Quetiapina Arrow 25 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Quetiapina Arrow 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Arrow 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Arrow 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Arrow 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Arrow 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 25 mg:
Cada comprimido contiene 25 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).
Excipientes: lactosa (anhidra) 4,91 mg, amarillo anaranjado S (E110) 0,045 mg y rojo allura (E129) 0,014 mg.
100 mg:
Cada comprimido contiene 100 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).
Excipiente: lactosa (anhidra) 19,67 mg.
150 mg:
Cada comprimido contiene 150 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).
Excipientes: lactosa (anhidra) 29,50 mg y rojo allura (E129) 0,001 mg
200 mg:
Cada comprimido contiene 200 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).
Excipiente: lactosa (anhidra) 39,33 mg.
300 mg:
Cada comprimido contiene 300 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina).
Excipiente: lactosa (anhidra) 59,00 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
25 mg:
Comprimido redondo biconvexo recubierto de color melocotón marcado con “QT” en una cara > --2" en la otra cara.
100 mg:
Comprimido redondo biconvexo recubierto de color amarillo marcado con “QT” sobre “100” en una cara y "...>" en la otra cara.
150 mg:
Comprimido redondo biconvexo recubierto de color amarillo pálido marcado con "QT” sobre "150” en una cara y >” en la otra cara.
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200 mg:
Comprimido redondo biconvexo recubierto de color blanco o blanquecino marcado con “QT” sobre “200’’ en una cara y ">" en la otra cara.
300 mg:
Comprimido biconvexo recubierto con forma de cápsula de color blanco o blanquecino marcado con “QT” sobre “300’’en una cara y en la otra cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
• Tratamiento de la esquizofrenia
• Tratamiento de episodios maníacos moderados a graves
• Tratamiento de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar.
No se ha demostrado que quetiapina prevenga las recurrencias de los episodios maníacos o depresivos (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Quetiapina Arrow puede administrarse con o sin alimentos.
Adultos:
Para el tratamiento de la esquizofrenia:
Quetiapina debe ser administrada dos veces al día.
La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es: 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4).
A partir del cuarto día, la dosis se ajustará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar:
Quetiapina debe ser administrada dos veces al día.
La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6, deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar:
Quetiapina debe ser administrada una vez al día al acostarse para reducir la probabilidad de sedación durante el día.
La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es 300 mg. Se puede ajustar la dosis de quetiapina dependiendo de la respuesta del paciente hasta una dosis de 600 mg al día. Se ha demostrado la eficacia antidepresiva con dosis de 300 mg y 600 mg al día, sin embargo no
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se ha observado beneficio adicional en el grupo tratado con 600 mg en comparación con los tratados con 300 mg durante el tratamiento a corto plazo (ver sección 5.1).
En algunos pacientes y en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg. Cuando se tratan los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar, el tratamiento debe ser instaurado por un especialista experto en el tratamiento del trastorno bipolar.
Pacientes de edad avanzada:
Como con otros antipsicóticos, quetiapina debe emplearse con precaución en pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en los pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de la quetiapina se redujo en un 30-50% en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y la seguridad en los pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos asociados al trastorno bipolar.
Población pediátrica:
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de quetiapina en población pediátrica.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado y por tanto, se empleará con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de dosificación.
Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25 a 50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a quetiapina o a alguno de los excipientes de este medicamento.
• Esta contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver también sección 4.5.).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico
La depresión en el trastorno bipolar está asociada con un incremento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las primeras etapas de la recuperación.
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En los ensayos clínicos en pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar se ha observado un aumento del riesgo de suicidio y de acontecimientos relacionados con el suicidio en los pacientes jóvenes menores de 25 años tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).
Somnolencia
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y otros síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos de tratamiento de pacientes con trastorno bipolar, habitualmente se produjo la aparición en los primeros 3 días de tratamiento y generalmente fue de intensidad leve a moderada. Los pacientes con trastorno bipolar que experimenten somnolencia de intensidad grave pueden requerir un contacto más frecuente durante al menos 2 semanas desde la aparición de la somnolencia, o hasta que los síntomas mejoren y puede ser necesario que se considere la discontinuación del tratamiento.
Enfermedad cardiovascular
Quetiapina se empleará con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual.
Convulsiones
En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o placebo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).
Discinesia tardía
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver también sección 4.8.). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatinina-fosfoquinasa. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina y se debe administrar el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave
En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 X 109/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave se produjeron durante los primeros dos meses del inicio de la terapia con quetiapina. No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o la neutropenia. Los posibles factores de riesgo de la neutropenia incluyen un recuento bajo de leucocitos pre-existente y los antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos Se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 109/L. Se debe observar cualquier signo o síntoma de infección en los pacientes y realizar recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 X 109/L) (ver sección 5.1.).
Lípidos
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Se han observado aumentos en los triglicéridos y el colesterol en los ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios de lípidos de una manera clínicamente apropiada.
Síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos controlados frente a placebo, quetiapina se asoció con un incremento de la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con el placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8.)
Interacciones
Ver también sección 4.5.
El empleo concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato sódico)
Hiperglucemia
Muy raramente, se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con quetiapina. Es aconsejable una monitorización clínica apropiada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus (ver sección 4.8.)
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han comunicado casos de TEV con medicamentos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos de TEV, deben identificarse todos los factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina y tomarse todas las medidas preventivas.
Prolongación QT
En los ensayos clínicos y cuando se emplea de acuerdo a la información incluida en la ficha técnica, quetiapina no ha estado asociada con un aumento persistente del valor absoluto del intervalo QT. Sin embargo, se ha observado prolongación QT en caso de sobredosis (ver sección 4.9.). Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se prescribe quetiapina a pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación QT. También se debe tener precaución cuando se prescribe quetiapina junto con otros medicamentos conocidos por aumentar el intervalo QTc, y neurolépticos concomitantes, especialmente en pacientes de edad avanzada con síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca grave, hipertrofia cardiaca, hipokalemia e hipomagnesemia (ver sección 4.5.).
Retirada
Tras la suspensión brusca de quetiapina se han descrito síntomas de retirada aguda, tales como insomnio, nauseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e. irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un periodo de al menos una o dos semanas (ver sección 4.8).
Pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.
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En ensayos clínicos placebo-controlados y randomizados realizados en población con demencia a la que se trató con diferentes antipsicóticos atípicos, se ha observado que existe un riesgo aproximadamente tres veces superior de sufrir reacciones adversas de tipo cerebrovascular. Se desconoce el mecanismo por el que aumenta este riesgo. No se puede excluir un incremento de este riesgo para otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe ser usada con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se ha observado un mayor riesgo de muerte en los pacientes de edad avanzada con psicosis asociada con demencia, tratados, en comparación con el placebo. Sin embargo, en dos ensayos controlados con placebo de 10 semanas de duración con quetiapina, realizados en la misma población de pacientes (n=710; edad media 83 años; rango: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en los pacientes tratados con quetiapina fue de 5,5%, frente a un 3,2% en el grupo placebo. Los pacientes de estos ensayos clínicos fallecieron por diferentes causas coherentes con las esperadas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y la muerte en los pacientes con demencia.
Información adicional
Los datos de quetiapina en combinación con valproato de sodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver sección 4.8. y 5.1.). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo en la semana 6. No se dispone de datos sobre el tratamiento en combinación más allá de la semana 6.
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Quetiapina Arrow 25 mg comprimidos: Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene colorantes Amarillo Anaranjado S (E110) y Rojo Allura (E129).
Quetiapina Arrow 150 mg comprimidos: Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene colorante Rojo Allura (E129).
Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Teniendo en cuenta los efectos sobre el sistema nervioso central de la quetiapina, ésta debe emplearse con precaución en combinación con otros fármacos de acción central y alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a ésto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado tomar quetiapina con zumo de pomelo.
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En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticas), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta una media del 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina.
La co-administración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticas, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver sección 4.4.).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP3A4 y de CYP2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró con la co-administración con cimetidina.
La farmacocinética del litio no se alteró con la administración concomitante de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente. No se han realizado estudios formales de interacción con fármacos cardiovasculares habitualmente utilizados.
Debe tenerse precaución cuando se prescriba quetiapina con otros medicamentos que puedan causar un desequilibrio electrolítico o elevar el intervalo QTc .
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo:
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano (ver sección 5.3). Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se utiliza durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.
Los neonatos expuestos durante el tercer trimestre del embarazo a medicamentos antipsicóticos (incluida quetiapina) pueden sufrir tras el parto reacciones adversas que incluyen síntomas extrapiramidales y/o de retirada del fármaco y que pueden ser de distinta gravedad y duración.
Se han notificado agitación, hipertonía, hipotonía, tremor, somnolencia, distrés respiratorio o 1
alteración de la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser vigilados atentamente.
Lactancia:
Se desconoce el grado en el que quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se debe aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con quetiapina.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas a fármacos más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.
Como con otros antipsicóticos, quetiapina se ha asociado a aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.
Las incidencias de las reacciones adversas asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).
Las frecuencias de las reacciones adversas se enumeran de la forma siguiente: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000) y muy raras (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos observados)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Leucopenia 1
Poco frecuentes: Eosinofilia, Trombocitopenia
Frecuencia desconocida: Neutropenia 1_
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Hipersensibilidad
Muy raras:_Reacción anafiláctica 6_
Trastornos endocrinos
Frecuentes:_Hiperprolactinemia16_
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Aumento del apetito
Muy raras:_Diabetes Mellitus 1 5’ 6_
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:_Sueños anormales y pesadillas_
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Mareos4, 17, somnolencia 2 17, cefalea
Frecuentes: Sincope 4 17, síntomas extrapiramidales 1 13
Poco frecuentes: Convulsiones 1, síndrome de piernas inquietas, disartria 2
|
Muy raras: |
Discinesia tardía3 |
|
Trastornos cardiacos Frecuentes: |
Taquicardia 4 |
|
Trastornos de la visión Frecuentes: |
Visión borrosa |
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipotensión ortostática 4 17
Frecuencia desconocida: Con los antipsicóticos se han comunicado casos de tromboembolismo
venoso, incluidos casos de embolia pulmonar y de trombosis venosa
_profunda_
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:_Rinitis_
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Sequedad de boca
Frecuentes: Estreñimiento, dispepsia
Poco frecuentes:_Disfagia 2_
Trastornos hepatobiliares
Muy raras:_Hepatitis 3_
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras: Angioedema 3, síndrome de Stevens-Johnson 6
Trastornos del embarazo, puerperio y enfermedades perinatales
Frecuencia desconocida: Síndrome neonatal abstinencia (ver 4.6)_
Trastornos del sistema reproductor y de la mama
Raras:_Priapismo, Galactorrea_
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Muy frecuentes: Síntomas de retirada (abstinencia) 1 10
Frecuentes: Astenia leve, edema periférico, irritabilidad
Raras:_Síndrome neuroléptico maligno 9_
Elevaciones de los niveles de triglicéridos séricos 11
Elevaciones del colesterol total (fundamentalmente LDL colesterol) 12
Aumento de peso9
Elevaciones de las transaminasas séricas (ALT, AST) 3, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de la glucosa en sangre hasta niveles de hiperglucemia 10
Elevaciones de los niveles de gamma-GT 3, disminución del recuento de
plaquetas 14
Elevaciones de la creatina fosfoquinasa en sangre 15
Investigaciones
Muy frecuentes:
Frecuentes:
Poco frecuentes: Raras:
7. Glucosa en sangre en ayunas >126mg/dL (>7.0 mmol/L) o glucosa en sangre sin ayuno >200mg/dL (>11.1 mmol/L) en al menos una ocasión.
8. Un incremento en la frecuencia de disfagia con quetiapina vs. placebo se ha observado sólo en los ensayos clínicos en depresión bipolar.
9. Basado en un incremento >7% del peso corporal respecto al valor basal. Se produce fundamentalmente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos.
10. Se han observado los siguientes síntomas de retirada fundamentalmente en los ensayos clínicos agudos, en monoterapia controlados frente a placebo que evaluaron los síntomas de retirada: insomnio, nauseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos, e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones disminuyó significativamente tras una semana desde la interrupción del tratamiento.
11. Triglicéridos >200mg/dL (>2.258 mmol/L) al menos en una ocasión
12. Colesterol >240mg/dL (>6.2064 mmol/L) al menos en una ocasión.
13. ver tabla a continuación.
14. Plaquetas <100 x 109/L al menos en una ocasión.
15. Basado en los informes de reacciones adversas de los ensayos clínicos de aumentos de la creatina fosfoquinasa en sangre no asociados con síndrome neuroléptico maligno.
16. Niveles de prolactina (pacientes>18 años): >20 Dg/L (>869.56 pmol/L)varones; >30 Cg/L (>1304.34 pmol/L) mujeres en cualquier momento.
17. Que puede dar lugar a desmayos
Con el uso de neurolépticos se han comunicado casos de prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicable, parada cardiaca y torsade de pointes y se consideran efectos generales del grupo.
En ensayos clínicos a corto plazo controlados frente a placebo en el tratamiento del trastorno bipolar, la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% en el grupo de la quetiapina en comparación con el 3,8% en el grupo placebo, aunque la incidencia de acontecimientos adversos individuales (por ej: acatisia, alteración extrapiramidal, tremor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no superó el 4% en ninguno de los grupos de tratamiento. En ensayos clínicos controlados frente a placebo en el tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia y la manía bipolar la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue similar a la del placebo (esquizofrenia: 7,8 con quetiapina y 8,0% con placebo; manía bipolar: 11,2% con quetiapina y 11,4% con placebo).
El tratamiento con quetiapina estuvo asociado con pequeñas reducciones relacionadas con la dosis en los niveles de hormona tiroidea, particularmente T4 total y T4 libre. Esta reducción fue máxima en las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento con quetiapina, sin que se produjese una mayor reducción con el tratamiento a largo plazo. En prácticamente todos los casos, la interrupción del tratamiento se asoció con una reversión de estos efectos sobre la T4 total y T4 libre independientemente de la duración del tratamiento. Se han observado reducciones más pequeñas en los niveles de T3 total y T3 inversa pero sólo con dosis más altas. Los niveles de TBG permanecieron inalterados y, en general, no se observaron incrementos recíprocos en la TSH, que indicaran que quetiapina pueda causar hipotiroidismo clínicamente relevante.
4.9 Sobredosis
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la experiencia post-comercialización con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina sola. Sin embargo, también se han comunicado casos de supervivencia tras sobredosis aguda de hasta 30 gramos. En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones muy raras de sobredosis sólo con quetiapina que causaron fallecimiento, coma o prolongación del intervalo QT. 9
Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente pueden tener un mayor riesgo de padecer los efectos de una sobredosificación (Ver sección 4.4.)
En general, los signos y síntomas comunicados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.
No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves, se debe considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular.
Si bien no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, se debe considerar el lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto a un laxante.
Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos, Diazepinas, oxazepinas y tiazepinas Código ATC: N05A H04
Mecanismo de acción
Quetiapina es un agente antipsicótico atípico.
Quetiapina y el metabolismo activo en plasma humano, N-desalquil quetiapina interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y N-desalquil quetiapina muestran afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y los receptores D1 y D2 de la dopamina.
Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2, contribuye a las propiedades antipsicóticas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de quetiapina. Además, N-desalquil-quetiapina muestra una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (TNE). Quetiapina y N-desalquil-quetiapina poseen también una alta afinidad por los receptores al adrenérgicos e histaminérgicos y una baja por los a2 adrenérgicos y los serotoninérgicos 5-HT1A, pero sin una afinidad apreciable por los receptores muscarino-colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos
Quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada.
También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En los tests pre-clínicos predictivos de SEP, quetiapina no es similar a los antipsicóticos estándares y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina. Después de la administración crónica, quetiapina demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de
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despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigrostriatales que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica. Los resultados de estos tests predicen que quetiapina debe poseer una carga mínima de SEP y se ha formulado la hipótesis de que los agentes con esta carga menor de SEP también pueden poseer una tendencia menor para producir discinesia tardía. (ver sección 4.8).
Se desconoce la amplitud con la que N-desalquil-quetiapina contribuye a la actividad farmacológica de quetiapina en los humanos.
Eficacia clínica
En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, que emplearon dosis variables de quetiapina, no se produjeron diferencias entre los grupos tratados con quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo controlado con placebo que evaluó dosis fijas de quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día no puso de manifiesto un aumento en los SEP o en el empleo concomitante de anticolinérgicos.
En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato de sodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.
En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia, la incidencia de efectos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes años no fue superior en los pacientes tratados con quetiapina que en los tratados con placebo.
En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, quetiapina demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas en dos ensayos en monoterapia. No existen datos procedentes de estudios a largo plazo para demostrar la efectividad de quetiapina en la prevención de posteriores episodios maníacos o depresivos. Los datos de quetiapina en combinación con valproato de sodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo a la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo a la semana 6. No se dispone de datos sobre el tratamiento en combinación más allá de la semana 6.
La media de la dosis mediana de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.
En 4 ensayos clínicos de 8 semanas de duración en pacientes con episodios depresivos de moderados a graves asociados al trastorno bipolar I o bipolar II, quetiapina de liberación inmediata a dosis de 300 y 600 mg fue significativamente superior al placebo en las principales variables determinadas: mejoría media en la escala de depresión Montgomery-Asberg (MADRS) y respuesta definida como al menos un 50% de mejoría en la puntuación total MADRS respecto a la basal. No hubo diferencia en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg de quetiapina de liberación inmediata y los que recibieron la dosis de 600 mg.
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En la fase de continuación de dos de estos ensayos se demostró que el tratamiento de larga duración de los pacientes que respondieron a las dosis de 300 mg o 600 mg de quetiapina de liberación inmediata era eficaz cuando se comparaba con el tratamiento con placebo en cuanto a los síntomas depresivos, pero no con respecto a los síntomas maniacos.
En dos ensayos de prevención de la recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del humor, en pacientes con episodios maniacos, depresivos o mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a los estabilizadores del humor en el aumento del tiempo hasta la recurrencia para cualquier tipo de alteración del humor (maniaco, mixto o depresivo). Quetiapina se administró dos veces al día a dosis totales diarias de 400 mg a 800 mg en terapia de combinación con litio o valproato.
Los ensayos clínicos han demostrado que quetiapina es efectiva en la esquizofrenia y la manía cuando se administra dos veces al día, aunque quetiapina posee una vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas; además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET), en el cual se identificó que, para quetiapina, la ocupación del receptor 5HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.
No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de quetiapina en la prevención de las recaídas de la esquizofrenia. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.
En ensayos en monoterapia controlados frente a placebo en pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1.5 x 109/L, la incidencia de al menos un recuento de neutrófilos < 1.5 x 109/L, fue de 1,72% en los pacientes tratados con quetiapina en comparación con el 0,73% en los pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados frente a placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1.5 x 109/L), la incidencia de aparición de al menos un recuento de neutrófilos
pacientes tratados con quetiapina y del 0% en los pacientes tratados con placebo y la incidencia > 0.5 - < 1.0 X 109/L fue del 0,75% en los pacientes tratados con quetiapina y del 0,11% en los pacientes tratados con placebo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Quetiapina, administrada oralmente, es adecuadamente absorbida y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de la quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. Quetiapina se une en un 83% aproximadamente a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en el estado estacionario del metabolito activo N-desalquil quetiapina son del 35% de las observadas con quetiapina. Las semividas de eliminación de quetiapina y N-desalquil quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.
La farmacocinética de la quetiapina y de la N-desalquil quetiapina son lineales en el intervalo de dosis aprobado y no difiere entre hombres y mujeres.
El aclaramiento medio de quetiapina en los pacientes de edad avanzada es de aproximadamente de un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad. 11
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), y en sujetos con insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica estable), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. El valor promedio de la fracción molar de la dosis de quetiapina libre y del metabolito activo en plasma humano N-desalquil quetiapina es <5% excretada en la orina.
Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% de la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Dado que quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con insuficiencia hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en esos pacientes (ver sección 4.2).
Las investigaciones “in vitro” establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. Se forma fundamentalmente N-desalquil quetiapina y se elimina vía CYP3A4.
Se detectó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluida N-desalquil quetiapina) son inhibidores débiles “in vitro” de las actividades de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 y 3A4, pero sólo a concentraciones de al menos 5 a 50 veces mayores que las observadas en el rango de dosis efectivo habitual en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados “in vitro”, no es probable que la co-administración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas citocromo P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad “in vitro” e “in vivo”. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo.
En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos. En perros, se ha observado opacidad de los cristalinos y cataratas.
Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina tienen que contrastarse frente a los riesgos para la seguridad del paciente. 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina Hidrógeno fosfato de calcio dihidratado Almidón glicolato sódico (Tipo A) de patata Povidona
Lactosa monohidrato Estearato magnésico
Recubrimiento del comprimido:
Comprimidos de 25 mg:
Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Amarillo Anaranjado S (E110)
Rojo Allura (E129)
Carmín de Indigo (E132)
Comprimidos de 100 mg:
Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Oxido de hierro amarillo (E172)
Comprimidos de 150 mg:
Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Oxido de hierro amarillo (E172)
Carmín de Indigo (E132)
Rojo Allura (E129)
Comprimidos de 200 mg:
Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
Comprimidos de 300 mg:
Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco
6.2 Incompatibilidades
No procede. 21
6.3 Periodo de validez 36 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blister de Aluminio/PVDC/PVC en envases de 6, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 y 100 (5 x 20) comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Arrow Generics Limited
Unit 2, Eastman Way, Stevenage, Hertfordshire, SG1 4SZ Reino Unido
Teléfono: +44 (0)1438 737630 Fax: +44 (0)1438 745 900 e-mail: mail@arrowgenerics.com
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Quetiapina Arrow 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.859 Quetiapina Arrow 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.860 Quetiapina Arrow 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.861 Quetiapina Arrow 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.862 Quetiapina Arrow 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.863
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
14/03/2012
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El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de los datos de postcomercialización.
ver sección 4.4.
Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.
Se han observado elevaciones asintomáticas en las transaminasas séricas (ALT, AST) o en los niveles de gamma-GT en algunos pacientes tratados con quetiapina. Estas elevaciones fueron generalmente reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.
Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis (ver sección 4.4.)
Muy raramente se han comunicado casos de exacerbación de la diabetes pre-existente.
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DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
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SANIDAD, POLITICA
SOCIAL E IGUALDAD
Agencia españolar»
mescamemos y
productos san ares