Quetiapina Alkem 150 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
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FICHA TECNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Quetiapina Alkem 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Alkem 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Alkem 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Alkem 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Alkem 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de quetiapina (correspondiente a 28,784 mg de hemifumarato de quetiapina).
Excipiente: 4,5 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de quetiapina (correspondiente a 115, 136 mg de hemifumarato de quetiapina).
Excipiente: 18 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de quetiapina (correspondiente a 172,704 mg de hemifumarato de quetiapina).
Excipiente: 27 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de quetiapina (correspondiente a 230,272mg de hemifumarato de quetiapina).
Excipiente: 36 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película.
Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de quetiapina (correspondiente a 345,408 mg de hemifumarato de quetiapina).
Excipiente: 54 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Quetiapina Alkem 25 mg se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película de color melocotón, redondos, biconvexos, marcados con “262” de un lado y plano por el otro lado.
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Quetiapina Alkem 100 mg biconvexos, marcados con
se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, redondos,
“261” de un lado y plano por el otro lado.
se presenta en forma de comprimidos recubiertos de color amarillo pálido, redondos, biconvexos, lado y plano por el otro lado.
se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película, de color blanco, redondos,
“260” de un lado y plano por el otro lado.
se presenta en forma de comprimidos recubiertos con película, de color blanco, oblongos,
“259” de un lado y plano por el otro lado.
Quetiapina Alkem 150 mg marcados con “353” de un
Quetiapina Alkem 200 mg biconvexos, marcados con
Quetiapina Alkem 300 mg biconvexos, marcados con
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Quetiapina está indicada para el tratamiento de:
• Esquizofrenia
• Quetiapina comprimido está indicado para el tratamiento del trastorno bipolar:
• tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves
• tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar
• prevención de la recurrencia en pacientes con trastorno bipolar, cuyo episodio maníaco o depresivo ha respondido al tratamiento con quetiapina.
4.2. Posología y forma de administración
Quetiapina puede ser administrada con o sin alimentos.
Adultos
Para el tratamiento de la esquizofrenia
Para el tratamiento de la esquizofrenia , quetiapina debe ser administrada dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4).
A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves en el trastorno bipolar
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar , quetiapina debe ser administrada dos veces al día. Como monoterapia o como terapia concomitante con un estabilizador del humor, la dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar
Quetiapina debe ser administrada una vez al día al acostarse. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En
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los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg (ver sección 5.1). Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. Las dosis superiores a 300 mg deben ser iniciadas por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg.
Para la prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar
Para la prevención de la recurrencia de los episodios maníacos, mixtos o depresivos en el trastorno bipolar, los pacientes que han respondido a quetiapina en el tratamiento agudo del trastorno bipolar deben continuar el tratamiento con la misma dosis. Se puede ajustar la dosis dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, dentro del rango de 300 a 800 mg/día administrados dos veces al día. Es importante que para el tratamiento de mantenimiento se utilice la dosis efectiva más baja.
Pacientes de edad avanzada
Como con otros antipsicóticos, quetiapina debe emplearse con precaución en pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.
Población pediátrica
Quetiapina no está recomendada para el uso en la población pediátrica (< de 18 años de edad), debido a la falta de datos que avalen su uso en este grupo de edad. La evidencia disponible de los ensayos clínicos controlados con placebo se presenta en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, quetiapina se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento.
Los pacientes con insuficiencia hepática conocida deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
4.3. Contraindicaciones
• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes de este medicamento.
• Administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver sección 4.5).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo Población pediátrica (de 10 a 17 años de edad)
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Quetiapina no está recomendada para el uso en población pediátrica menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos han demostrado que además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertos acontecimientos adversos se produjeron con una mayor frecuencia en población pediátrica en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica y síntomas extrapiramidales) y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumentos de la presión arterial). Se han observado también cambios en los resultados de las pruebas de la función tiroidea en población pediátrica.
Además, no se han estudiado más allá de 26 semanas las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento sobre el crecimiento y la maduración. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.
En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes población pediátrica tratados con quetiapina, quetiapina se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados para la esquizofrenia y manía bipolar (ver sección 4.8).
Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico
La depresión en el trastorno bipolar se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.
En estudios clínicos de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes menores de 25 años de edad que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).
Además, los médicos deben considerar el posible riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los conocidos factores de riesgo para la enfermedad en tratamiento.
Somnolencia
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la discontinuación del tratamiento.
Cardiovascular
Quetiapina será empleada con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una frecuencia de titulación más gradual.
Convulsiones
En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con Quetiapina o con placebo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes adultos quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8).
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Discinesia tardía
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatina-fosfocinasa. En tal caso, se interrumpirá la terapia con quetiapina y se administrará el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave
En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 X 10 9 /l). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina. No se estableció una relación evidente con la dosis.
Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 10 9 /l. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1,5 X 10 9 /l) (ver sección 5.1).
Interacciones
Ver también sección 4.5.
El empleo concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).
Peso
Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina, y deben ser supervisados realizándose un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver Secciones 4.8 y 5.1).
Hiperglucemia
Raramente, se ha notificado hiperglucemia y/o desarrollo ó exacerbación de la diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8) En algunos casos, se ha notificado un aumento previo del peso corporal que puede ser un factor predisponente. Se aconseja un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos. En pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico incluída la quetiapina, deben observarse los signos y síntomas de hiperglucemia, (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad); en los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus debe controlarse regularmente el empeoramiento del control de glucosa. Debe controlarse regularmente el peso.
Lípidos
Se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y total, y disminución de colesterol HDL en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios en los niveles de lípidos de una manera clínicamente apropiada.
Riesgo metabólico
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Dados los cambios en el peso, glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos observados en los estudios clínicos, podría haber un posible empeoramiento del perfil de riesgo metabólico en algunos pacientes, lo que debe ser controlado de una forma clínicamente apropiada (ver también sección 4.8).
Prolongación de QT
En los ensayos clínicos y cuando se emplea de acuerdo a la información incluida en la Ficha Técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. En la post-comercialización, se notificó prolongación del QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección 4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).
Retirada
Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (ver sección 4.8).
Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.
Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos aleatorizados controlados con placebo realizados en población de pacientes con demencia, se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Se desconoce el mecanismo para este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
En un meta-análisis de fármacos antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Sin embargo, en dos estudios con quetiapina controlados con placebo de 10 semanas de duración en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo de placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron debido a diferentes causas acordes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y el fallecimiento de pacientes de edad avanzada con demencia.
Disfagia
Se ha notificado disfagia con quetiapina (ver sección 4.8). Se debe utilizar quetiapina con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Lactosa
Los comprimidos de quetiapina contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, se deben identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina y llevar a cabo las medidas preventivas.
Información adicional
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an
Los datos de quetiapina en combinación con divalproex o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Teniendo en cuenta los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina será empleada con precaución en combinación con otros fármacos de acción central y alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores de CYP3A4. Tampoco está recomendado consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.
En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. La co-administración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento muy alto de quetiapina de aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver también sección 4.4).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina La farmacocinética de litio no se alteró con la co-administración de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente. No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares frecuentemente utilizados.
Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.
Ha habido notificaciones de resultados falsos positivos en enzimoinmunoensayos para metadona y antidepresivos tricíclicos en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de la detección por inmunoensayo mediante una técnica cromatográfica apropiada.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo. Hasta la fecha, no existen indicaciones
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de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (quetiapina incluidos) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de reacciones adversas, incluyendo síntomas extrapiramidales y / o extracción que pueden variar en severidad y duración de la entrega siguiente. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria, o trastorno de la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser monitorizados cuidadosamente.
Se desconoce el grado en el que quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se debe aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con quetiapina.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Quetiapina actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.
Como con otros antipsicóticos, se han asociado a quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.
La incidencia de RAs asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
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Frecuentes: |
Leucopenia 1 |
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Poco frecuentes: |
Eosinofilia, trombocitopenia |
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Frecuencia desconocida: |
Neutropenia 1 |
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Trastornos del sistema inmunológico | |
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Poco frecuentes: |
Hipersensibilidad |
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Muy raros: |
Reacción anafiláctica 6 |
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Trastornos endocrinos | |
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Frecuentes: |
Hiperprolactinemia 16 |
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Muy raros: |
Secreción inadecuada de la hormona antidiurética |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
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Frecuentes: |
Aumento del apetito |
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Poco frecuentes: |
• • 9 f) Hiponatraemia |
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Muy raros: |
Diabetes Mellitus 1,5,6 |
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Trastornos psiquiátricos | |
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Frecuentes: |
Sueños anormales y pesadillas |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Muy frecuentes: |
Mareo 4,17 , somnolencia 2,17 ,Cefalea, |
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Frecuentes: |
Síncope 4,17 ,Síntomas extrapiramidales 1,13 , disartria |
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Poco frecuentes: |
Convulsión 1 , síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía 1,6 |
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Trastornos cardíacos | |
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Frecuentes: |
Taquicardia 4 |
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Trastornos oculares | |
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Frecuentes: |
Visión borrosa |
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Trastornos vasculares | |
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Frecuentes: |
Hipotensión ortostática 4,17 |
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Raros:
Tromboembolismo venoso 1
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:
Trastornos gastrointestinales
Rinitis
Muy frecuentes:
Sequedad de boca
Frecuentes:
Estreñimiento, dispepsia
Poco frecuentes:
Disfagia 8
Trastornos hepatobiliares
Raros:
Ictericia 6
Muy raros:
Hepatitis 6
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raros:
Angioedema 6 , síndrome de Stevens-Johnson 6
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raros:
Rabdomiolisis
Embarazo, puerperio y enfermedadperinatal
Frecuencia desconocida
Síndrome de abstinencia neonatal (ver 4.6)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:
Disfunción sexual
Raros:
Priapismo, galactorrea, trastorno menstrual
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Muy frecuentes: |
Síntomas de retirada (discontinuación) 1,10 |
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Frecuentes: |
Astenia leve, edema periférico, irritabilidad |
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Raros: |
Síndrome neuroléptico maligno 1 |
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Exploraciones complementarias | |
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Muy frecuentes: |
Elevación de los niveles de triglicéridos séricos 1 , Elevación del colesterol total (predominantemente colesterol LDL) 12 Disminución de colesterol HDL 18 , aumento de peso 9 , disminución de la hemoglobina21 |
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Frecuentes: |
Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST) 3 , disminución del recuento de neutrófilos, aumento de glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos 7 |
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Poco frecuentes: |
Elevación de los niveles de gamma-GT 3 , disminución del recuento de plaquetas 14 , prolongación del QT 1,13,19 |
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Raros: |
Elevación de creatina-fosfocinasa en sangre 15 |
(1) Ver sección 4.4.
(2) Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.
(3) En algunos pacientes tratados con quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado.
(4) Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de valoración de dosis. (ver sección 4.4).
(5) Muy raramente, se han notificado casos de exacerbación de la diabetes preexistente.
(6) El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de los datos de post-comercialización.
(7) Glucosa en sangre en ayunas > 126 mg/dL (>7,0 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayunas > 200 mg/dL (>11,1 mmol/L) en al menos una ocasión.
(8) Se observó un aumento de la tasa de disfagia con quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en depresión bipolar.
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(9) Basado en un aumento >7% del peso corporal desde el valor inicial. Se produce predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos.
(10) Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo, e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana de discontinuación.
(11) Triglicéridos > 200 mg/dl (> 2,258 mmol/l) (pacientes > 18 años de edad) o > 150 mg/dl (> 1,694 mmol/l) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión.
(12) Colesterol > 240 mg/dl (> 6,2064 mmol/l) (pacientes > 18 años de edad) o > 200 mg/dl (> 5,172 mmol/l) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento del colesterol LDL de > 30 mg/dl (> 0,769 mmol/l). El cambio medio en los pacientes que tuvieron este aumento fue de 41,7 mg/dl (> 1,07 mmol/l).
(13) Véase el texto más abajo.
(14) Plaquetas < 100 x 10 9 /l en al menos una ocasión.
(15) Basado en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos las notificaciones de aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no se asociaron con el síndrome neuroléptico maligno.
(16) Niveles de prolactina (pacientes >18 años de edad): >20 ^g/l (>869,56 pmol/l) en varones; >30 ^g/l (>1304,34 pmol/l) en mujeres en cualquier momento.
(17) Podría dar lugar a caídas.
(18) Colesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) en varones; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) en mujeres en cualquier momento.
(19) Incidencia de pacientes que presentan un cambio del QTc de < 450 mseg a > 450 mseg con un aumento de > 30 mseg. En los ensayos con quetiapina, controlados con placebo, el cambio medio y la incidencia de pacientes que presentan un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.
(20) Cambio de >132 mmol/L a <132 mmol/L en al menos una ocasión.
(21) Se produjo una disminución de hemoglobina a <13 g/dL (8,07 mmol/L) en varones, a <12 g/dL (7,45 mmol/L) en mujeres, al menos en una ocasión, en el 11% de los pacientes con quetiapina en todos los ensayos incluídos los períodos de extensión abiertos. Para estos pacientes, la disminución máxima media de hemoglobina en cualquier momento fue de -1,50 g/dL.
Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardiaco y torsades de pointes, y se consideran efectos de clase.
En los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina y 8,0% para placebo; manía bipolar: 11,2% para quetiapina y 11,4% para placebo). En los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para quetiapina en comparación con el 3,8% para placebo, aunque la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no superó el 4% en ningún grupo de tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T 4 total y T 4 libre. La reducción en T 4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento con quetiapina, sin que se produjera una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi la totalidad de los casos, el cese del tratamiento con quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T 4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. Se observaron descensos más ligeros en T 3 total y T 3 inversa 2
an
solamente con dosis más altas. Los niveles de TBG no se modificaron y, en general, no se observó un aumento recíproco de TSH, sin indicios de que quetiapina cause hipotiroidismo de importancia clínica.
Población pediátrica (de 10 a 17 años de edad)
Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para adultos deben ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se producen con una mayor categoría de frecuencia en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) que en la población adulta o las reacciones adversas que no han sido identificadas en la población adulta.
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raros (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
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Muy frecuentes: |
Aumento del apetito |
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Exploraciones complementarias | |
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Muy frecuentes: |
Elevaciones de prolactina1, aumentos de la presión arterial2 |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Muy frecuentes: |
Síntomas extrapiramidales3 |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Frecuentes: |
Irritabilidad4 |
(1) Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): >20 pg/L (>869,56 pmol/l) en varones; >26 pg/l (>1130,428 pmol/l) en mujeres en cualquier momento. Menos del 1% de los pacientes tuvo un aumento hasta un nivel de prolactina >100 pg/l.
(2) Basado en los cambios por encima de los umbrales clínicamente significativos (adaptado a partir de los criterios de los "National Institutes of Health") o aumentos >20 mm Hg para la presión arterial sistólica o >10 mm Hg para la diastólica en cualquier momento en dos ensayos, controlados con placebo, en fase aguda (3-6 semanas) en población pediátrica.
(3) Ver 5.1.
(4) Nota: la frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada a implicaciones clínicas diferentes en población pediátrica en comparación con adultos.
Notificación de sospechas de reaciones adversas 3
ÍTTÍ
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9. Sobredosis
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la postcomercialización con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos.
En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones muy raras de sobredosis con quetiapina sola que causaron fallecimiento o coma, o prolongación de QT.
Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4).
En general, los signos y síntomas notificados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del medicamento, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.
No existe un antídoto específico para quetiapina. En casos de signos graves de intoxicación, se debe considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, se debe considerar el lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto a un laxante.
Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos Código ATC: N05A H04 Mecanismo de acción
Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, norquetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y por los D1 y D2 de dopamina. Se cree que esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad relativa para los receptores 5HT2 que para los D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Adicionalmente, norquetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores al adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores a2 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarin-colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos
Quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada..
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También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En los tests pre-clínicos predictivos de SEP, quetiapina es diferente de los antipsicóticos típicos y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigrostriatales que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica (ver sección 4.8).
Eficacia clínica
En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, que emplearon dosis variables de quetiapina, no se produjeron diferencias entre los grupos tratados con quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo controlado con placebo que evaluó dosis fijas de quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día no puso de manifiesto un aumento en los SEP o en el empleo concomitante de anticolinérgicos.
En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.
En estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes-año no fue mayor en pacientes tratados con quetiapina que en pacientes tratados con placebo.
En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, quetiapina demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas en dos ensayos en monoterapia. No existen datos procedentes de estudios a largo plazo para demostrar la efectividad de quetiapina en la prevención de posteriores episodios maníacos o depresivos. Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo a la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo a la semana 6.
La media de la mediana de la dosis de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.
En 4 ensayos clínicos con una duración de 8 semanas en pacientes con episodios depresivos moderados a graves en el trastorno bipolar I o bipolar II, los comprimidos de quetiapina de liberación inmediata 300 mg y 600 mg fueron significativamente superiores en el tratamiento de pacientes con placebo en cuanto a las medidas pertinentes de los resultados: mejoría media en la MADRS y en la respuesta definida como al menos una mejoría del 50% en la puntuación total de la MADRS desde los valores iniciales. No hubo diferencia en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron comprimidos de 300 mg de quetiapina de liberación inmediata de los que recibieron la dosis de 600 mg.
En la fase de continuación en dos de estos estudios, se demostró que el tratamiento a largo plazo de los pacientes que respondieron al tratamiento con comprimidos de quetiapina de liberación inmediata 300 ó 600 mg, fue eficaz en comparación al tratamiento con placebo con respecto a los síntomas depresivos, pero no con respecto a los síntomas maníacos.
En dos estudios de prevención de recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con episodios maníacos, depresivos o de estados de ánimo mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). Quetiapina se administró dos veces al día, en total, 400 mg a 800 mg al día como tratamiento en combinación con litio o valproato.
Los ensayos clínicos han demostrado que quetiapina es efectivo en esquizofrenia y manía cuando se administra dos veces al
15 de 22
día, aunque quetiapina posee una vida media farmacocinética de aproximadamente 7 horas; además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET), en el cual se identificó que, para quetiapina, la ocupación del receptor 5HT2 y D2 se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.
En un estudio a largo plazo (hasta 2 años de tratamiento) que evaluó la prevención de la recurrencia en pacientes con episodios del estado de ánimo maníacos, depresivos o mixtos, quetiapina fue superior a placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo), en pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes con un acontecimiento del estado de ánimo fue de 91 (22,5%) en el grupo de quetiapina, 208 (51,5%) en el grupo de placebo y 95 (26,1%) en el grupo de tratamiento con litio, respectivamente. En los pacientes que respondieron a quetiapina, cuando se compara el tratamiento continuado con quetiapina con el cambio de tratamiento a litio, los resultados indicaron que un cambio al tratamiento con litio no parece estar asociado con un aumento del tiempo hasta la recurrencia de un acontecimiento del estado de ánimo.
No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de quetiapina de liberación inmediata en la prevención de las recaídas de la esquizofrenia. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.
En ensayos controlados con placebo en monoterapia, en pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 10 9 /l, la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 1,5 X 10 9 /l, fue de un 1,72% en pacientes tratados con quetiapina en comparación con un 0,73% en pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 X 10 9 /l), la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos < 0,5 X 10 9 /l fue de un 0,21% en pacientes tratados con quetiapina y del 0% en pacientes tratados con placebo y la incidencia de > 0,5 - < 1,0 X 10 9 /l fue de un 0,75% en pacientes tratados con quetiapina y de un 0,11% en pacientes tratados con placebo.
Cataratas/opacidades del cristalino
En un ensayo clínico para evaluar el potencial de inducción de cataratas de quetiapina (200-800 mg/día) frente a risperidona (2-8 mg) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con aumento en el grado de opacidad del cristalino no fue superior en quetiapina (4%) en comparación con risperidona (10%), para pacientes con al menos 21 meses de exposición.
Población pediátrica (de 10 a 17 años de edad)
Se estudió la eficacia y seguridad de Quetiapina en un estudio controlado con placebo de 3 semanas de duración para el tratamiento de la manía (n = 284 pacientes de los EE.UU., de entre 10-17 años de edad). Alrededor del 45% de la población de pacientes tenía un diagnóstico adicional de TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad). Además, se llevó a cabo un estudio controlado con placebo de 6 semanas de duración para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes, con edades entre 13-17 años). En ambos estudios, se excluyeron los pacientes con falta conocida de respuesta a quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con 50 mg/día y en el día 2, se aumentó a 100 mg/día; posteriormente la dosis fue valorada a una dosis objetivo (manía 400-600 mg/día; esquizofrenia 400-800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.
En el estudio de manía, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la YMRS (activo menos placebo) fue -5,21 para 400 mg/día de quetiapina y -6,56 para 600 mg/día de quetiapina. Las tasas de los que respondieron (mejoría en la YMRS > 50%) fueron del 64% para 400 mg/día de quetiapina, del 58% para 600 mg/día y del 37% en el brazo de placebo.
En el estudio de esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS (activo menos placebo) fue -8,16 para 400 mg/día de quetiapina y -9,29 para 800 mg/día de quetiapina. Ni la dosis baja (400 mg/día) ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fueron superiores a placebo con respecto al porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta, definida como una reducción del > 30% desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS. Tanto en la manía como en la esquizofrenia, las dosis más altas tuvieron por resultado tasas de respuesta numéricamente más bajas. 4
No se disponen de datos sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de la recurrencia en este grupo de edad.
Una extensión de tratamiento abierto de 26 semanas de los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con quetiapina dosificada de forma flexible a 400-800 mg/día, proporcionó datos adicionales de seguridad. Se notificaron aumentos de la presión arterial en población pediátrica y se notificaron aumento del apetito, síntomas extrapiramidales y elevaciones de la prolactina sérica con mayor frecuencia en población pediátrica que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En un ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 12,9% para quetiapina y del 5,3% para placebo, aunque la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, temblor, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) no superó el 4,1% en ningún grupo de tratamiento. En un ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en población pediátrica (10-17 años de edad) con manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para quetiapina y del 1,1% para placebo. En un estudio abierto a largo plazo en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de SEP emergentes del tratamiento fue del 10%.
Aumento de peso
En los ensayos clínicos a corto plazo en pacientes pediátricos (10-17 años de edad), el 17% de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5% de los pacientes tratados con placebo tuvieron un aumento del > 7% de su peso corporal. Al ajustar teniendo en cuenta el crecimiento normal a largo plazo, se utilizó un aumento de al menos 0,5 desviaciones estándar a partir de los valores basales en el Índice de Masa Corporal (IMC) como medida de un cambio clínicamente significativo; el 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumplieron este criterio.
Suicidio/Pensamientos de suicidio o Empeoramiento clínico
En los ensayos clínicos, controlados con placebo, a corto plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,4% (2/147) para quetiapina y del 1,3% (1/75) para placebo, en pacientes < 18 años de edad. En los ensayos a corto plazo, controlados con placebo, en pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,0% (2/193) para quetiapina y del 0% (0/90) para placebo en pacientes <18 años de edad.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Quetiapina, administrada oralmente, se absorbe adecuadamente y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. Quetiapina se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina son el 35% de las observadas para quetiapina. Las vidas medias de eliminación de quetiapina y norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.
La farmacocinética de quetiapina y de norquetiapina es lineal en el rango posológico aprobado. La cinética de quetiapina no difiere entre varones y mujeres.
El aclaramiento medio de quetiapina en los pacientes de edad avanzada es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m 2 ), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.
Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material 5
an
relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% de la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en personas con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Dado que quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con insuficiencia hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 4.2).
Las investigaciones "in vitro" establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través de CYP3A4.
Se detectó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Se observa la inhibición in vitro de CYP sólo a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados "in vitro", no es probable que la co-administración de quetiapina con otros fármacos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas citocromos P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
Población pediátrica (de 10 a 17 años de edad)
Se tomaron muestras para obtener datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10-12 años de edad y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos con la dosis normalizada del compuesto original, quetiapina, en población pediátrica (10-17 años de edad) fueron en general similares a los de los adultos, aunque la Cmax en los niños estuvo en el extremo superior del rango observado en los adultos. El AUC y la Cmax para el metabolito activo, norquetiapina, fueron más altos, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad "in vitro" e "in vivo". En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo.
En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas. (Para cataratas/opacidades del cristalino ver sección 5.1).
Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes
Núcleo
Recubrimiento
18 de 22
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Fosfato dicálcico dihidratado |
Hipromelosa (E464) |
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Celulosa microcristalina |
Macrogol 400 |
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Lactosa monohidrato |
Dióxido de titanio (E171) |
|
Almidon glicolato de sódio (Tipo A : patata) |
Oxido de hierro amarillo (E172) |
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Povidona K30 |
Oxido de hierro rojo (E172) |
|
Estearato magnésico |
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
36 meses.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos se suministran en blísters de PVC-Aluminio. Las plaquetas de blisters se suministran a su vez de un estuche de cartón.
Para los blisters de PVC-Aluminio:
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Concentración |
Contenido del cartonaje |
Tiras/ Blisters |
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6 Comprimidos |
1 tira de 6 comprimidos | |
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20 Comprimidos |
2 tiras de 10 comprimidos | |
19 de 22
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Quetiapina 25 mg Comprimidos |
30 Comprimidos |
3 tiras de 10 comprimidos |
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recubiertos con película |
60 Comprimidos |
6 tiras de 10 comprimidos |
|
50 Comprimidos |
10 tiras de 5 comprimidos | |
|
100 Comprimidos |
10 tiras de 10 comprimidos |
|
Concentración |
Contenido del cartonaje |
Tiras/ Blisters |
|
20 Comprimidos |
2 tiras de 10 comprimidos | |
|
30 Comprimidos |
3 tiras de 10 comprimidos | |
|
Quetiapina 100 mg Comprimidos recubiertos con película |
50 Comprimidos |
5 tiras de 10 comprimidos |
|
10 tiras de 5 comprimidos | ||
|
60 Comprimidos |
6 tiras de 10 comprimidos | |
|
90 comprimidos |
9 tiras de 10 comprimidos | |
|
100 Comprimidos |
10 tiras de 10 comprimidos |
|
Concentración |
Contenido del cartonaje |
Tiras/ Blisters |
|
20 Comprimidos |
2 tiras de 10 comprimidos | |
|
30 Comprimidos |
3 tiras de 10 comprimidos | |
|
Quetiapina 150 mg Comprimidos recubiertos con película |
50 Comprimidos |
5 tiras de 10 comprimidos |
|
10 tiras de 5 comprimidos | ||
|
60 Comprimidos |
6 tiras de 10 comprimidos | |
|
90 comprimidos |
9 tiras de 10 comprimidos |
20 de 22
MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenc <3 es parióla oe medcamcntosy productos sanitarios
5füfi
100 Comprimidos
10 tiras de 10 comprimidos
|
Concentración |
Contenido del cartonaje |
Tiras/ Blisters |
|
20 Comprimidos |
2 tiras de 10 comprimidos | |
|
30 Comprimidos |
3 tiras de 10 comprimidos | |
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Quetiapina 200 mg Comprimidos recubiertos con película |
50 Comprimidos |
5 tiras de 10 comprimidos |
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10 tiras de 5 comprimidos | ||
|
60 Comprimidos |
6 tiras de 10 comprimidos | |
|
90 comprimidos |
9 tiras de 10 comprimidos | |
|
100 Comprimidos |
10 tiras de 10 comprimidos | |
|
Concentración |
Contenido del cartonaje |
Tiras/ Blisters |
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20 Comprimidos |
2 tiras de 10 comprimidos | |
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30 Comprimidos |
3 tiras de 10 comprimidos | |
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Quetiapina 300 mg Comprimidos |
50 Comprimidos |
5 tiras de 10 comprimidos |
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recubiertos con película |
10 tiras de 5 comprimidos | |
|
60 Comprimidos |
6 tiras de 10 comprimidos | |
|
90 comprimidos |
9 tiras de 10 comprimidos | |
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
21 de 22
ík
an
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN ALKEM PHARMA GmbH
Pfingstweidstr. 3,
60316 Frankfurt am Main Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE LA COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
08.2012
22 de 22
de 22
de 22
de 22
de 22
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