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RESUMEN DE LAS CARACTERISITICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Quetiapina Italchimici 25 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Quetiapina Italchimici 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Quetiapina Italchimici 200 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Quetiapina Italchimici 300 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Quetiapina Italchimici de 25 mg contiene 25 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).

Excipiente: 16,73 mg de lactosa (anhidro) por comprimido

Cada comprimido recubierto con película de Quetiapina Italchimici de 100 mg contiene 100 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).

Excipiente: 66,94 mg de lactosa (anhidro) por comprimido

Cada comprimido recubierto con película de Quetiapina Italchimici de 200 mg contiene 200 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).

Excipiente: 133,91 mg de lactosa (anhidro) por comprimido

Cada comprimido recubierto con película de Quetiapina Italchimici de 300 mg contiene 300 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).

Excipiente: 200,86 mg de lactosa (anhidro) por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con pelicula

Quetiapina Italchimici 25 mg: comprimidos recubiertos con pelicula, color melocotón, redondos, biconvexos, con el símbolo ‘Q’ por una cara y ‘25’ por la otra.

Quetiapina Italchimici 100 mg: comprimidos recubiertos con pelicula, color amarillo, redondos, biconvexos, con el símbolo ‘Q’ por una cara y ‘100’ por la otra Quetiapina Italchimici 200 mg: comprimidos recubiertos con pelicula, color blanco, redondos, biconvexos, con el símbolo ‘Q’ por una cara y ‘200’ por la otra.

Quetiapina Italchimici 300 mg: comprimidos recubiertos con pelicula, color blanco, ovalados, biconvexos, con el símbolo ‘Q’ por una cara y ‘300’ por la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la esquizofrenia

Tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves.

Tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar.

La quetiapina no está indicada en la prevención de la recurrencia de episodios maníacos o depresivos (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

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Quetiapina comprimidos recubiertos con pelicula se pueden administrar con o sin alimentos.

Adultos

Para el tratamiento de la esquizofrenia, la quetiapina debe administrarse dos veces al día.

La dosis diaria total durante durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1),

100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).

A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro rango de 150 a 750 mg/día.

Para el tratamiento de los episodios maníacos en el trastorno bipolar, la quetiapina debe ser administrada dos veces al día. La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.

La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.

Para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar, la quetiapina debe ser administrada una vez al día al acostarse, porque esto puede reducir la probabilidad de sedación en horario diurno. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. Dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis de quetiapina puede ajustarse hasta los 600 mg diarios. Se ha demostrado la eficacia antidepresiva con dosificaciones de 300 mg y 600 mg al día; sin embargo, no se observaron beneficios adicionales en el grupo de 600 mg en comparación con el de 300 mg diarios durante el tratamiento a corto plazo (ver sección 5.1).

En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg.

Para el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar, la dosis debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar.

Pacientes de edad avanzada

Como con otros antipsicóticos, la quetiapina debe emplearse con precaución en pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.

No se han evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.

Niños y adolescentes

No se han evaluado la seguridad y eficacia de la quetiapina en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.

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Insuficiencia hepática

Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, quetiapina se empleará con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática conocida deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

•    Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450-3A4, tales como los inhibidores de la proteasa del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver también sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico

La depresión en el trastorno bipolar se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.

En estudios clínicos, a corto plazo, controlados con placebo de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (más jóvenes de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).

Somnolencia

El tratamiento con quetiapina se ha asociado con la somnolencia y síntomas afines, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes de depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte pueden requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que se alivien los síntomas, y es posible que deba valorarse la discontinuación del tratamiento.

Cardiovascular

Quetiapina será empleada con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión.

Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual.

Convulsiones

En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo. Como con otros antipsicóticos, se

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recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).

Síntomas extrapiramidales

En ensayos clínicos controlados con placebo, quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8).

Discinesia tardía

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina (ver sección 4.8).

Síndrome neuroléptico maligno

El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado con el tratamiento por antipsicóticos, entre ellos la quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatina-fosfocinasa. En tal caso debe interrumpir el tratamiento con quetiapina y se debe proporcionar el tratamiento médico apropiado.

Neutropenia grave:

En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 X 10⁹/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina.

No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 10⁹/L. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 X 10⁹/L) (ver sección 5.1).

Interacciones

Ver también sección 4.5.

El empleo concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).

Peso

Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina. El peso debe vigilarse y manejarse según la práctica clínica adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver secciones 4.8 y 5.1).

Hiperglucemia

En raras ocasiones se ha notificado hiperglucemia y/o exacerbación de la diabetes preexistente, asociadas ocasionalmente con cetoacidosis o estado de coma, incluidos algunos

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casos con desenlace mortal (ver también la sección 4.8). En algunos casos se ha notificado un incremento previo del peso corporal, lo que pudiera ser un factor predisponente. Se recomienda una apropiada vigilancia clínica de conformidad con las pautas de los medicamentos antipsicóticos utilizados._En los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluida la quetiapina, deben vigilarse los signos y síntomas de la hiperglucemia (como la polidipsia, la poliuria, la polifagia y la debilidad), mientras que los pacientes con diabetes mellitus, o con factores de riesgo de diabetes mellitus, deben vigilarse periódicamente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa. Debe controlarse periódicamente el peso corporal.

Lípidos

Se han observado aumentos de triglicéridos y colesterol en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios de lípidos de una manera clínicamente apropiada.

Riesgo metabólico

En vista de los cambios observados en los estudios clínicos con respecto al peso, la glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y los lípidos, es posible que en pacientes individuales se presente un empeoramiento del perfil de riesgo metabólico, lo que debe manejarse según la práctica clínica (ver sección 4.8).

Prolongación del intervalo QT

En los ensayos clínicos y cuando se emplea de acuerdo a la información incluida en la Ficha Técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT.

Sin embargo, si se observó dicha prolongación en condiciones de sobredosis (ver sección 4.9).

Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT.

También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).

Retirada

Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas. (Ver sección 4.8).

Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia

Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de psicosis relacionada con demencia.

En ensayos aleatorios controlados con placebo se ha observado en la población de enfermos de demencia un incremento de aproximadamente el triple en cuanto al riesgo de eventos adversos cerebrovasculares en el caso de algunos antipsicóticos atípicos. No se conoce el mecanismo de este incremento del riesgo. No es posible excluir el incremento del riesgo en el caso de otros medicamentos antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. La quetiapina debe usarse con prudencia en los pacientes con factores de riesgo de apoplejía.

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Se ha informado en un metanálisis de principios activos antipsicóticos atípicos que los pacientes de avanzada edad con psicosis asociada a la demencia enfrentan un mayor riesgo de muerte que los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, en dos estudios sobre la quetiapina, de 10 semanas de duración y controlados con placebo, en la misma población de pacientes (n-710; media de edad: 83; intervalo: 56-99), la incidencia de mortalidad entre los pacientes tratados con quetiapina fue de 5,5% en contraste con 3,2% en el grupo del placebo.

Los pacientes de estos estudios fallecieron por diversas causas coincidentes con las expectativas para este tipo de población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte en pacientes de avanzada edad con demencia.

Disfagia

Se ha notificado disfagia (ver sección 4.8) en el tratamiento con quetiapina. La quetiapina debe usarse con precaución en los pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Información adicional

Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) en el tratamiento con fármacos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos frecuentemente presentan factores de riesgo adquiridos para TEV, deben identificarse todos los posibles factores de riesgo para TEV antes y después del tratamiento con quetiapina, y aplicar medidas preventivas.

Lactosa

Los comprimidos recubiertos con película de quetiapina contienen monohidrato de lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, de insuficiencia de lactasa de lapp o de malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Teniendo en cuenta los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina será empleada con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol.

El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a ésto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.

En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden

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producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina.

La co-administración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver sección 4.4).

La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de cYp 2D6).

La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.

La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina.

La farmacocinética de litio no se alteró con la co-administración de quetiapina.

La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente.

No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares frecuentemente utilizados.

Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.

4.6    Embarazo y lactancia

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano.

Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto.

Por tanto, quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales.

Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.

Se desconoce el nivel en que la quetiapina se excreta a la leche humana. Por tanto, debe recomendarse que las mujeres lactantes eviten la lactación mientras estén tomando quetiapina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los comprimidos de quetiapina con cubierta pelicular influyen de manera leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.

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4.8 Efectos adversos

Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispSEPia.

Como con otros antipsicóticos, se han asociado a quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.

Las incidencias de las RAs asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).

Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguente:

Muy frecuentes    (>1/10)

Frecuentes    (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes    (>1/1000 a <1/100)

Raros    (>1/10.000 a <1/1000)

Muy raros    (<1/10.000)

Frecuencia no conocida    (no puede estimarse a partir de los    datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes:    Leucopenia¹

Poco frecuentes:    Eosinofilia, trombocitopenia

Frecuencia no conocida:    Neutropenia¹

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes:    Hipersensibilidad

Muy raras:    Reacción anafiláctica⁶

Trastornos endocrinos

Frecuentes:    Hiperprolactinemia¹⁶

Muy raras:    Secreción inapropiada de hormona    antidiurética

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes:    Incremento del apetito

Poco frecuentes:    Hiponatremia ²⁰

Muy raras:    Diabetes mellitus^{1, 5 6}

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Sueños anormales y pesadillas

Raras:    Sonambulismo y otros acontecimientos    relacionados

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:

Frecuentes:

Poco frecuentes:

Trastornos oculares Frecuentes:

Trastornos cardíacos Frecuentes:

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Ver sección 4.4.

Puede presentarse somnolencia, sobre todo durante las primeras dos semanas del tratamiento, que por lo general se resuelve con la continuación del tratamiento de quetiapina.

Se han observado incrementos asintomáticos de la transaminasa sérica (ALT, AST) o los niveles de gamma-GT en algunos pacientes a los que se ha administrado

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quetiapina.. Por lo general dichos incrementos se revirtieron con la continuación del tratamiento de quetiapina.

⁽⁴⁾    Al igual que otros antipsicóticos que bloquean la actividad alfaadrenérgica, es frecuente que la quetiapina pueda inducir hipotensión ortostática asociada con mareo, taquicardia y, en algunos pacientes, el síncope, sobre todo durante la primera fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.4).

⁽⁵⁾    La exacerbación de la diabetes preexistente se ha informado en muy raros casos.

⁽⁶⁾    El cálculo de la frecuencia de estas RAM se basa exclusivamente en los datos posteriores a la comercialización.

⁽⁷⁾    Glucosa sanguínea en ayunas >126 mg/dl (>7,0 mmol/l) o glucosa sanguínea sin ayuno >200 mg/dl (>11,1 mmol/l) en al menos una ocasión.

⁽⁸⁾    El incremento del índice de disfagia con quetiapina en comparación con placebo sólo se observó en los ensayos clínicos de depresión bipolar.

⁽⁹⁾    Generalmente se presenta en las primeras semanas del tratamiento.

⁽¹⁰⁾    Los siguientes síntomas de abstinencia se han observado con mayor frecuencia en los ensayos clínicos agudos de monoterapia, controlados con placebo, en que se evaluaron los síntomas de descontinuación: insomnio, náusea, dolor de cabeza, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones se redujo significativamente después de 1 semana posterior a la descontinuación.

⁽¹¹⁾    Triglicéridos >200 mg/dl (>2,258 mmol/l) en al menos una ocasión.

⁽¹²⁾ Colesterol >240 mg/dl (>6,2064 mmol/l) en al menos una ocasión.

⁽¹³⁾    Ver el siguiente texto.

⁽¹⁴⁾    Plaquetas <100 x 10⁹/l en al menos una ocasión.

⁽¹⁵⁾    A partir de los ensayos clínicos, los informes de eventos adversos de incremento de la creatina fosfoquinasa en sangre no se asocian con el síndrome maligno por neurolépticos.

⁽¹⁶⁾    Niveles de prolactina (pacientes >18 años):_>20 pg/L (>869,56 pmol/L) hombres;

>30 pg/L (>1304,34 pmol/L) mujeres en cualquier momento.

⁽¹⁷⁾    Puede provocar caídas.

⁽¹⁸⁾    Colesterol HDL:_<40 mg/dL (1,025 mmol/L) hombres; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) mujeres en cualquier momento.

⁽¹⁹⁾    Incidencia de pacientes con desplazamiento del intervalo QTc desde <450 ms hasta 450 ms con un incremento de 30 ms. En los ensayos de quetiapina con control de placebo, la modificación media y la incidencia de pacientes con desplazamiento clínicamente significativo son similares en los pacientes de quetiapina y de placebo

⁽²⁰⁾    Desplazamiento desde >132 mmol/L hasta <132 mmol/L en al menos una ocasión.

⁽²¹⁾    La reducción de hemoglobina hasta 13 g/dL en hombres y hasta 12 g/dL en mujeres, en al menos una ocasión, se observó en un 11% de los pacientes de quetiapina en todos los ensayos, incluidos los estudios abiertos. En los estudios de corta duración con control de placebo, la reducción de hemoglobina hasta 13 g/dL en hombres, hasta 12 g/dL en mujeres, en al menos una ocasión, se registró en un 8,3% de los pacientes de quetiapina, en comparación con un 6,2% de los pacientes de placebo._En los ensayos aleatorios de abstinencia a largo plazo, es variable el momento de inicio de la reducción de la hemoglobina, y la incidencia de reducción de la hemoglobina disminuye con una mayor exposición.

Se ha informado sobre casos de prolongación del intervalo de QT, arritmia ventricular, muerte súbita sin explicación, paro cardíaco y torsades de pointes asociados con el uso de neurolépticos, y se consideran como efectos de clase.

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En ensayos clínicos de corto plazo, controlados con placebo, sobre esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia total de síntomas extrapiramidales fue similar a la del grupo de placebo (esquizofrenia: 7,8% para la quetiapina y 8,0% para el placebo; manía bipolar: 11,2% para la quetiapina y 11,4% para el placebo). En ensayos clínicos a corto plazo, controlados con placebo, sobre la depresión bipolar, la incidencia total de síntomas extrapiramidales fue de 8,9% para la quetiapina, en comparación con 3,8% para el placebo, aunque la incidencia de efectos adversos específicos (por ejemplo, acatisia, trastornos extrapiramidales, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue baja en general y no estuvo por encima del 4% en ningún grupo de tratamiento. En estudios a largo plazo sobre la esquizofrenia y el trastorno bipolar, la incidencia agregada de los síntomas extrapiramidales surgidos con el tratamiento fue similar en los grupos de quetiapina y placebo.

El tratamiento con quetiapina se asoció con pequeñas disminuciones, relacionadas con la dosis, en los niveles de hormona tiroidea, en particular de T₄ total y T₄ libre. La reducción en los niveles de T₄ total y libre alcanzó un máximo entre las primeras dos y cuatro semanas del tratamiento con quetiapina, sin que se registraran reducciones adicionales durante el resto del tratamiento a largo plazo. En casi todos los casos, la interrupción del tratamiento de quetiapina se asoció con la reversión de los efectos sobre T₄ total y libre, con independencia de la duración del tratamiento. Hubo reducciones más pequeñas en T₃ total y T₃ inversa, que sólo se observaron en dosis mayores. Los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG) no mostraron cambios y, en general, no se observaron incrementos recíprocos de la globulina estimulante de tiroides (TSH), ni hay indicación de que la quetiapina provoque hipotiroidismo de significación clínica.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos; y en la post-comercialización con dosis tan bajas como 6 g de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 g. En la experiencia postcomercialización, se han producido notificaciones de sobredosis con quetiapina sola que causaron fallecimiento o coma, o la prolongación del intervalo de QT.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4).

En general, los signos y síntomas notificados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.

No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se debe considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Aunque no hay estudios sobre la prevención de la absorción en caso de sobredosis, deben valorarse el lavado gástrico (tras la entubación si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado, junto con un laxante.

Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos; diazepanes, oxazepanes y tiazepanes Código ATC: N05A H04

Mecanismo de acción

Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, N-desalquil quetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y N-desalquil quetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT₂) y por los D₁ y D₂ de dopamina. Se cree que las propiedades antipsicóticas clínicas y el bajo nivel de efectos adversos extrapiramidales (SEP) de la quetiapina se deben a la combinación del antagonismo a los receptores junto con una mayor selectividad de 5HT₂ ante los receptores D₂.

Además, N-desalquil quetiapina muestra una elevada afinidad hacia el transportador de norepinefrina (NET). La quetiapina y N-desalquil quetiapina también muestran una alta afinidad hacia los receptores a₁ histaminérgicos y adrenérgicos, con una menor afinidad hacia los receptores a₂ adrenérgicos. La quetiapina no tiene afinidad apreciable con los receptores muscarínicos colinérgicos ni con los receptores de benzodiazepina.

Efectos farmacodinámicos

La quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de la dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.

En los tests pre-clínicos predictivas de síntomas extrapiramidales (SEP), quetiapina es diferente de los antipsicóticos tipicos y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor de dopamina D₂ tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D₂ de dopamina. Tras la administración crónica, la quetiapina muestra selectividad hacia el sistema límbico al producir el bloqueo de la despolarización de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas, pero no a las nigroestriatales. La quetiapina muestra mínimos efectos distónicos en monos Cebus sensibilizados al haloperidol, o sin historia farmacológica, tras la administración aguda o crónica. Los resultados de estas pruebas permiten predecir que la quetiapina debe tener un mínimos riesgo de síntomas extrapiramidales, y se ha propuesto la hipótesis de que los medicamentos con bajo riesgo de síntomas extrapiramidales también podrían tener una menor probabilidad de provocar la discinesia tardía (ver sección 4.8).

No se conoce el grado en que el metabolito N-desalquil quetiapina contribuye a la actividad farmacológica de la quetiapina en humanos.

Eficacia clínica

En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, con diversas dosis de quetiapina, no hubo diferencias entre los grupos de quetiapina y placebo en cuanto a la incidencia de síntomas extrapiramidales o el uso conjunto de anticolinérgicos. En un ensayo controlado con placebo en que se evaluaron dosis fijas de quetiapina dentro del intervalo entre 75 y 750 mg al día no se encontraron indicios de incremento de los síntomas extrapiramidales o el uso conjunto de anticolinérgicos.

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En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo, donde se evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg al día para el tratamiento de episodios maníacos entre moderados y graves, dos de ellos bajo monoterapia y dos bajo tratamiento combinado con litio o divalproex, no hubo diferencias entre los grupos de quetiapina y de placebo con respecto a la incidencia de síntomas extrapiramidales o el uso conjunto de anticolinérgicos.

En estudios controlados con placebo, entre pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con la demencia, la incidencia de efectos cerebrovasculares adversos por cada 100 años/pacientes, no fue más alta entre los pacientes tratados con quetiapina que entre los del grupo del placebo.

Al contrario que muchos otros antipsicóticos, la quetiapina no produce incrementos sostenidos de la prolactina, lo que se considera como una característica de los antipsicóticos atípicos. En un ensayo clínico de múltiples dosis fijas, entre pacientes con esquizofrenia, no hubo diferencias en los niveles de prolactina, al terminar el estudio, entre la quetiapina, a todo lo largo del intervalo recomendado de dosificación, y el placebo.

En el tratamiento de episodios maníacos entre moderados y graves, la quetiapina mostró una eficacia superior al placebo en cuanto a la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas, en dos ensayos monoterapéuticos. No hay datos de estudios de larga duración que demuestren la eficacia de la quetiapina para la prevención de posteriores episodios maníacos o depresivos. Hay pocos datos sobre la quetiapina en combinación con divalproex o con litio en episodios maníacos entre moderados y graves a las 3 y 6 semanas; sin embargo, el tratamiento combinado se toleró bien. Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3. Un segundo estudio no mostró efecto aditivo en la semana 6.

La media de las medianas de dosificación de quetiapina en la última semana entre los que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg al día, y aproximadamente un 85% de los que respondieron al tratamiento estuvieron dentro del intervalo comprendido entre 400 y 800 mg al día.

En 4 ensayos clínicos con una duración de 8 semanas, en pacientes con episodios depresivos entre moderados y graves del trastorno bipolar I o bipolar II, la quetiapina en dosis de 300 mg y 600 mg fue significativamente superior al placebo con relación a los datos finales de interés: mejoría media en el MADRS y en respuestas definidas como una mejoría del 50% en la puntuación total del MADRS en comparación con el nivel inicial. No hubo diferencias en cuanto a la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg de quetiapina y los que recibieron dosis de 600 mg.

En una etapa posterior de dos de estos estudios se demostró que el tratamiento a largo plazo de los pacientes que respondieron al tratamiento con dosis de 300 o 600 mg de quetiapina fue eficaz en comparación con el grupo del placebo en cuanto a los síntomas depresivos, pero no en lo referente a los síntomas maníacos.

En dos estudios sobre la prevención de recaídas, en que se evaluó la quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con episodios maníacos, depresivos o mixtos, la combinación con la quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo en cuanto al incremento del tiempo transcurrido antes de la recaída de cualquier evento relativo al estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). La quetiapina se administró dos veces al día, con una dosis diaria total entre 400 mg y 800 mg, en tratamiento combinado con litio o valproato.

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Los ensayos clínicos han demostrado que la quetiapina es eficaz para el tratamiento de la esquizofrenia y la manía cuando se administra dos veces al día, aunque la quetiapina tiene una semivida farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Esta información se apoya adicionalmente en los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET) en que se determinó que en el caso de la quetiapina la permanencia en los receptores 5HT₂- y D₂ se mantiene hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y la eficacia de las dosis superiores a 800 mg al día.

La eficacia a largo plazo de la quetiapina en la prevención de las recaídas esquizofrénicas no se ha comprobado en estudios clínicos a ciegas. En los ensayos de etiqueta abierta, en pacientes con esquizofrenia, la quetiapina fue eficaz para mantener la mejoría clínica durante el tratamiento posterior de los pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que indica alguna eficacia a largo plazo.

En ensayos de monoterapia con control de placebo, entre pacientes con una cuenta inicial de neutrófilos > 1,5 x 10⁹/l, la incidencia de al menos un caso de cuenta de neutrófilos <1,5 x 10⁹/l fue de 1,72% en los pacientes con tratamiento de quetiapina, en comparación con 0,73% en el grupo de placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, de etiqueta abierta, de comparador activo) entre pacientes con una cuenta inicial de neutrófilos >1,5 x 10⁹/l), la incidencia de al menos un caso de cuenta de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l fue de 0,21% en los pacientes tratados con quetiapina y de 0% en el grupo de placebo, mientras que la incidencia de >0,5 - <1,0 x 10⁹/l fue de 0,75% en los pacientes tratados con quetiapina y de 0,11% en el grupo de placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La quetiapina se absorbe bien y se metaboliza extensamente tras la administración oral. La biodisponibilidad de la quetiapina no se ve afectada significativamente por la administración junto con alimentos. La quetiapina se fija en aproximadamente un 83% a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo N-desalquil quetiapina representan un 35% de las observadas para la quetiapina. Las semividas de eliminación de la quetiapina y de N-desalquil quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La farmacocinética de la quetiapina y de N-desalquil quetiapina es lineal a lo largo del intervalo aprobado de dosificación. La cinética de la quetiapina no difiere entre hombres y mujeres.

Entre los pacientes de edad avanzada, la media de aclaramiento de la quetiapina es aproximadamente entre 30 y 50% más baja que entre los adultos de 18 a 65 años de edad.

La media del aclaramiento en plasma de la quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m²), pero los valores individuales de aclaramiento están dentro del intervalo de los sujetos normales. La fracción molar media de la dosis de quetiapina libre y del metabolito activo humano en plasma N-desalquil quetiapina se excreta <5% en la orina.

La quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, y el compuesto original representa menos de un 5% de los materiales no modificados relacionados con el medicamento en la orina o las heces, tras la administración de quetiapina marcada radiactivamente.

Aproximadamente un 73% de la radiactividad se excreta en la orina y un 21% en las heces. El

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aclaramiento medio de la quetiapina en plasma se reduce en aproximadamente un 25% en los pacientes con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). En vista de que la quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se espera observar elevados niveles plasmáticos en la población que padece de insuficiencia hepática. Puede que sea necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver sección 4.2).

Las investigaciones in vitro mostraron que CYP3A4 es la principal encima participante en el metabolismo, mediado por el citocromo P450, de la quetiapina. N-desalquil quetiapina se forma y se elimina fundamentalmente mediante CYP3A4.

Se ha visto que la quetiapina y varios de sus metabolitos (entre ellos el N-desalquil quetiapina) son débiles inhibidores de la actividad del citocromo humano P450 1A2, 2C9,

2C19, 2D6 y 3A4 in vitro. La inhibición in vitro de CYP sólo se observa en concentraciones entre 5 y 50 veces más elevadas que las observadas en el intervalo comprendido entre 300 y 800 mg al día en humanos. A partir de estos resultados in vitro, es poco probable que la administración conjunta de la quetiapina y otros principios activos provoque una inhibición clínicamente significativa del medicamento en el metabolismo, mediado por el citocromo P450, del otro principio activo. Los estudios en animales indican que la quetiapina puede inducir encimas del citocromo P 450. En un estudio especial sobre interacción en pacientes psicóticos, sin embargo, no se encontró ningún incremento de actividad del citocromo P 450 tras la administración de quetiapina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se hallaron indicaciones de genotoxicidad en una serie de estudios in vitro e in vivo sobre genotoxicidad. En animales de laboratorio, con un nivel clínicamente significativo de exposición, se observaron las siguientes desviaciones, que aún no hemos confirmado en investigaciones clínicas a largo plazo:

En ratas, se ha observado la deposición de pigmentos en la glándula tiroides; en monos cinomolgos se han observado hipertrofia de células foliculares tiroideas, una disminución de los niveles plasmáticos de T₃, una menor concentración de hemoglobina y una menor cuenta de glóbulos rojos y blancos; y en perros, opacidad del cristalino y cataratas.

Si tenemos en cuenta estos datos, es necesario equilibrar los beneficios del tratamiento con quetiapina y los riesgos de seguridad para el paciente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Núcleo

Monohidrato de lactosa

Hidrógeno fosfato de calcio dihidratado

Carboximetil almidón sódico (tipo A) (de patata)

Povidona K 29-32 Celulosa microcristalina Estearato de magnesio

Cubierta Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E 171)

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Óxido de hierro (III) (E 172) (en los comprimidos de 25 mg)

Hidróxido óxido de hierro (III) x H2O (E 172) (en los comprimidos de 25 mg y 100 mg)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/aluminio Tamaño de los envases:

25 mg: 6, 20, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película

100 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película

200 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 y 120 comprimidos recubiertos con película

300 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 y 240 comprimidos recubiertos con película

Envase inicial para 3 días: Comprimidos recubiertos con película, 6 x 25 mg y 2 x 100 mg

Envase inicial para 4 días: Comprimidos recubiertos con película, 6 x 25 mg, 3 x 100 mg y 1

x 200 mg

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ITALCHIMICI S.P.A.

Via Pontina, 5 KM 29

00040 Pomezia (Roma)

Italia

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

09/2009

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