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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Quetiapina Lupin 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Quetiapina Lupin 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Lupin 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Lupin 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Lupin 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg de quetiapina (en forma de 28,78 mg de fumarato de quetiapina).

Excipiente(s): Cada comprimido contiene 27,22 mg de monohidrato de lactosa.

Cada comprimido contiene 100 mg de quetiapina (en forma de 115.12 mg de fumarato de quetiapina).

Excipiente(s): Cada comprimido contiene 76.88 mg de monohidrato de lactosa.

Cada comprimido contiene 150 mg de quetiapina (en forma de 172.68 mg de fumarato de quetiapina).

Excipiente(s): Cada comprimido contiene 115.32 mg de monohidrato de lactosa.

Cada comprimido contiene 200 mg de quetiapina (en forma de 230.24 mg de fumarato de quetiapina).

Excipiente(s): Cada comprimido contiene 153.76 mg de monohidrato de lactosa.

Cada comprimido contiene 300 mg de quetiapina (en forma de 345.36 mg de fumarato de quetiapina).

Excipiente(s): Cada comprimido contiene 230.64 mg de monohidrato de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «25» en una cara y la otra, lisa.

Comprimidos de color amarillo, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «100» en una cara y la otra, lisa.

Comprimidos de color amarillo, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «150» en una cara y la otra, lisa.

Comprimidos de color blanco, redondos, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «200» en una cara y la otra, lisa.

Comprimidos de color blanco, con forma de cápsula, biconvexos, recubiertos con película, con la inscripción «300» en una cara y la otra, lisa.

4    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película está indicada en:

•    El tratamiento de la esquizofrenia.

•    El tratamiento de trastornos bipolares, entre ellos:

•    En el tratamiento de episodios maníacos de carácter moderado a grave en el trastorno bipolar.

•    En el tratamiento de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar.

•    En la prevención de recurrencias en los pacientes con trastorno bipolar, cuyos episodios maníacos o depresivos hayan respondido al tratamiento con quetiapina.

4.2 Posología y forma de administración

Existen distintas pautas posológicas para cada indicación. Por lo tanto, se deberá procurar que los pacientes reciban una información clara sobre la posología adecuada para su dolencia.

Posología

Adultos:

Tratamiento de la esquizofrenia

En el tratamiento de la esquizofrenia se debe administrar Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película dos veces al día. La dosis total diaria durante los cuatro primeros días del tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). A partir del Día 4 se deberá ajustar la dosis a una dosis eficaz habitual de 300-450 mg/día. En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente, se podría ajustar la dosis a 150-750 mg/día.

En el tratamiento de episodios maníacos de carácter moderado a grave en el trastorno bipolar

En el tratamiento de episodios maníacos asociados a trastornos bipolares se debe administrar Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película dos veces al día. La dosis total diaria durante los cuatro primeros días del tratamiento es de 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los siguientes ajustes de la dosis hasta los 800 mg/día del Día 6 se deberán realizar con incrementos que no superen los 200 mg/día.

En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente, se podría ajustar la dosis a 200-800 mg/día. La dosis eficaz habitual está comprendida en el intervalo de 400800 mg/día.

En el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar

Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película se debe administrar una vez al día antes de acostarse por la noche. La dosis total diaria durante los cuatro primeros días del tratamiento es de 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos realizados no se ha observado ningún beneficio adicional en el grupo de 600 mg, en comparación con el grupo de 300 mg (ver sección 5.1). Determinados pacientes se podrían beneficiar de la dosis de 600 mg. Las dosis superiores a 300 mg deberán ser iniciadas por facultativos con experiencia en el tratamiento de trastornos bipolares. Los ensayos clínicos han indicado que, en determinados pacientes, y en el caso de que existan problemas de tolerancia, se puede valorar la reducción de la dosis a un mínimo de 200 mg.

En la prevención de recurrencias en el trastorno bipolar

En la prevención de recurrencias de episodios maníacos, mixtos o depresivos y mixtos en el trastorno bipolar, los pacientes que hayan respondido a la quetiapina en el tratamiento agudo de los trastornos bipolares deberán seguir con el tratamiento en la misma dosis. En función de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente, se podría ajustar la dosis a 300800 mg/día, administrada dos veces al día. Es importante que se mantenga la mínima dosis eficaz como tratamiento de mantenimiento.

Población geriátrica

Al igual que con otros antipsicóticos, Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película debe usarse con precaución en la población geriátrica, en especial durante el período inicial de dosificación. Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente, cabe la posibilidad de que se tenga que reducir el ritmo de ajuste de la dosis y disminuir la dosis terapéutica diaria respecto a la utilizada en los pacientes más jóvenes. El aclaramiento plasmático medio de la quetiapina se redujo un 30-50 % en los pacientes geriátricos, en comparación con los de menor edad.

No se ha determinado la eficacia ni la seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos asociados al trastorno bipolar.

Población pediátrica y adolescentes

El uso de Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película no está recomendado en niños ni adolescentes menores de 18 años, ya que no existen datos sobre su uso en este grupo de edad. Los datos actualmente disponibles de los ensayos clínicos controlados con placebo están descritos en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.

Alteración renal:

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal.

Insuficiencia hepática:

La quetiapina se metaboliza ampliamente por vía hepática. Por lo tanto, Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de dosificación. Los pacientes con insuficiencia hepática conocida deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. Se deberá aumentar la dosis a diario, con incrementos de 25-50 mg, hasta llegar a una dosis eficaz, en función de la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente.

Forma de administración

Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película se puede administrar independientemente del alimento.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración simultanea de inhibidores del citocromo P450 3A4, como los inhibidores de la proteasa, los antimicóticos de tipo azol, la eritromicina, la claritromicina y la nefazodona, está contraindicada. (Ver también la sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Puesto que Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película tiene distintas indicaciones, se deberá tener en cuenta el perfil de seguridad en lo que respecta al diagnóstico y la dosis administrada de cada paciente.

Población pediátrica y adolescentes (entre 10 y 17 años)

El uso de quetiapina no está recomendado en niños ni adolescentes menores de 18 años, ya que no existen datos sobre su uso en este grupo de edad. En los ensayos clínicos se ha puesto de manifiesto que, además del conocido perfil de seguridad identificado en los adultos (ver sección 4.8), determinados acontecimientos adversos aparecen con mayor frecuencia en los niños y los adolescentes que en los adultos (aumento del apetito, aumento del nivel sérico de prolactina y síntomas extrapiramidales), y uno de los acontecimientos identificados no se había observado previamente en los estudios con adultos (aumento de la tensión arterial). También se han observado modificaciones en las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes.

Además, no se han realizado estudios sobre las implicaciones a largo plazo de la seguridad del tratamiento con quetiapina de más de 26 semanas. Se desconocen las implicaciones a largo plazo del desarrollo cognitivo y conductual.

En los ensayos clínicos controlados con placebo que se han realizado con niños y adolescentes en tratamiento con Quetiapina comprimidos recubiertos con película, la quetiapina estuvo asociada al aumento de la incidencia de los síntomas extrapiramidales (SEP), en comparación con los pacientes tratados con placebo en la esquizofrenia y la manía bipolar.

Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico:

En el trastorno bipolar, la depresión está asociada a un aumento del riesgo de ideas de suicidio, autoagresión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). El riesgo permanece hasta que aparezca una remisión significativa. Debido a que es posible que no se produzca una mejoría durante las primeras semanas del tratamiento (o más adelante), se deberá vigilar detenidamente a estos pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general demuestra que el riesgo de suicidio podría aumentar durante las etapas tempranas de la recuperación.

Además, los facultativos deberán tener en cuenta el posible riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la interrupción brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los factores de riesgo conocidos de la enfermedad tratada.

Otros trastornos psiquiátricos para los que está indicada la quetiapina también pueden estar asociados con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estos trastornos podrían estar asociados a episodios depresivos mayores. Por tanto, al tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos se deberán tener las mismas precauciones que al tratar a los pacientes con episodios depresivos mayores.

Aquellos pacientes que tengan antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio o los que muestren un grado significativo de ideas de suicidio antes de iniciar el tratamiento poseen un riesgo mayor de padecer pensamientos de suicidio o intentos de suicidio y deberán recibir una vigilancia estrecha durante el tratamiento. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo sobre antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostraron un aumento del riesgo de desarrollar conductas suicidas en los pacientes menores de 25 años tratados con antidepresivos, en comparación con el placebo.

La vigilancia exhaustiva de los pacientes, sobre todo en aquellos que presenten un riesgo elevado, deberá ir acompañada de tratamiento farmacológico, especialmente en el tratamiento temprano y tras la modificación de la dosificación. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deberán ser instruidos sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamiento de suicidio, así como cualquier cambio conductual anormal, y deberán ponerse en contacto de inmediato con el médico si aparecen estos síntomas.

En los estudios clínicos de menor duración, controlados con placebo, de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en los pacientes adultos jóvenes (menos de 25 años) tratados con quetiapina, en comparación con los tratados con placebo (3,0 % frente al 0 % respectivamente).

Síntomas extrapiramidales:

En los ensayos clínicos controlados con placebo de pacientes adultos, la quetiapina se asoció al aumento de la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP), en comparación con el placebo, en pacientes tratados de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8 y 5.1).

El empleo de quetiapina se ha asociado al desarrollo de acatisia, caracterizada por un desasosiego subjetivo desagradable o doloroso y la necesidad de moverse, acompañado a menudo de la incapacidad para sentarse o permanecer quieto. Es probable que esto suceda durante las primeras semanas de tratamiento. Aumentar la dosis en los pacientes que desarrollen estos síntomas podría ser perjudicial.

Discinesia tardía:

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción de quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso aparecer tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

Somnolencia y mareos:

Se ha asociado el tratamiento con quetiapina a somnolencia y otros síntomas relacionados, como sedación (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos sobre el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, el inicio de estos síntomas fue normalmente en los primeros 3 días del tratamiento y su intensidad fue principalmente de leve a moderada. Los pacientes con

depresión bipolar que padezcan somnolencia de intensidad grave podrían necesitar un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas a partir de la aparición de la somnolencia o hasta que esta mejore, y se deberá tener en consideración la interrupción del tratamiento.

El tratamiento con quetiapina se ha asociado a la hipotensión ortostática y los mareos asociados (ver sección 4.8) que, al igual que la somnolencia, suele aparecer durante el período inicial de ajuste de la dosis. Esto podría aumentar la incidencia de lesiones accidentales (caídas), en especial en la población geriátrica. Por lo tanto, se deberá avisar a los pacientes de que presten atención hasta que se acostumbren a los posibles efectos del medicamento.

Cardiopatías:

La quetiapina se debe emplear con precaución en los pacientes con cardiopatía, enfermedad cerebrovascular u otras enfermedades conocidas predisponentes a la hipotensión. La quetiapina podría inducir una hipotensión ortostática, en especial durante el período inicial de ajuste de la dosis y, por lo tanto, se deberá considerar una reducción de la dosis o un ajuste más gradual si esto ocurriese. En los pacientes con cardiopatía subyacente se deberá valorar la posibilidad de un ajuste más lento.

Convulsiones:

En los ensayos clínicos controlados no hubo ninguna diferencia en la incidencia de convulsiones en los pacientes tratados con quetiapina o placebo. No existen datos disponibles sobre la incidencia de convulsiones en los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución a la hora de tratar a los pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).

Síndrome neuroléptico maligno:

El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento antipsicótico, inclusive la quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen: hipertermia, alteración del nivel de conciencia, rigidez muscular, disfunción del sistema nervioso autónomo y aumento de los niveles de creatina-fosfocinasa. En el caso de que aparezca este acontecimiento, se deberá interrumpir el tratamiento con quetiapina y administrar el tratamiento médico pertinente.

Neutrocitopenia grave:

En los ensayos clínicos con quetiapina se notificaron casos poco frecuentes de neutrocitopenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 X 10⁹/l). La mayoría de casos de neutrocitopenia grave aparecieron en los dos primeros meses del tratamiento con quetiapina. No hubo una relación manifiesta con la dosis. Durante la experiencia poscomercialización, la resolución de la leucopenia o la neutropenia se produjo tras la interrupción del tratamiento con quetiapina. Los posibles factores de riesgo de la neutrocitopenia incluyen; existencia previa de un recuento de glóbulos blancos (RGB) bajo y antecedentes de neutropenia farmacológica. Se deberá suspender el tratamiento con quetiapina de los pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,0 X 10⁹/l. Se deberá observar a los pacientes para descartar los signos y síntomas de infección y realizar recuentos de neutrófilos (hasta que superen los 1,5 X 10⁹/l) (ver sección 5.1).

Interacciones

Ver también la sección 4.5.

El uso simultáneo de quetiapina con un inductor potente de las enzimas hepáticas, como carbamazepina o fenitoína, disminuye notablemente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que podría influir en la eficacia del tratamiento con quetiapina. Unicamente se podrá iniciar el tratamiento con quetiapina en los pacientes que estén tomando un inductor de las enzimas hepáticas, si el facultativo considera que el beneficio que ofrece la quetiapina supera los riesgos de eliminar el inductor de las enzimas hepáticas. Cualquier modificación del inductor debe ser gradual y, en caso necesario, se sustituirá por un agente no inductor (p. ej., valproato sódico).

Peso

Se ha notificado aumento de peso en pacientes tratados con quetiapina, y se les deberá vigilar y tratar según las pautas clínicas de acuerdo con las directrices del tratamiento antipsicótico utilizadas.

Hiperglucemia

En raras ocasiones se han notificado casos de hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de diabetes, asociadas de forma ocasional a la cetoacidosis o el coma, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos se ha notificado un aumento previo del peso corporal, lo que podría ser un factor predisponente. Se recomienda el tratamiento clínico adecuado, en conformidad con las directrices del tratamiento antipsicótico empleadas. Se debe observar la aparición de signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) en los pacientes tratados con cualquier antipsicótico, inclusive la quetiapina, y se deberá realizar un seguimiento y control con regularidad del empeoramiento del control de la glucosa de los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo de diabetes mellitus. Se deberá vigilar el peso con regularidad.

Lípidos

En los ensayos clínicos con quetiapina se han observado aumentos de los niveles de triglicéridos, LDL y colesterol total, así como disminución de los niveles de colesterol HDL (ver sección 4.8). Los cambios de los niveles lipídicos se deben tratar según las pautas clínicas pertinentes.

Riesgo metabólico

Dados los cambios observados en el peso, los niveles de glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y los niveles de lípidos en los estudios clínicos realizados, se contempla la posibilidad de que el perfil de riesgo metabólico empeore en determinados pacientes, por lo que se les deberá vigilar y tratar según las pautas clínicas pertinentes (ver también la sección 4.8).

Prolongación del intervalo QT

La quetiapina no se ha asociado al aumento persistente de los intervalos QT absolutos en los ensayos clínicos ni en su empleo según la ADF. Tras la comercialización, se ha notificado prolongación del intervalo QT en las dosis terapéuticas de quetiapina (ver sección 4.8) y en los casos de sobredosis (ver apartado 4.9). La prescripción de quetiapina a pacientes con cardiopatía o antecedentes de prolongación del intervalo QT ha de realizarse con la misma precaución que con otros antipsicóticos. Además, la prescripción de quetiapina deberá realizarse con precaución cuando se haga conjuntamente con fármacos que aumenten el intervalo QT o con neurolépticos concomitantes, en especial en los pacientes geriátricos, en

los pacientes con síndrome del intervalo QT prolongado, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasiemia o hipomagnesiemia (ver sección 4.5).

Retirada

Se han descrito síntomas de retirada aguda, como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad, tras la interrupción brusca de quetiapina. Se recomienda una retirada gradual a lo largo de un período de una a dos semanas como mínimo (ver sección 4.8).

Pacientes geriátricos con psicosis asociada a la demencia

Quetiapina no está autorizada para el tratamiento de la psicosis asociada a la demencia.

En los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo se ha observado que el riesgo de acontecimientos adversos cerebrovasculares se triplica en la población con demencia tratada con algún antipsicótico atípico. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este aumento del riesgo. No se puede descartar el aumento del riesgo en otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. El uso de quetiapina en pacientes con factores de riesgo de ictus se deberá realizar con suma precaución.

En un metanálisis de antipsicóticos atípicos se ha descrito que los pacientes geriátricos con psicosis asociada a la demencia tienen un riesgo más alto de muerte, en comparación con el placebo. No obstante, en dos estudios controlados con placebo de 10 semanas de duración sobre quetiapina, en la misma población de pacientes (n=710), edad media: 83 años; intervalo: 56 ^- 99 años), la incidencia de la mortalidad de los pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5 %, frente al 3,2 % del grupo placebo. Los pacientes de estos estudios fallecieron por distintas causas, todas ellas concordantes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte de los ancianos con demencia.

Disfagia

Se ha notificado casos de disfagia con la quetiapina (ver sección 4.8). El uso de quetiapina en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración se deberá realizar con sumo cuidado.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con fármacos antipsicóticos. Puesto que los pacientes tratados con antipsicóticos suelen presentar factores de riesgo adquiridos para la TEV, se deberán identificar todos los posibles factores de riesgo de la TEV, antes y durante el tratamiento con quetiapina, y se deberán tomar medidas preventivas.

Información adicional

No hay suficientes datos sobre el tratamiento conjunto de quetiapina y divalproato o litio en los episodios maníacos de carácter moderado a grave; no obstante, el tratamiento combinado fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la Semana 3.

Lactosa

Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa o malabsorción glucosa-galactosa.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Dados los efectos primarios sobre el sistema nervioso de la quetiapina, el tratamiento con quetiapina se deberá emplear con suma precaución cuando se use en combinación con otros medicamentos que actúen a nivel central y con el alcohol.

El citocromo P450 (CYP) 3A4 es la enzima responsable en primera instancia del metabolismo de la quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio sobre interacciones realizado en voluntarios sanos, la administración simultanea de quetiapina (dosis de 25 mg) y ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, produjo un aumento entre 5 y 8 veces superior del ABC de la quetiapina. En base a esto, el uso simultáneo de quetiapina e inhibidores del CYP3A4 está contraindicado. Tampoco se recomienda beber zumo de pomelo mientras dure el tratamiento con quetiapina.

En un ensayo clínico con dosis múltiples, realizado en pacientes para evaluar la farmacocinética de la quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (conocida por ser un inductor de las enzimas hepáticas), la administración simultánea de carbamazepina aumento de forma significativa el aclaramiento de la quetiapina. Este aumento del aclaramiento redujo la exposición general de la quetiapina (medida por el ABC) en un 13 %% (media) de la exposición durante la ad^ninistración individual de quetiapina; aunque se observó un mayor efecto en algunos pacientes. Pueden producirse concentraciones plasmáticas más bajas, como consecuencia de esta interacción, que podrían influir en la eficacia del tratamiento con quetiapina. La administración simultanea de quetiapina y fenitoína (otro inductor de las enzimas microsomales) produjo un aumento muy notable del aclaramiento de quetiapina en torno al 450 %. Unicamente se podrá iniciar el tratamiento con quetiapina en los pacientes que estén tomando un inductor de las enzimas hepáticas, si el facultativo considera que el beneficio que ofrece la quetiapina supera los riesgos de eliminar el inductor de las enzimas hepáticas. Cualquier modificación del inductor debe ser gradual y, en caso necesario, se sustituirá por un agente no inductor (p. ej., valproato sódico) (ver sección 4.4).

La farmacocinética de    la quetiapina no    se    modificó de    forma    significativa por    la

administración simultanea del antidepresivo imipramina (un conocido inhibidor del CYP 2D6) o la fluoxetina (un conocido inhibidor del CYP 3A4 y el CYP 2D6).

La farmacocinética de    la quetiapina no    se    modificó de    forma    significativa por    la

administración simultánea de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El empleo concurrente de quetiapina y tioridazina provocó un aumento del aclaramiento de quetiapina en un 70 % aproximadamente.

La farmacocinética de la quetiapina no se vio alterada tras la administración simultánea con cimetidina.

La farmacocinética del litio no se vio alterada con la administración simultánea con quetiapina.

Las farmacocinéticas del valproato sódico y la quetiapina no se vieron alteradas de forma significativa desde el punto de vista clínico cuando se administraron simultáneamente. En un estudio retrospectivo llevado a cabo con niños y adolescentes tratados con valproato, quetiapina, o ambos, se apreció un aumento de la incidencia de leucopenia y neutropenia en el grupo de terapia combinada, en comparación con los grupos de monoterapia.

No se han realizado estudios formales sobre las interacciones con las especialidades farmacéuticas cardiovasculares empleadas habitualmente.

Se deberán extremas las precauciones cuando se emplee quetiapina simultáneamente con especialidades farmacéuticas de las que se sepa que producen un desequilibrio electrolítico o que aumenten el intervalo QTc.

Se han notificado casos de resultados falsos positivos en los inmunoanálisis de metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda emplear una técnica cromatográfica adecuada para confirmar los resultados de los inmunoanálisis de detección dudosos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Todavía no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la quetiapina durante el embarazo en humanos. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción humana (ver sección 5.3), pero todavía no se han estudiado los posibles efectos en el ojo del feto. No debe utilizarse Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con quetiapina. Se han observado síntomas de retirada tras el embarazo en los neonatos cuyas madres tomaron quetiapina.

Existe el riesgo de que los neonatos expuestos a antipsicóticos, inclusive la quetiapina, durante el tercer mes del embarazo, sufran reacciones adversas, entre las que se incluyen síntomas extrapiramidales y/o de retirada que podrían variar en anto a su gravedad y duración tras el parto. Existen notificaciones de agitación, hipertonía, hipotonía, temblores, somnolencia, disnea o alteraciones de la lactancia. Por lo que se deberá realizar un seguimiento estrecho del neonato.

Lactancia

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de quetiapina en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia materna durante el tratamiento con Quetiapina Lupin comprimidos recubiertos con película.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dados sus efectos primarios sobre el sistema nervioso central, la quetiapina puede influir sobre las actividades que requieran un estado de alerta mental. Por lo tanto, se deberá advertir a los pacientes que no conduzcan ni manipulen máquinas hasta que se conozca la susceptibilidad individual al mismo.

Reacciones adversas

Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) más frecuentes que se han notificado con quetiapina son: somnolencia, mareos, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.

Al igual que otros antipsicóticos, se ha asociado al uso de quetiapina con: aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno , leucopenia, neutropenia y edema periférico.

Las incidencias de las RFA asociadas al tratamiento con quetiapina están clasificadas a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (Grupo de trabajo del CIOMS III; 1995).

Las frecuencias de los acontecimientos adversos están clasificados en función de lo siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes:    Leucopenia¹

Poco    Eosinofilia, trombocitopenia y anemia.

frecuentes:

Raras    Agranulocitosis²⁷

Frecuencia    Neutropenia¹

no conocida:

Trastornos del sistema inmunológico

Poco    Hipersensibilidad

frecuentes:

Muy raras:    Reacción anafiláctica⁶

Trastornos endocrinos

Frecuentes:    Hiperprolactinemia¹⁶, disminución de los niveles de T₄ totales²⁵,

disminución de los niveles de T₄ libre²⁵, disminución de los niveles de T₃ total²⁵ y aumento de los niveles de TSH²⁵.

Poco    Disminución de los niveles de T₃ libre²⁵ e hipotiroidismo²².

frecuentes

Muy raras:    Alteración de la secreción    de la hormonal antidiurética.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes:    Aumento del apetito.

Poco    Hiponatriemia²⁰.

frecuentes:

Muy raras:    Diabetes mellitus^{1, 5 6}.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Sueños anormales y pesadillas, ideación suicida y comportamientos

suicidas²¹.

Raras:

Sonambulismo y reacciones relacionadas, como somniloquia y desorden alimenticio relacionado con el sueño.

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos hepatobiliares Raras:    Ictericia⁶ y hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo

Muy raras:    Angioedema⁶ y síndrome de Stevens-Johnson⁶.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raras:    Rabdomiólisis.

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

Poco    Disfunción sexual.

frecuentes:

Raras:    Priapismo, galactorrea,    hinchazón de las mamas y trastorno

menstrual.

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Frecuencia Síndrome de abstinencia farmacológica en el neonato (ver sección no conocida: 4.6).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:    Astenia leve, edema periférico, irritabilidad y pirexia.

Raras:    Síndrome neuroléptico maligno¹ e hipotermia.

Exploraciones complementarias

Aumento de los niveles séricos de triglicéridos¹¹, aumento del colesterol total (principalmente el colesterol LDL)¹², disminución del colesterol HDL¹⁸, aumento de peso⁹ y disminución del nivel de hemoglobina²³.

Aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT, AST)^{1 2 3 4 5 6}, disminución del recuento de neutrófilos y aumento de la glucosa en sangre hasta niveles de hiperglucemia^{7 8 9}.

Aumento de los niveles de gamma-GT, disminución del número de trombocitos¹⁴ y prolongación del intervalo QT^{1, 13, 19}.

Aumento de los niveles sanguíneos de creatina-fosfocinasa¹⁵.

filiad

•tu

(9)    En base a un aumento del peso corporal > 7 % desde el inicio. Se produce principalmente durante las primeras semanas del tratamiento en adultos.

(10)    Los siguientes síntomas de discontinuación se han observado con mayor frecuencia en los ensayos clínicos controlados con placebo de monoterapia a corto plazo, en los que se estudió los síntomas asociados a la interrupción del tratamiento: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones disminuyó de forma significativa transcurrida 1 semana desde la interrupción del tratamiento.

(11)    Triglicéridos > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacientes > 18 años de edad) o > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión.

(12)    Colesterol > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol) (pacientes > 18 años de edad) o > 200 mg/dl (> 5,172 mmol) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión. El aumento del colesterol LDL de > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l) se observó con mucha frecuencia. El cambio medio producido en los pacientes que experimentaron este aumento fue de 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).

(13)    Véase el texto siguiente.

(14)    Trombocitos < 100 x 10⁹/l en al menos una ocasión.

(15)    En base a las notificaciones de los ensayos clínicos sobre acontecimientos adversos de aumento de creatina-fosfocinasa no asociada al síndrome neuroléptico maligno.

(16)    Niveles de prolactina (pacientes > 18 años): > 20 pg/l (> 869,56 pmol/l) en hombres;

>    30 pg/l (> 1304,34 pmol/l) en mujeres, en cualquier momento.

(17)    Pudiendo provocar caídas.

(18)    Colesterol HDL: > 20 pg/l (> 1,025 mmol) en hombres; > 30 pg/l (> 1,282 mmol) en mujeres, en cualquier momento.

(19)    Incidencia de pacientes que experimentan un cambio del intervalo QTc de < 450 mseg a

>    450 mseg con un aumento > 30 mseg. En los ensayos clínicos controlados con placebo sobre quetiapina, el cambio medio y la incidencia de pacientes que experimentaron un cambio a un nivel clínicamente significativo es semejante entre los grupos con quetiapina y los grupos con placebo.

(20)    Cambio de > 132 mmol/l a < 132 mmol/l en al menos una ocasión.

(21)    Se han notificado casos de ideación suicida y conducta suicida durante el tratamiento con quetiapina o al principio de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

(22)    Ver sección 5.1.

(23)    La disminución de la concentración de hemoglobina a < 13 g/dl (8,07 mmol/l) en hombres y a < 12 g/dl (7,45 mmol/l) en mujeres, en al menos una ocasión, se produjo en el 11 % de los pacientes en tratamiento con quetiapina de todos los ensayos clínicos, inclusive en las fases de extensión abierta. La disminución media máxima de la concentración de hemoglobina de estos pacientes fue, en todo momento, -1,50 g/dl.

(24)    Estas notificaciones se produjeron generalmente durante una taquicardia, mareo, hipotensión ortostática y/o cardiopatía/enfermedad respiratoria subyacente.

(25)    En base a los cambios producidos de los valores iniciales normales a los valores con una posible importancia clínica, en cualquier momento tras el inicio de todos los ensayos. Los cambios producidos en T₄ total, T₄ libre, T₃ total y T₃ libre quedan definidos como < 0,8 x LIN (límite inferior de normalidad, expresado en pmol/l), y el cambio en el nivel de TSH es > 5 mUI/l en cualquier punto temporal.

(26)    En base al aumento de la frecuencia de los vómitos en los pacientes geriátricos (> 65 años).

(27) Cambio del número de neutrófilos de > 1,5 x 10⁹/l inicial a < 0,5 x 10⁹/l en cualquier punto temporal durante el tratamiento.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares, muerte súbita idiopática, parada cardíaca y taquicardias ventriculares en entorchado con el uso de neurolépticos y se consideran efectos de este tipo.

Población pediátrica y adolescentes (entre 10 y 17 años)

En niños y adolescentes se deberán tener en cuenta las mismas RFA en adultos mencionadas anteriormente. La tabla siguiente resume las RFA que aparecen con mayor frecuencia en los pacientes pediátricos y adolescentes (10-17 años) que en la población de adultos o las RFA que no se han identificado en la población de adultos.

Las frecuencias de los acontecimientos adversos están clasificados en función de lo siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1000/100), raras (>1/10.000 a < 1/1000) y muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Aumento del apetito.

Exploraciones

complementarias

Muy frecuentes: Aumento de la prolactina¹⁰ y aumento de la presión arterial².

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:    Síntomas extrapiramidales³.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes:    Irritabilidad⁴.

(2)    En base a los cambios producidos por encima del umbral clínicamente significativo (adaptación de los criterios del National Institute of Health) o a los aumentos > 20 mm Hg en la presión arterial sistólica, o > 10 mm Hg en la presión arterial diastólica, en cualquier punto temporal de los dos ensayos clínicos controlados con placebo a corto plazo (3-6 semanas) realizado en niños y adolescentes.

(3)    Ver sección 5.1.

(4)    Nota: La frecuencia concuerda con la observada en adultos, pero la irritabilidad podría estar relacionada con distintas implicaciones clínicas en niños y adolescentes, en comparación con los adultos.

4.9 Sobredosis

En términos generales, los signos y los síntomas notificados fueron consecuencia de un exceso de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.

En los ensayos clínicos se han notificado desenlaces letales tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos, y en el período poscomercialización incluso con dosis de 6 gramos de quetiapina, administrada sola. No obstante, también se han notificado supervivencias tras las sobredosis agudas de hasta 30 gramos. Durante la experiencia poscomercialización, se han notificado sobredosis de quetiapina en monoterapia, cuyo desenlace fue la muerte o el coma. Además, se han notificado los siguientes acontecimientos durante la determinación de la sobredosis de quetiapina en monoterapia. Prolongación del intervalo QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiólisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y/o agitación. Los pacientes con una cardiopatía grave primaria podrían tener un mayor riesgo de padecer los efectos de una sobredosis. (Véase Sección 4,4: Cardiopatías).

Tratamiento de la sobredosis

No existe ningún antídoto específico de la quetiapina. En el caso de signos graves, se deberá considerar la posibilidad de que estén implicados varios fármacos. Se recomiendan procedimientos de cuidados intensivos, que incluyen el establecimiento y el mantenimiento de las vías respiratorias permeables, con una oxigenación y una ventilación adecuadas, además de la monitorización y las medidas de soporte vital del sistema cardiovascular. Si bien no se ha investigado la prevención de la absorción en los casos de sobredosis, el lavado gástrico podría estar indicado en la intoxicación grave, a ser posible, durante la primera hora tras la ingestión. Se deberá considerar la posibilidad de administrar carbón activado.

En el caso de sobredosis de quetiapina, se deberá tratar la hipotensión refractaria con las medidas necesarias, como líquidos y/o simpatomiméticos por vía intravenosa. Se deberá evitar el empleo de epinefrina y dopamina, puesto que la estimulación de los receptores beta podría empeorar la hipotensión en la fase del bloqueo alfa inducido por la quetiapina.

Se deberá mantener la vigilancia intensiva y la monitorización hasta que el paciente se recupere.

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos

Código ATC: N05A H04

Mecanismo de acción

La quetiapina es un antipsicótico atípico. La quetiapina y el metabolito activo del plasma humano, la norquetiapina, interactúan con un gran número de receptores de neurotransmisores. La quetiapina y la norquetiapina muestran afinidad por los receptores serotoninérgicos cerebrales (5HT₂) y los receptores de la dopamina D₁ y D₂. Se cree que esta combinación de antagonismo del receptor con una mayor selectividad por la 5HT₂ relacionada con los receptores D2 es la que contribuye a las propiedades clínicas antipsicóticas y a la escasa predisposición a los efectos secundarios extrapiramidales (EEP) de la quetiapina, comparada con los antipsicóticos típicos. Además, la norquetiapina presenta una elevada afinidad por el transportador de la norepinefrina (TNE). La quetiapina y la norquetiapina también presentan una elevada afinidad por los receptores histaminérgicos a₁, con una escasa afinidad por los receptores adrenérgicos a₂ y serotoninérgicos 5HT₁A. La quetiapina no muestra una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos ni benzodiacepínicos.

Efectos farmacodinámicos

La quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, como la respuesta condicionada de evitación. También bloquea la acción de los agonistas dopaminérgicos, medidos tanto por métodos conductuales como electrofisiológicos, y aumenta las concentraciones de los metabolitos dopaminérgicos, un índice neuroquímico del bloqueo del receptor-D₂.

En las pruebas preclínicas de prevención de los EEP, la quetiapina se diferencia de los antipsicóticos típicos y posee un perfil atípico. La quetiapina no produce hipersensibilidad de los receptores de dopamina D2 tras la administración crónica. La quetiapina únicamente causa catalepsia leve a dosis eficaces para el bloqueo de los receptores de la dopamina D₂. Tras la administración crónica, la quetiapina muestra selectividad por el sistema límbico, despolarizando el bloqueo de las neuronas mesolímbicas, pero no de las neuronas que contienen dopamina nigroestriatal. La quetiapina muestra una sensibilidad distónica mínima en las pruebas realizadas en el mono capuchino (Cebus capucinus) sensibilizado con haloperidol o sin tratamiento previo, tras la administración en dosis única y la administración crónica (ver sección 4.8).

Eficacia clínica y seguridad:

Esquizofrenia

En tres ensayos clínicos controlados con placebo realizados en pacientes con esquizofrenia y empleando dosis variables de quetiapina, no se observaron diferencias en la incidencia de EEP o el uso simultaneo de anticolinérgicos entre el grupo tratado con quetiapina y el grupo tratado con placebo. Los datos obtenidos en un ensayo clínico controlado con placebo en el que se evaluaban dosis fijas de quetiapina a lo largo de un intervalo de 75-750 mg/día no mostraron ningún indicio de que aumentaran los EEP ni de que se emplearan anticolinérgicos de forma simultanea. La eficacia a largo plazo de los comprimidos de quetiapina de liberación inmediata en la prevención de recurrencias de la esquizofrenia no se ha verificado en los ensayos clínicos enmascarados. En los ensayos clínicos abiertos realizados en pacientes con esquizofrenia, la quetiapina fue eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento de continuación en aquellos pacientes que mostraron una respuesta terapéutica inicial, lo que sugería cierta eficacia a largo plazo.

Trastornos bipolares

En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en los que se evaluaban las dosis de quetiapina hasta un máximo de 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos de carácter de moderado a grave, dos de ellos en monoterapia, y como tratamiento combinado con litio o divalproato, no se observó ninguna diferencia en cuanto a la incidencia de EEP ni en el uso simultaneo de anticolinérgicos entre los grupos tratados con quetiapina y los tratados con placebo.

En dos ensayos clínicos con monoterapia, la quetiapina ha demostrado una mayor eficacia que el placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas, en el tratamiento de los episodios maníacos de carácter moderado a grave. No existen datos de estudios a largo plazo que demuestren la eficacia de la quetiapina en la prevención de episodios maníacos o depresivos subsiguientes. No hay suficientes datos sobre la quetiapina respecto al tratamiento conjunto de quetiapina y divalproato o litio en los episodios maníacos agudos de carácter moderado a grave a las 3 y 6 semanas; no obstante, el tratamiento combinado fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo en la Semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo en la Semana 6.

La dosis media de quetiapina de la última semana en pacientes que responden al tratamiento fue aproximadamente 600 mg/día, y aproximadamente el 85 % de los pacientes que respondieron al tratamiento se encontraban en el intervalo de dosificación de 400 a 800 mg/día.

En 4 ensayos clínicos de una duración de 8 semanas en pacientes con episodios depresivos de carácter moderado a grave del trastorno bipolar I y II, los comprimidos de quetiapina de liberación inmediata de 300 y 600 mg obtuvieron unos resultados muy superiores a los de los pacientes tratados con placebo en las siguientes medidas importantes de respuesta: mejoría media en la escala MADRS y de la respuesta definida de al menos un 50 % de mejoría en la puntuación total (respecto al inicio) de la escala MADRS. No hubo diferencias en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg y los que recibieron una dosis de 600 mg.

En la fase de continuación de dos de estos estudios, se demostró que el tratamiento a largo plazo de pacientes que respondieron al tratamiento con comprimidos de quetiapina de liberación inmediata de 300 o 600 mg fue eficaz, en comparación con el tratamiento con placebo y en lo que respecta a los síntomas depresivos, aunque no en cuanto a los síntomas maníacos.

En dos estudios de prevención de recurrencias en los que se evaluaba el tratamiento combinado de quetiapina y estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con episodios maníacos, depresivos y de alteraciones del estado de ánimo, la combinación con quetiapina produjo un aumento mayor del intervalo de tiempo transcurrido entre recurrencias de cualquier acontecimiento relacionado con el estado anímico (maníaco, mixto o depresivo) que con la monoterapia de estabilizadores del estado de ánimo. Se administró quetiapina dos veces al día, entre 400 y 800 mg diarios, en tratamiento combinado con litio o valproato.

En un estudio a largo plazo (tratamiento de 2 años como máximo) en el que se evaluaba la prevención de las recurrencias en pacientes con episodios maníacos, depresivos o con alteraciones del estado de ánimo, el tratamiento con quetiapina produjo un aumento mayor del intervalo de tiempo transcurrido entre recurrencias de cualquier acontecimiento relacionado con el estado anímico (maníaco, mixto o depresivo) que con el placebo en los pacientes con

trastorno bipolar I. En el grupo tratado con quetiapina, 91 pacientes experimentaron algún acontecimiento anímico (22,5 %), 208 pacientes en el grupo con placebo (51,5 %) y 95 pacientes en el grupo con litio (26,1 %). De los pacientes que respondieron al tratamiento, cuando se compara el tratamiento continuado de quetiapina con el cambio a litio, los resultados indicaron que el cambio al tratamiento con litio no evidenciaba relación alguna con un aumento del intervalo de tiempo transcurrido entre recurrencias de un acontecimiento anímico.

Los ensayos clínicos han mostrado que la quetiapina administrada dos veces al día es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia y la manía, aunque la quetiapina tiene una semivida farmacocinética de unas 7 horas. Esto queda avalado por los datos obtenidos en un estudio sobre tomografía por emisión de positrones (TEP) en el que se identificó que la capacidad de la quetiapina y de los receptores 5HT₂ y D₂ se mantenía hasta un máximo de 12 horas. Todavía no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de las dosis superiores a 800 mg/día.

Seguridad clínica

En los ensayos clínicos a corto plazo y controlados con placebo realizados sobre la esquizofrenia y la manía bipolar se observó que la incidencia acumulada de los síntomas extrapiramidales era semejante a la del placebo (esquizofrenia: 7,8 % en el caso de la quetiapina y 8,0 % en el del placebo; manía bipolar: 11,2 % en el caso de la quetiapina y

11,4 % en el del placebo). En los pacientes tratados con quetiapina se observaron unos índices superiores de síntomas extrapiramidales (en comparación con el placebo) a los observados en los pacientes tratados con placebo de los ensayos clínicos a corto plazo y controlados con placebo sobre depresión mayor y depresión bipolar. La incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales de los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, sobre depresión bipolar fue del 8,9 % en el caso de la quetiapina, frente al 3,8 % del placebo. La incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales de los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, con tratamiento único sobre la depresión mayor fue del 5,4 % en el caso de los comprimidos de quetiapina de liberación prolongada, frente al 3,2 % del placebo. La incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales de un ensayo clínico a corto plazo, controlado con placebo, con tratamiento único y realizado en pacientes geriátricos con trastorno depresivo fue del 9,0 % en el caso de los comprimidos de quetiapina de liberación prolongada, frente al 2,3 % del placebo. La incidencia de los acontecimientos adversos individuales (p. ej., acatisia, trastornos extrapiramidales, temblores, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular), tanto en la depresión bipolar como en la depresión mayor, no sobrepasó el 4 % en ninguno de los grupos terapéuticos.

En los estudios a corto plazo, con dosis fijas (entre 50 y 800 mg/d) y controlados con placebo (oscilaron entre 3 y 8 semanas), el aumento medio de peso en los pacientes tratados con quetiapina osciló entre 0,8 kg, en el caso de la dosis diaria de 50 mg, y 1,4 kg, en el caso de la dosis diaria de 600 mg (con un aumento mínimo en el caso de la dosis diaria de 800 mg), en comparación con los 0,2 kg de los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes tratados con quetiapina que aumentaron > 7 % del peso corporal osciló entre el 5,3 %, en el caso de la dosis diaria de 50 mg, y el 15,5 %, en el caso de la dosis diaria de 400 mg (con una ganancia mínima en el caso de las dosis diarias de 600 y 800 mg), en comparación con el

3,7 % de los pacientes tratados con placebo.

Los ensayos clínicos de mayor duración realizados sobre la prevención de recurrencias tuvieron un período abierto (de entre 4 y 36 semanas), durante el cual se trató a los pacientes con quetiapina, fue seguido de un período de retirada aleatorizado en el que se asignó al azar a los pacientes en el grupo de quetiapina y el grupo de placebo. En el caso de los pacientes asignados al grupo de quetiapina, el aumento medio de peso durante el periodo abierto fue de 2,56 kg; en la semana 48 del periodo aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 3,22 kg, en comparación con los datos iniciales del período en abierto. En el caso de los pacientes asignados al grupo placebo, el aumento medio de peso durante el periodo abierto fue de 2,39 kg; en la semana 48 del periodo aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 0,89 kg, en comparación con los datos iniciales del período en abierto.

La incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes-año acontecidos en los estudios controlados con placebo realizados en pacientes geriátricos no fue superior en los pacientes tratados con quetiapina que en los tratados con placebo.

La incidencia de al menos un caso de cambio en el recuento de neutrófilos < 1,5 X 10⁹/l en todos los ensayos clínicos realizados a corto plazo, con tratamiento único y en pacientes que presentaban un recuento de neutrófilos > 1,5 X 10^9/l, fue del 1,9 % en los pacientes tratados con quetiapina, frente al 1,3 % de los pacientes tratados con placebo. La incidencia del cambio a > 0,5-< 1,0 x 10⁹/l fue la misma (0,2 %) en los pacientes tratados con quetiapina que los tratados con placebo. La incidencia de al menos un caso de cambio en el recuento de neutrófilos < 1,5 X 10⁹/l en todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, en abierto y con un comparador activo) realizados en pacientes tratados con quetiapina que presentaban un recuento de neutrófilos inicial > 1,5 X 10^9/l fue del 2,9 %, y el cambio a < 0,5 X 109/l fue del 0,21 %.

El tratamiento con quetiapina estuvo asociado a las disminuciones relacionadas con la dosis de los niveles de las hormonas tiroideas. La incidencia del cambio en los niveles de TSH fue del 3,2 % en el caso de la quetiapina, en comparación con el 2,7 % del placebo. La incidencia de los cambios recíprocos y con una posible significación clínica de T₃ o T₄ y TSH en estos ensayos clínicos fue poco frecuente, y los cambios observados en los niveles de las hormonas tiroideas no estuvieron asociados a hipotiroidismo clínicamente sintomático.

La disminución de los niveles de T4 total y libre tuvo un pico máximo durante las primeras seis semanas del tratamiento con quetiapina, y durante el tratamiento a largo plazo no se produjeron más disminuciones. En aproximadamente 2/3 de todos los casos, la interrupción del tratamiento con quetiapina estuvo asociada a la inhibición de los efectos en los niveles de T₄ total y libre, independientemente de la duración del tratamiento.

Cataratas/opacidad del cristalino

En un ensayo clínico en el que estudiaba el potencial cataratógeno de la quetiapina (200800 mg/día), comparada con la risperidona (2-8 mg), en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con aumento del nivel de opacidad del cristalino no fue mayor en la quetiapina (4 %) que en la risperidona (10 %) en los pacientes con una exposición mínima de 21 meses.

Población pediátrica y adolescentes (entre 10 y 17 años)

La eficacia y la seguridad de la quetiapina se ha estudiado en un estudio de 3 semanas de duración y controlado con placebo sobre el tratamiento de la manía (n =284 pacientes estadounidenses con edades comprendidas entre 10 y 17 años). Aproximadamente el 45 % de la población de pacientes presentaba TDA (trastorno por déficit de atención) diagnosticado.

También se realizó un estudio de 6 semanas de duración controlado con placebo sobre el tratamiento de la esquizofrenia (n =222 pacientes, con edades comprendidas entre 13 y 17 años). En ambos estudios se excluyeron a los pacientes que se sabía que no respondían a la quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con una dosis de 50 mg/día. A los 2 días se aumentó la dosis a 100 mg/día. Posteriormente se fue ajustando la dosis hasta una dosis eficaz estimada (manía: 400-600 mg/día; esquizofrenia: 400-800 mg/día) con incrementos diarios de 100 mg, administrados cada 8 o 12 horas).

En el estudio sobre la manía, la diferencia observada en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde la puntuación inicial en la escala YMRS (Escala de Young para la valoración de la manía) fue de -5,21 para la dosis de quetiapina de 400 mg/día, y de -6,56 para la dosis de quetiapina de 600 mg/día. Los índices de respuesta (mejoría en la escala YMRS > 50 %) fueron del 64 % para la dosis de quetiapina de 400 mg/día, 58 % para la de 600 mg/día y 37 % para el grupo placebo.

En el estudio sobre la esquizofrenia, la diferencia observada en el cambio medio de MC desde la puntuación inicial en la escala PANSS (Escala para el síndrome positivo y negativo de la esquizofrenia) fue de -8,16 para la dosis de quetiapina de 400 mg/día, y de -9,29 para la dosis de quetiapina de 800 mg/día. Ni la pauta posológica más baja de quetiapina (400 mg/día) ni la alta (800 mg/día) fueron superiores al placebo en cuanto al porcentaje de pacientes que consiguieron una respuesta, definida como > 30 % de disminución desde el inicio en la escala total PANSS. Las dosis más altas, tanto en la manía como en la esquizofrenia, dieron unos índices de respuesta numérica inferiores.

No existen datos disponibles sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de recurrencias en este grupo de edad.

En la fase de extensión en abierto de 26 semanas de los ensayos clínicos a corto plazo (n =380 pacientes) con dosis flexibles de quetiapina (que oscilaron entre 400 y 800 mg /día) ofrecieron datos de seguridad adicionales. Se notificaron casos de aumento de la presión arterial en niños y adolescentes. También se notificó una mayor frecuencia de síntomas como aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y aumento de la prolactina sérica en niños y adolescentes, en comparación con la población adulta.

Síntomas extrapiramidales

En un ensayo clínico a corto plazo, controlado con placebo sobre la monoterapia en pacientes adolescentes (de entre 13 y 17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia acumulada de síntomas extrapiramidales fue del 12,9 % en el caso de la quetiapina, y del 5,3 % en el caso del placebo; no obstante, la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ej., acatisia, temblores, trastornos extrapiramidales, rigidez muscular y discinesia) no sobrepasaron el 4,1 % en ningún grupo terapéutico. En un ensayo clínico a corto plazo, controlado con placebo, sobre la monoterapia en pacientes pediátricos y adolescentes (1017 años) con manía bipolar, la incidencia acumulada de los síntomas extrapiramidales fue del 3,6 % en el caso de la quetiapina y del 1,1 % en el caso del placebo. En un estudio a largo plazo y abierto sobre la esquizofrenia y la manía bipolar, la incidencia acumulada de los EEP surgidos durante el tratamiento fue del 10 %.

Aumento de peso

En los ensayos clínicos realizados a corto plazo en la población pediátrica (10-17 años), el 17 % de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5 %de los pacientes tratados con placebo aumentaron > 7 % de su peso corporal. En el ajuste del crecimiento normal a lo largo del tiempo se empleó un aumento de la desviación típica del Índice de masa corporal (IMC) de al

menos 0,5 desde el inicio, como medida de cambio clínicamente significativo; el 18,3 %de los pacientes a los que se les trató con quetiapina durante un mínimo de 26 semanas cumplieron este criterio.

Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico

En los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, realizados en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de los acontecimientos de carácter suicida fue del

1,4 % (2:147) en el caso de la quetiapina, y del 1,3 % (1:75) en el caso de los pacientes tratados con placebo menores de 18 años. En los ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, realizados en pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de los acontecimientos de carácter suicida fue del 1,0 % (2:193) en el caso de la quetiapina, y del 0 % (0:90) en el caso de los pacientes tratados con placebo menores de 18 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La quetiapina es bien absorbida y ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. La biodisponibilidad de la quetiapina no se ve afectada de forma notable por su administración conjunta con los alimentos. Las concentraciones molares máximas en equilibrio del metabolito activo —la norquetiapina— corresponden al 35 % de las observadas en la quetiapina.

La farmacocinética de la quetiapina y la norquetiapina son lineales en todo el intervalo de dosificación autorizado.

Distribución

La quetiapina se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 83 %.

Metabolismo

La quetiapina se metaboliza principalmente por vía hepática, quedando menos del 5 % del compuesto original no metabolizado en la orina o en las heces, tras la administración de la quetiapina radiomarcada. Las investigaciones in vitro establecieron que la enzima principal responsable del metabolismo de la quetiapina mediado por el citocromo P450 es el CYP3A4. La norquetiapina es el primer derivado y se elimina mediante la intervención del CYP3A4.

Aproximadamente el 73 % de la radioactividad se elimina a través de la orina, y le 21 %, a través de las heces.

La quetiapina y algunos de sus metabolitos (inclusive la norquetiapina) presentaron una actividad inhibidora in vitro muy débil del citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP solo se puede observar en concentraciones de 5 a 50 veces mayor que la observada en un intervalo de dosificación de 300 a 800 mg/día en humanos. Los resultados in vitro sugieren que es improbable que la administración simultanea de quetiapina y otros fármacos produzcan una inhibición farmacológica, clínicamente significativa, del metabolismo mediado por el citocromo P450 del otro fármaco. Los estudios realizados en animales sugieren que la quetiapina puede causar la inducción enzimática del citocromo P450. Sin embargo, en un estudio específico sobre interacciones en los pacientes psicóticos, no se observó ningún aumento de la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.

Eliminación

Las semividas de eliminación de la quetiapina son de unas 7 horas, y la de la norquetiapina, de unas 12 horas. La fracción molar media de la dosis de quetiapina libre y del metabolito plasmático activo humano que se excreta en la orina es inferior al 5 %.

Poblaciones específicas Sexo

Las cinéticas de la quetiapina son semejantes en ambos sexos.

Población geriátrica

La depuración plasmática media de quetiapina en la población geriátrica es aproximadamente un 30-50 % inferior a la observada en adultos del 18 a 65 años.

Alteración renal

La depuración plasmática media de la quetiapina se redujo en un 25 % aproximadamente en los pacientes con alteración renal grave (aclaramiento renal inferior a 30 ml/min/1,73 m²), pero los valores individuales de aclaramiento están comprendidos dentro del intervalo establecido para individuos sanos.

Insuficiencia hepática

La depuración plasmática media de la quetiapina se redujo en un 25 % aproximadamente en los individuos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable). Puesto que la quetiapina se metaboliza ampliamente a través del hígado, en la población de pacientes con insuficiencia hepática se prevé un aumento de los niveles plasmáticos. Es posible que sean necesarios ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 4.2).

Población pediátrica y adolescentes (entre 10 y 17 años)

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron del tratamiento realizado en 9 niños de edades comprendidas entre 10 y 12 años y de 12 adolescentes, con dosis en equilibrio dinámico de 400 mg de quetiapina administrada dos veces al día. En situación de equilibrio, los niveles plasmáticos normalizados para la dosis del compuesto original —quetiapina— en niños y adolescentes (10-17 años) fueron, en términos generales, semejantes a los de los adultos, aunque la C_máx de la población pediátrica se encontraba en el punto máximo del intervalo observado en la población adulta. El ABC y la C_máx del metabolito activo —norquetiapina— fueron superiores, aproximadamente un 62 % y un 49 % aproximadamente en niños (1012 años), respectivamente, y un 28 % y un 14 % en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos de genotoxicidad en los estudios de genotoxicidad realizados in vitro e in vivo. Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

•tu

Se han observado depósitos pigmentarios en la glándula tiroidea de ratas; se ha observado hiperplasia folicular tiroidea, una disminución de las concentraciones plasmáticas de T₃, disminución de la concentración de hemoglobina y una disminución del recuento de eritrocitos y leucocitos en macacos (Macaca fascicularis); y opacidad del cristalino y cataratas en perros. (Ver sección 5.1 para consultar la información sobre cataratas/opacidad del cristalino).

Por lo que, teniendo en cuenta estos resultados, se deberán sopesar los beneficios del tratamiento con quetiapina y los riesgos de seguridad para el paciente.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Monohidrato de lactosa Celulosa monocristalina Fosfato dicálcico dihidrato Glicolato sódico de almidón de patata Povidona

Estearato de magnesio

Recubrimiento de los comprimidos

Quetiapina Lupin 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Hipromelosa (E-464)

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol

Óxido de hierro rojo (E-172)

Óxido de hierro negro (E-172)

Quetiapina Lupin 100 mg y 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Hipromelosa (E-464)

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol

Óxido de hierro amarillo (E-172)

Quetiapina Lupin 200 mg y 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG Hipromelosa (E-464)

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol

Si

ím

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales    de    conservación

Conservar por debajo de 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido    del    envase

Comprimidos envasados en envases alveolados con soporte de PVC/PVDC/aluminio. Los envases alveolados están, a su vez, envasados en cajas de cartón.

Quetiapina Lupin 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cajas con 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90 y 100 comprimidos.

Quetiapina Lupin 100 mg, 150 mg, 200 mg y 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cajas con 10, 20, 30, 50, 60, 90 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizarán de acuerdo con la normativa local.

7    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lupin (Europe) Limited Victoria Court Bexton Road Knutsford

Cheshire WA16 0PF Reino Unido

8    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2013

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2012

1

   Ver sección 4.4.

2

   Puede aparecer somnolencia, normalmente durante las primeras dos semanas del tratamiento, que suele remitir con la administración continuada de quetiapina.

3

   En algunos pacientes en tratamiento con quetiapina se ha observado un aumento asintomático de los niveles séricos de transaminasas (ALT, AST) o gamma-GT. Estos aumentos suelen ser reversibles con un tratamiento continuado de quetiapina.

4

   Al igual que con otros antipsicóticos con actividad bloqueante de los receptores adrenérgicos a^1, la quetiapina puede inducir con frecuencia hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, en especial durante el período inicial de ajuste de la dosis. (Ver sección 4.4).

5

   En raras ocasiones se han notificado casos de exacerbación de una diabetes preexistente.

6

   El cálculo de la frecuencia de estas RFA se ha tomado únicamente a partir de los datos poscomercialización.

7

   Glucosa en sangre en ayuna >126 mg/dl (>7,0 mmol/l) o una glucosa en sangre posprandial >200 mg/dl (>11,1 mmol/l) en al menos una ocasión.

8

   Unicamente se observo un aumento de la frecuencia de disfagia con la quetiapina, en

9

comparación con el placebo, en los ensayos clínicos sobre depresión bipolar.

10

Niveles de prolactina (pacientes < 18 años): > 20 ^g/l (> 869,56 pmol/l) en hombres; > 26 ^g/l (> 1130,428 pmol) en mujeres, en cualquier momento. Menos del 1 % de los pacientes experimentó un aumento del nivel de prolactina > 100 pg/l.