DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Primovist, 0,25 mmol/ml, solución inyectable en vial

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

1 ml de solución inyectable contiene 181,43 mg de gadoxetato de disodio (Gd-EOB-DTPA disódico), equivalente a 0,25 mmol de Gd-EOB-DTPA disódico.

1 vial con 5,0 ml de solución contiene 907 mg de gadoxetato de disodio.

1 vial con 7,5 ml de solución contiene 1361 mg de gadoxetato de disodio.

1 vial con 10,0 ml de solución contiene 1814 mg de gadoxetato de disodio.

Contiene 11,7 mg de sodio/ml.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable.

Líquido claro de incoloro a amarillo pálido, libre de partículas    visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Primovist está indicado para la detección de lesiones hepáticas focales, proporcionando además información para la caracterización de las lesiones, mediante imágenes de Resonancia Magnética (RM) ponderadas en T1.

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico mediante administración intravenosa.

4.2 Posología y forma de administración

Primovist es una solución acuosa lista para su uso, que debe ser administrada sin diluir en forma de inyección intravenosa en bolo con una velocidad de flujo de aproximadamente 2 ml/seg. Tras la inyección del medio de contraste se debe lavar la cánula intravenosa con una solución salina estéril de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml).

La dosis recomendada de Primovist es:

Adultos:

0,1 ml/kg de peso corporal de Primovist.

Para información detallada sobre la adquisición de las imágenes, ver sección 5.1.

Uso repetido:

No hay información clínica disponible sobre la utilización repetida de Primovist.

Poblaciones Especiales Insuficiencia renal

El uso de Primovist debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG o tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2) y en pacientes en el periodo perioperatorio de un trasplante hepático, a no ser que la información diagnóstica sea imprescindible y no pueda obtenerse mediante resonancia magnética (RM) sin contraste (ver sección 4.4). Si el uso de Primovist no puede evitarse, la dosis no debe exceder 0,025 mmol/kg de peso corporal. Durante una exploración no debe administrarse más de una dosis. Debido a la ausencia de información sobre la administración repetida, la administración de Primovist no debe repetirse a no ser que haya transcurrido un intervalo entre inyecciones de al menos 7 días.

Pacientes con insuficiencia hepática:

No es necesario realizar un ajuste de la dosis.

Población pediátrica:

No se recomienda su uso en recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes ya que hasta el momento no se dispone de experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (población de 65 años y mayores):

No se considera necesario ajustar la dosis. Debe tenerse precaución en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se deben tener en cuenta las precauciones de seguridad habituales para los procedimientos de Resonancia Magnética, por ej. la exclusión de marcapasos cardíacos e implantes ferromagnéticos.

Los procedimientos diagnósticos que implican la utilización de medios de contraste deben realizarse bajo la supervisión de un médico con la formación y conocimientos necesarios del procedimiento a realizar.

El paciente debe abstenerse de comer durante las dos horas previas a la exploración a fin de reducir el riesgo de aspiración, ya que las náuseas y los vómitos son reacciones adversas conocidas que pueden producirse.

En la medida de lo posible, el medio de contraste debe administrarse con el paciente en posición decúbito supino. Después de la inyección se debe mantener al paciente en observación durante al menos 30 minutos, ya que la experiencia con los medios de contraste indica que la mayoría de las reacciones adversas se producen dentro de dicho periodo.

Este medicamento contiene 11,7 mg de sodio por ml y la posología es 0,1 ml/ kg peso corporal, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

•    Insuficiencia renal

Antes de la administración de Primovist, se recomienda evaluar a todos los pacientes para detectar una posible disfunción renal mediante pruebas de laboratorio.

Se han notificado casos de fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) asociados a la utilización de algunos medios de contraste de gadolinio en pacientes con insuficiencia renal grave aguda o crónica (TFG o tasa de filtración glomerular < 30 ml/min/1,73 m²). Los pacientes sometidos a trasplante hepático tienen un riesgo especial ya que la incidencia de un fallo renal agudo es elevada en este grupo. Puesto que existe la posibilidad de que pueda ocurrir una FNS con Primovist, éste debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes en el periodo perioperatorio de un trasplante hepático a no ser que la información diagnóstica sea imprescindible y no puede obtenerse mediante resonancia magnética (RM) sin contraste.

La hemodiálisis poco después de la administración de Primovist puede resultar útil para la eliminación corporal de Primovist. No hay evidencia que apoye el inicio de la hemodiálisis para la prevención o tratamiento de la FNS en pacientes que no están sometidos a hemodiálisis.

•    Pacientes de edad avanzada

Dado que la eliminación renal del ácido gadoxético puede estar reducida en los pacientes de edad avanzada, es especialmente importante evaluar a los pacientes de 65 años y mayores para detectar una posible disfunción renal.

•    Pacientes con alteraciones cardiacas

Se debe tener precaución cuando se administre Primovist a pacientes con alteraciones cardiacas graves ya que hasta el momento la información disponible es limitada.

Gd-EOB-DTPA no debe ser utilizado en pacientes con una hipopotasemia no corregida.

Gd-EOB-DTPA debe ser utilizado con especial cuidado en pacientes

-    con un síndrome del QT largo congénito conocido o historia familiar de síndrome del QT largo congénito

-    con arritmias previas conocidas tras la administración de fármacos que prolongan la repolarización cardiaca

-    que en ese momento están tomando fármacos que prolongan la repolarización cardiaca, como los antiarrítmicos de clase III (p.ej., amiodarona y sotalol).

Primovist puede causar una prolongación transitoria del intervalo QT en algunos pacientes (ver sección 5.3).

•    Hipersensibilidad

Las reacciones de tipo alérgico, incluido el shock anafiláctico, son acontecimientos que raramente se producen después de la administración de medios de contraste para RM que contienen gadolinio. La mayoría de estas reacciones se producen en la primera media hora tras la administración del medio de contraste. Sin embargo, como sucede con otros medios de contraste de esta clase, en raras ocasiones se pueden producir reacciones retardadas tras horas o días. Es necesario disponer de la medicación adecuada para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, así como preparar la aplicación de medidas de emergencia.

El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor en los siguientes casos:

-reacción previa a medios de contraste -antecedentes de asma bronquial -antecedentes de trastornos alérgicos

Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser más intensas en los pacientes en tratamiento con beta-bloqueantes, especialmente en aquellos que padecen asma bronquial. Debe tenerse en cuenta que los pacientes tratados con beta-bloqueantes pueden ser refractarios al tratamiento estándar de las reacciones de hipersensibilidad con beta-agonistas.

En caso de observarse reacciones de hipersensibilidad debe suspenderse de inmediato la administración del medio de contraste.

•    Intolerancia local

La administración intramuscular puede producir reacciones de intolerancia local, incluyendo necrosis focal y, por lo tanto, debe evitarse terminantemente (ver sección 5.3).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción en seres humanos. Pero, en general, los fármacos aniónicos que se excretan principalmente por la bilis (como la rifampicina) pueden competir con el realce hepático del contraste y con la excreción biliar de Primovist. Los estudios en animales demostraron que los compuestos que pertenecen al grupo de las rifamicinas bloquean la captación hepática de Primovist, lo cual reduce el efecto de contraste hepático. En este caso, el beneficio esperado de una inyección de Primovist puede ser limitado. Se desconoce si existen interacciones con otros medicamentos.

•    Interferencia a causa de las concentraciones altas de bilirrubina o ferritina en los pacientes

Las concentraciones altas de bilirrubina o ferritina pueden reducir el efecto de contraste hepático de Primovist.

•    Interferencia con otras pruebas diagnósticas

La determinación de la concentración sérica de hierro por métodos complejométricos (p. ej. el método de formación de complejos de la ferrocina) puede provocar valores falsos hasta las 24 horas posteriores a la exploración realizada con Primovist, debido al agente formador de complejos libre contenido en la solución del medio de contraste.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

•    Embarazo

No existen datos sobre la utilización del ácido gadoxético en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales a dosis altas han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración repetida (ver sección 5.3). No debe utilizarse Primovist durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con ácido gadoxético.

•    Lactancia

Los medios de contraste de gadolinio se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas (ver sección 5.3). En dosis clínicas, no se prevén efectos sobre el lactante debido a la pequeña cantidad excretada en la leche y su escasa absorción intestinal. La continuación o la interrupción de la lactancia 24 horas después de la administración de Primovist, quedarán a discreción del médico y de la madre en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

Durante la fase de desarrollo clínico la incidencia total de las reacciones adversas que fueron clasificadas como relacionadas con la administración de Primovist fue menor del 5 %. La mayoría de las reacciones adversas fueron transitorias y de intensidad leve a moderada.

Las reacciones adversas se exponen clasificadas por sistemas corporales MedDRA (MedDRA SOCs) en la tabla adjunta.

Ninguna reacción adversa se ha presentado de forma individual con una frecuencia superior a 1/100. En cada uno de los grupos de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Reacciones adversas
	Procedentes de los datos de los ensayos clínicos		Procedentes de la comunicación espontánea post comercialización
Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)***
Trastornos del sistema nervioso	cefalea mareos disgeusia parestesia parosmia	vértigo temblor acatisia	agitación
Trastornos cardíacos		bloqueo de rama	taquicardia

Reacciones adversas
	Procedentes de los datos de los ensayos clínicos		Procedentes de la comunicación espontánea post comercialización
Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)***
		palpitaciones
Trastornos vasculares	aumento de la presión arterial rubefacción
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	trastornos respiratorios (disnea, distrés respiratorio)
Trastornos gastrointestinales	vómitos náuseas	sequedad de boca molestias en la boca hipersecreción salivar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	exantema prurito*	exantema máculo- papular hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		lumbalgia

Reacciones adversas
	Procedentes de los datos de los ensayos clínicos		Procedentes de la comunicación espontánea post comercialización
Clasificación por órganos y sistemas (MedDRA)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)***
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	dolor torácico reacciones en el lugar de inyección (diferentes tipos)** sensación de calor	escalofríos incomodidad fatiga malestar sensibilidad anormal
Trastornos del sistema inmunológico			Reacciones de hipersensibilidad/ anafiláctoides (p.ej. shock, hipotensión, edema faringolaríngeo, urticaria, edema facial, rinitis, conjuntivitis, dolor abdominal, hipoestesia, estornudos, tos, palidez)

*Prurito (prurito generalizado, prurito ocular)

“Reacciones en el lugar de inyección (diferentes tipos) incluye los siguientes términos: Extravasación en el lugar de inyección, sensación de calor en el lugar de inyección, sensación de frío en el lugar de inyección, irritación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección.

*** Dado que estas reacciones no se observaron durante los ensayos clínicos con más de 1.700 pacientes, la mejor estimación es que pueden ocurrir raramente (< 1/1.000).

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

En los ensayos clínicos se ha informado de alteraciones en valores de laboratorio tales como aumento del hierro sérico, aumento de la bilirrubina, aumento de las transaminasas hepáticas, disminución de la hemoglobina, aumento de la amilasa, leucocituria, hiperglucemia, aumento de la albúmina en orina, hiponatremia, aumento del fosfato inorgánico, disminución de las proteínas en suero, leucocitosis, hipopotasemia, y aumento de la LDH. Durante los ensayos clínicos se monitorizó el ECG de forma habitual, observándose una prolongación transitoria del intervalo QT en algunos pacientes sin ningún acontecimiento adverso clínico asociado.

En casos muy raros pueden producirse reacciones anafilactoides que lleven a un shock anafiláctico.

Se han notificado casos de fibrosis nefrogénica sistémica (FNS) con otros medios de contraste de gadolinio (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se ha informado de casos de sobredosis y no se ha caracterizado ningún síntoma.

En ensayos clínicos con un número limitado de pacientes se probó una dosis de 2,0 ml/kg de peso corporal (500 micromoles/kg) y se observó que en estos pacientes se produjeron acontecimientos adversos con mayor frecuencia pero no se observaron reacciones adversas nuevas.

En caso de administración de una sobredosis accidentalmente, se debe realizar una observación minuciosa del paciente incluyendo monitorización cardíaca. En estos casos es posible que se produzca una prolongación del intervalo QT (ver sección 5.3).

Primovist puede eliminarse mediante hemodiálisis. Sin embargo, no hay evidencia que indique que la hemodiálisis es adecuada para la prevención de la fibrosis nefrogénica sistémica (FNS).

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medio de contraste paramagnético. Código ATC: V08 C A10 Primovist es un medio de contraste paramagnético para la obtención de imágenes por Resonancia Magnética.

El efecto intensificador del contraste se debe al complejo de gadolinio estable, el Gd-EOB-DTPA. La eficacia paramagnética, la relaxividad (determinada a partir de la influencia de los protones en el plasma sobre el tiempo de relajación espín-red (spin-lattice relaxation time)) es aproximadamente de 8,7 l/mmol/seg a pH de 7, 39° C y 0,47 T y depende poco de la fuerza del campo magnético. En las imágenes ponderadas en T1, el acortamiento del tiempo de relajación espín-red ( spin-lattice relaxation time) de los núcleos atómicos excitados inducido por el gadolinio produce un aumento de la intensidad de la señal y, en consecuencia, un aumento del contraste de la imagen de ciertos tejidos.

El EOB-DTPA forma un complejo estable con el ión de gadolinio paramagnético con una estabilidad termodinámica sumamente elevada (log K_Gdl = -23,46). El Gd-EOB-DTPA es un compuesto hidrófilo sumamente soluble en agua con una parte lipofílica debida al grupo etoxibencilo.

Las lesiones cuyos hepatocitos carecen, o tienen una actividad funcional mínima (quistes, metástasis, o la mayoría de los carcinomas hepatocelulares) no acumulan Primovist. El carcinoma hepatocelular bien diferenciado puede contener hepatocitos funcionantes y puede presentar cierto realce del contraste en la fase de imagen hepatocítica. Por lo tanto, se requiere una información clínica adicional para avalar un diagnóstico correcto.

Adquisición de imágenes

Después de la inyección en bolo de Primovist, la obtención de imágenes dinámicas durante las fases arterial, portovenosa y de equilibrio se basa en el diferente patrón temporal de realce del contraste de las diferentes lesiones hepáticas como base para la caracterización radiológica de la lesión.

El realce del parénquima hepático durante la fase de los hepatocitos ayuda a identificar el número, la distribución segmentaria, la visualización y la delineación de las lesiones hepáticas, lo cual mejora la detección de las lesiones. El patrón diferencial de realce/lavado del contraste de las lesiones hepáticas complementa la información que se obtiene durante la fase dinámica.

La fase tardía (fase hepatocítica) se puede evaluar a los 20 minutos después de la inyección con una ventana de imagen que persiste durante al menos 120 minutos. Los resultados de la eficacia técnica y diagnóstica que se obtuvieron en los ensayos clínicos muestran una mínima mejoría a los 20 minutos después de la inyección respecto a los resultados que se obtuvieron 10 minutos después de la inyección.

La ventana para la obtención de imágenes se reduce a 60 minutos en los pacientes que requieren hemodiálisis y en los pacientes con valores altos de bilirrubina (> 3 mg/dl).

La excreción hepática de Primovist produce un aumento del contraste de las estructuras biliares.

Las características físico-químicas de la solución lista para su uso de Primovist son las siguientes:

Osmolalidad a 37° C (mOsm/kg H2O)	688
Viscosidad a 37° C (mPas)	1,19
Densidad a 37° C (g/ml)	1,0881
_	7,4

5.2 Propiedades farmacocinéticas

•    Distribución

Después de la administración intravenosa, el perfil de concentración y tiempo del Gd-EOB-DTPA se caracterizó por una disminución biexponencial.

El Gd-EOB-DTPA se distribuye en el espacio extracelular (volumen de distribución en situación de equilibrio es aproximadamente de 0,21 l/kg).

La sustancia sólo presenta una mínima unión a las proteínas (inferior al 10%).

El compuesto no atraviesa la barrera hematoencefálica intacta y se difunde a través la de barrera placentaria sólo en un grado mínimo.

•    Eliminación

El Gd-EOB-DTPA se elimina en igual proporción por las vías renal y hepatobiliar. La semivida del Gd-EOB-DTPA fue aproximadamente de 1,0 hora. La farmacocinética fue lineal hasta la dosis de 0,4 ml/kg (100 micromoles/kg).

Se registró un aclaramiento sérico total (Cl_tot) de aproximadamente 250 ml/min, mientras que el aclaramiento renal (Cl_r) es aproximadamente de 120 ml/min.

• Características en poblaciones especiales de pacientes

En los pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, se ha observado un aumento leve a moderado de la concentración plasmática, de la semivida y de la excreción urinaria, así como una disminución de la excreción hepatobiliar respecto de los sujetos con función hepática normal. Sin embargo, no se han observado diferencias clínicamente relevantes en el realce de la señal hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, especialmente en aquellos pacientes con concentraciones séricas de bilirrubina anormalmente elevadas (> 3 mg/dl), se observa un aumento de la concentración plasmática y de la semivida junto con una disminución pronunciada de la excreción hepatobiliar y una disminución del realce de la señal en el hígado.

En los pacientes con insuficiencia renal terminal la semivida está apreciablemente prolongada y el área bajo la curva (AUC) se eleva 6 veces. La hemodiálisis aumentó el aclaramiento del Gd-EOB-DTPA (ver sección 4.2). En una sesión normal de diálisis de aproximadamente 3 horas de duración, cerca del 30 % de la dosis del Gd-EOB-DTPA se eliminó mediante la hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos sobre seguridad no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre toxicidad aguda y subcrónica y genotoxicidad.

En perros conscientes telemetrados se observó una prolongación pequeña y transitoria del intervalo QT a la dosis más alta estudiada de 0,5 mmol/kg, la cual equivale a 20 veces la dosis a administrar en el ser humano. A concentraciones altas, el Gd-EOB-DTPA bloquea los canales HERG y prolonga la duración del potencial de acción en los músculos papilares aislados de cobayas. Esto indica la posibilidad de que Primovist pueda inducir una prolongación del intervalo QT en caso de sobredosis.

No se han observado hallazgos en otros sistemas corporales en estudios de seguridad farmacológica.

En un estudio de embriotoxicidad realizado con conejos, se observó un aumento del número de pérdidas post-implantación y un aumento de la tasa de abortos después de la administración repetida de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB-DTPA, que representa una dosis aproximadamente 80 veces mayor que la dosis recomendada en humanos.

Sólo se observaron reacciones de intolerancia local tras la administración intramuscular de Gd-EOB-DTPA.

No se realizaron estudios de carcinogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido caloxético trisódico Trometamol

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

5 años.

Este medicamento debe ser usado inmediatamente tras su apertura.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Este medicamento no requiere precauciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio incoloro tipo I de la Ph. Eur. de 6 y 10 ml con tapón de elastómero de clorobutilo y cápsula rebordeada.

•    Presentaciones:

1, 5 y 10 viales conteniendo 5 ml de solución (en vial de vidrio de 6 ml)

1, 5 y 10 viales conteniendo 7,5 ml de solución (en vial de vidrio de 10 ml)

1, 5 y 10 viales conteniendo 10 ml de solución (en vial de vidrio de 10 ml)

No se comercializan todas las presentaciones.

6.6    Instrucciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

•    Inspección

Este medicamento se suministra como una solución clara, incolora o de color amarillo pálido. Debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada.

Primovist no debe utilizarse en caso de presentar alteraciones significativas del color, de aparición de partículas o en caso de que el envase esté defectuoso.

•    Manipulación

Este medicamento es una solución lista para su uso y exclusivamente para un solo uso. Los viales que contienen medio de contraste no están diseñados para la extracción de dosis múltiples. En ningún caso debe perforarse más de una vez el tapón. Este medicamento sólo debe extraerse con la jeringa inmediatamente antes de ser usado.

•    Eliminación

Todo el medio de contraste no utilizado debe desecharse siguiendo las normas locales.

La etiqueta separable de los viales debe pegarse en la historia del paciente a fin de permitir un registro preciso del medio de contraste de gadolinio utilizado. También debería registrarse la dosis utilizada.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Avda. Baix Llobregat, 3-5 08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.649

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26/03/2004 - 26/03/2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2010

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