolactina, lo que se considera una característica de los antipsicóticos atípicos. En un ensayo clínico de dosis fija múltiple, en pacientes con esquizofrenia, no existieron diferencias en los niveles de prolactina al final del estudio para quetiapina a lo largo del rango de dosis recomendado ni para el placebo.
En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, quetiapina demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas en dos ensayos en monoterapia. No existen datos procedentes de estudios a largo plazo para demostrar la efectividad de quetiapina en la prevención de posteriores episodios maníacos o depresivos. Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo a la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo a la semana 6. No se dispone de datos sobre el tratamiento en combinación más allá de la semana 6.
La media de la mediana de la dosis de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.
Los ensayos clínicos han demostrado que quetiapina es efectivo cuando se administra dos veces al día, aunque quetiapina posee una vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas; además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET), en el cual se identificó que, para quetiapina, la ocupación del receptor 5HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.
No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de quetiapina en la prevención de las recaídas. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.
Población pediátrica
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Se estudió la eficacia y seguridad de quetiapina en un estudio controlado con placebo de 3 semanas de duración para el tratamiento de la manía (n = 284 pacientes de EE.UU., de entre 10-17 años de edad).
Alrededor del 45% de la población de pacientes tenía un diagnóstico adicional de TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad). Además, se llevó a cabo un estudio controlado con placebo de 6 semanas de duración para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes, con edades entre 1317 años). En ambos estudios se excluyeron los pacientes con falta conocida de respuesta a quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con 50 mg/día y en el día 2, se aumentó a 100 mg/día; posteriormente la dosis se ajustó a la dosis fijada (manía 400-600 mg/día; esquizofrenia 400-800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.
En el estudio de manía, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la YMRS (activo menos placebo) fue -5,21 para 400 mg/día de quetiapina y -6,56 para 600 mg/día de quetiapina. Las tasas de los que respondieron (mejoría en la YMRS >50%) fueron del 64% para 400 mg/día de quetiapina, del 58% para 600 mg/día y del 37% en el brazo de placebo.
En el estudio de esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS (activo menos placebo) fue -8,16 para 400 mg/día de quetiapina y -9,29 para 800 mg/día de quetiapina. Ni la dosis baja (400 mg/día) ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fueron superiores a placebo con respecto al porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta, definida como una reducción >30% desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS. Tanto en la manía como en la esquizofrenia, las dosis más altas tuvieron por resultado tasas de respuesta numéricamente más bajas.
En un tercer estudio controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, con quetiapina comprimidos de liberación prolongada en niños y adolescentes (10-17 años de edad) con depresión bipolar, la eficacia no fue demostrada.
No se dispone de datos sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de la recurrencia en este grupo de edad.
Seguridad clínica
En los ensayos a corto plazo con quetiapina en pacientes pediátricos descritos anteriormente, las tasas de SEP en el brazo activo frente a placebo fueron del 12,9% frente al 5,3% en el ensayo de esquizofrenia, del 3,6% frente al 1,1% en el ensayo de manía bipolar y del 1,1% frente al 0% en el ensayo de depresión bipolar. Las tasas de aumento de peso igual o mayor al 7% con respecto al peso corporal basal en el brazo activo frente a placebo fueron del 17% frente al 2,5% en los ensayos de esquizofrenia y manía bipolar y del 12,5% frente al 6% en el ensayo de depresión bipolar. Las tasas de acontecimientos relacionados con el suicidio en el brazo activo frente a placebo fueron del 1,4% frente al 1,3% en el ensayo de esquizofrenia, del 1,0% frente al 0% en el ensayo de manía bipolar y del 1,1% frente al 0% en el ensayo de depresión bipolar. Durante una fase de seguimiento post-tratamiento ampliada del ensayo de depresión bipolar hubo
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SANIDAD, POLITICA SOCIALE IGUALDAD Agencia esparto» de medie amentos y Ofoouctos saltaros
dos acontecimientos relacionados con el suicidio adicionales en dos pacientes; uno de ellos estaba en tratamiento con quetiapina en ese momento.
Seguridad a largo plazo
Una extensión de tratamiento abierto de 26 semanas de los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con quetiapina dosificado de forma flexible a 400-800 mg/día, proporcionó datos adicionales de seguridad. Se notificaron aumentos de la presión arterial en niños y adolescentes y se notificaron aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y elevaciones de la prolactina sérica con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Con respecto al aumento de peso, al ajustar teniendo en cuenta el crecimiento normal a largo plazo, se utilizó un aumento de al menos 0,5 desviaciones estándar a partir de los valores basales en el Índice de Masa Corporal (IMC) como medida de un cambio clínicamente significativo; el 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumplieron este criterio.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Quetiapina, administrada oralmente, es adecuadamente absorbida y se metaboliza extensamente. Los principales metabolitos plasmáticos humanos no poseen actividad farmacológica significativa. La biodisponibilidad de quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. La vida media de eliminación de quetiapina es de aproximadamente 7 horas y se une en un 83% aproximadamente a las proteínas plasmáticas.
La farmacocinética de quetiapina es lineal, y no difiere entre varones y mujeres.
El aclaramiento medio de quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales.
Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% de la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Ya que quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con alteración hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en estos pacientes (ver 4.2 “Posología y forma de administración”).
Las investigaciones “in vitro” establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450.
Se detectó que quetiapina y varios de sus metabolitos son inhibidores débiles de las actividades de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, pero sólo a concentraciones de al menos 10 a 50 veces mayores que las observadas en el rango de dosis efectivo habitual en humanos de 300 a 450 mg/día. En base a estos resultados “in vitro”, no es probable que la co-administración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir
enzimas citocromos P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
Población pediátrica
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Se tomaron muestras para obtener datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10-12 años de edad y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado de equilibrio, los niveles plasmáticos normalizados por la dosis del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fueron, en general, similares a los de los adultos, aunque la Cmáx en los niños estuvo en el extremo superior del intervalo observado en los adultos. El AUC y la Cmáx para el metabolito activo, norquetiapina, fueron más altos, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad “in vitro” e “in vivo”. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo: en ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas.
Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.
6 . Datos farmacéuticos
6.1. Lista de excipientes
Núcleo:
Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Povidona
Carboximetilalmidón sódico Tipo A Dibehenato de glicerol Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio
Recubrimiento:
Lactosa monohidrato Hipromelosa Macrogol 4000 Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172) (comprimidos de 25 mg)
Óxido de hierro amarillo (E172) (comprimidos de 100 mg)
6.2. Incompatibilidades No procede.
6.3. Periodo de validez 2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster PVC/aluminio.
Blíster aluminio/aluminio.
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 25 mg comprimidos recubiertos con película: 6 comprimidos Quetiapina Sandoz Farmacéutica 100 mg comprimidos recubiertos con película: 60 comprimidos. Quetiapina Sandoz Farmacéutica 200 mg comprimidos recubiertos con película: 60 comprimidos. Quetiapina Sandoz Farmacéutica 300 mg comprimidos recubiertos con película: 60 comprimidos.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.
7. Titular de la autorización de comercialización
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, 4 28023 Aravaca - Madrid España
8. Número(s) de autorización de comercialización
N° Registro: N° Registro: N° Registro: N° Registro:
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
70.180
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
70.181
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG
70.182
Quetiapina Sandoz Farmacéutica 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
70.183
9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización
Fecha de la primera autorización: Octubre de 2008
10. Fecha de la revisión del texto
Fecha de la última revisión del texto: Diciembre 2014
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es
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