Aparición por primera vez de cefaleas migrañosas o aumento de la frecuencia de cefaleas inusualmente intensas, trastornos repentinos de la percepción, primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos, sensación de dolor y opresión torácica, cirugía programada (con seis semanas de antelación), inmovilización, aparición de ictericia, aparición de hepatitis anictérica, prurito generalizado, aumento significativo de la presión arterial, embarazo.

Advertencias adicionales relativas a la metabolización parcial de noretisterona a etinilestradiol

La noretisterona administrada por vía oral se metaboliza parcialmente a etinilestradiol, lo que resulta en una dosis equivalente de aproximadamente 4-6 microgramos de etinilestradiol por cada miligramo de noretisterona/ noretisterona acetato administrado por vía oral.

Debido a la conversión parcial de la noretisterona a etinilestradiol, se prevé que la administración de Primolut-Nor produzca efectos farmacológicos similares a los que se observan con los anticonceptivos orales combinados (AOCs). Por lo tanto, también se deben tener en cuenta las siguientes advertencias generales asociadas con el uso de AOCs:

• Trastornos vasculares

El aumento de riesgo de TEV es mayor durante el primer año en que una mujer empieza a usar un AOC por primera vez o en que reinicia el uso de AOC después de un intervalo sin tomar comprimidos de por lo menos un mes.

En varios estudios epidemiológicos se ha observado que la incidencia de TEV en usuarias de anticonceptivos orales combinados de baja dosis de estrógenos (< 50 microgramos de etinilestradiol) oscila entre 20 y 40 casos por 100.000 mujeres-año, pero varía la estimación del riesgo en función del progestágeno. En comparación, la incidencia en no usuarias es de 5 a 10 casos por 100.000 mujeres-año. El uso de cualquier AOC lleva asociado un incremento del riesgo de TEV, comparado con la no utilización. Este aumento del riesgo es inferior al riesgo de TEV asociado al embarazo que se estima en 60 casos por 100.000 mujeres-año.

El TEV puede suponer una amenaza vital o puede tener un desenlace mortal (en el 1-2 % de los casos).

El TEV, que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/ o embolia pulmonar, puede ocurrir durante el uso de cualquier AOC.

En usuarias de AOC, se han notificado de forma extremadamente rara, casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o de la retina. No existe consenso acerca de si estos acontecimientos están asociados con el uso de AOCs.

Los síntomas de los acontecimientos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales, o de un accidente cerebrovascular, pueden incluir:

-    dolor y/o inflamación inusual y unilateral en los miembros inferiores

-    dolor torácico intenso repentino, independientemente de que se irradie o no al brazo izquierdo

-    crisis de disnea de aparición repentina

-    episodios de tos de inicio repentino

-    cualquier cefalea no habitual, intensa y prolongada

-    pérdida repentina de visión, parcial o completa

-    diplopía

-    habla confusa o afasia

-    vértigo

-    colapso con convulsiones focales o sin ellas

-    debilidad o entumecimiento intenso que afecta de forma repentina a un lado o una parte del cuerpo

-    trastornos motores

-    abdomen agudo

En mujeres que presentan una combinación de factores de riesgo o un factor de riesgo individual grave, se tiene que considerar el potencial aumento sinérgico del riesgo de trombosis. El aumento de riesgo puede ser mayor que una simple acumulación del riesgo debido a estos factores. No se debe prescribir un AOC en caso de valoración negativa del beneficio riesgo (ver sección 4.3).

El riesgo de que se produzcan acontecimientos trombóticos/ tromboembólicos venosos o arteriales o un accidente cerebrovascular aumenta con:

-    la edad

-    la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)

-    los antecedentes familiares positivos (p.ej. tromboembolismo vesoso o arterial en un hermano o un progenitor a edad relativamente temprana). Si existe o se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AOC

-    la inmovilización prolongada, la cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en los miembros inferiores o un traumatismo grave. En estas circunstancias es aconsejable suspender la toma del AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarla hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad.

-    el tabaquismo (el riesgo aumenta en fumadoras severas y con la edad, especialmente en mujeres mayores de 35 años)

-    la dislipoproteinemia

-    la hipertensión

-    la migraña

-    la enfermedad valvular cardiaca

-    la fibrilación auricular

No hay consenso acerca del posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición del TEV.

Otras afecciones que se han asociado a acontecimientos vasculares adversos incluyen la diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico y la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y enfermedad de las células falciformes.

Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AOC (puede ser el pródromo de un acontecimiento cerebrovascular) puede motivar la suspensión inmediata de los AOCs.

Los factores bioquímicos que pueden ser indicadores de una predisposición hereditaria o adquirida para padecer trombosis venosas o arteriales incluyen la resistencia a la proteína C activada (APC), la hiperhomocisteinemia, el déficit de antitrombina III, el déficit de proteína C, el déficit de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus).

En su valoración del beneficio riesgo, el médico tiene que tomar en cuenta que un tratamiento adecuado puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embarazo es mayor que el que se asocia a los AOCs de baja dosis (<0,05 mg etinilestradiol).

• Tumores

El factor de riesgo más importante de cáncer del cuello uterino es la infección por virus del papiloma humano (VPH) persistente.

Algunos estudios epidemiológicos han indicado un aumento del riesgo con el uso de AOCs durante largos periodos de tiempo, sin embargo sigue existiendo controversia acerca de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a factores relacionados por ejemplo con la mayor frecuencia de exploración cervical o con la conducta sexual incluyendo el uso de métodos anticonceptivos de barrera.

En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando AOCs. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los AOCs. Dado que el cáncer de mama es raro en las mujeres de menos de 40 años, el aumento de casos diagnosticados de cáncer de mama en las usuarias que toman AOC en el momento actual o que los han tomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse al diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOCs, a los efectos biológicos de los AOCs o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han usado un AOC en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

Los tumores malignos pueden representar una amenaza vital o pueden tener un desenlace mortal.

• Otras situaciones

Aunque se han notificado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOCs, son raros los casos con relevancia clínica.

No obstante en caso de aparición de hipertensión persistente y significativa desde el punto de vista clínico en usuarias de AOC, se recomienda prudencia al médico con la suspensión del AOC y el tratamiento de la hipertensión. Si gracias al tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial, sí se considera apropiado, puede reanudarse la toma de AOC.

Se ha notificado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de AOC, pero la evidencia de su asociación con los AOCs no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionado con la colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, perdida de la audición relacionada con la otosclerosis.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestática que apareció por primera vez durante un embarazo, o durante el uso previo de esteroides sexuales requiere la suspensión del AOC.

El uso de AOC se ha asociado con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

• Interferencias con pruebas de laboratorio

El uso de progestágenos puede influir en los resultados de algunas pruebas de laboratorio Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones con medicamentos que dan lugar a un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales pueden originar un descenso de la eficacia terapéutica. Este efecto se ha observado con muchos fármacos inductores de las enzimas hepáticas (como fenitoina, barbitúricos, primidona, carbamacepina,

rifampicina, oxcarbacepina, Hypericum perforatum (hierba de San Juan) y rifabutina). También se sospecha con griseofulvina.

Los progestágenos pueden interferir en el metabolismo de otros fármacos. Por consiguiente, las concentraciones plasmáticas y tisulares de éstos pueden verse afectadas (p. ej., ciclosporina).

Nota: Se debe consultar la ficha técnica de los medicamentos concomitantes para identificar posibles interacciones.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Primolut-Nor está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes durante los primeros meses de la administración de Primolut-Nor y disminuyen a lo largo del tratamiento. Se han descrito las siguientes reacciones adversas en usuarias de Primolut-Nor, aunque la relación causal no se pudo confirmar siempre.

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas mediante el MedDRA system organ classes (MedDRA SOCs). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias están basadas en datos procedentes de la experiencia postcomercialización y la literatura.

3E

Sistema orgánico	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Muy raras (<1/10.000)
Trastornos del sistema inmunológico				Reacciones de hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea	Migraña
Trastornos oculares					Alteraciones visuales
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos					Disnea
Trastornos gastrointestinales		Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo				Urticaria Rash
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Hemorragia uterina vaginal, incluyendo manchado* Hipomenorrea*	Amenorrea*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Edema

*en la indicación de endometriosis

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) (ver sección 4.4):

-    tromboembolismo

-    tumores heptáticos que han dado lugar a hemorragias intraabdominales

-    cloasma

-    cefaleas migrañosas o aumento de la frecuencia de cefaleas inusualmente intensas, trastornos repentinos de la percepción, primeros signos de tromboflebitis o síntomas tromboembólicos, sensación de dolor y opresión torácica, aparición de ictericia, aparición de hepatitis anictérica, prurito generalizado, aumento significativo de la presión arterial.

Dosis muy elevadas, pueden producir, ocasionalmente, alteraciones colestáticas de hígado.

LIT1CA ALDAD ota efe

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no mostraron riesgo de reacciones adversas agudas en caso de ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos, código ATC: G03DC02

Noretisterona es un progestágeno. En mujeres sensibilizadas a los estrógenos, con dosis por vía oral de 100-150 mg de noretisterona por ciclo, se puede conseguir una transformación completa del endometrio, de un estado proliferativo a uno secretor.

La secreción de gonadotropinas y la anovulación se inhibe con una toma diaria de 0,5 mg de acetato de noretisterona.

La noretisterona es termogénica y modifica la temperatura corporal basal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

•    Absorción

El acetato de noretisterona (ANET) durante la absorción y en el primer paso hepático, se hidroliza en noretisterona, principio activo del medicamento, y ácido acético. Las concentraciones plasmáticas máximas de noretisterona de 18 ng/ml (tras la toma de 5 mg de ANET) y de 25 ng/ml (tras la toma de 10 mg de ANET) se alcanzan aproximadamente a las 2 horas de la administración de un comprimido de Primolut-Nor. Según un estudio de biodisponibilidad relativa, el fármaco se libera completamente del comprimido.

•    Distribución

La noretisterona se une a la albúmina plasmática y a la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS). Solo alrededor de un 3-4% del total de la concentración plasmática del fármaco se encuentra como esteroide libre, aproximadamente un 35% se une a GFHS y un 61% a albúmina. El volumen aparente de distribución de noretisterona es 4,4 ± 1,3 l/kg. Tras la administración oral, el curso temporal de los niveles plasmáticos del fármaco sigue un patrón bifásico. La semivida plasmática característica de cada una de estas fases es de 1-3 horas y entre 5-13 horas, respectivamente.

Condiciones del estado estacionario:

Durante la administración diaria en dosis múltiple de noretisterona la acumulación del fármaco es improbable debido a su semivida plasmática relativamente corta. No obstante, si se administran conjuntamente agentes inductores de GFHS como el etinilestradiol, puede producirse un aumento de los niveles plasmáticos de noretisterona a causa de su unión a GFHS.

• Metabolismo

La noretisterona se metaboliza principalmente por saturación del doble enlace del anillo A y por la reducción del grupo 3-ceto a un grupo hidroxilo seguida de la conjugación con los correspondientes sulfatos y glucurónidos. Algunos de estos metabolitos se eliminan muy lentamente del plasma, con unas semividas plasmáticas entorno a las 67 horas. Por tanto, durante el tratamiento prolongado con noretisterona oral diaria algunos de los citados metabolitos se acumularán en el plasma.

La noretisterona se metaboliza parcialmente a etinilestradioltras la administración por vía oral de noretisterona acetato en humanos. Esta conversión resulta en una dosis equivalente de aproximadamente 4-6microgramos de etinilestradiol por cada miligramo de noretisterona/ noretisterona acetato administrado por vía oral.

• Eliminación

La noretisterona no se excreta de forma inalterada en una magnitud significante. En su mayoría, los metabolitos con el anillo A reducido y los hidroxilados, así como sus conjugados (glucurónidos y sulfatos) se excretan por orina y heces en una proporción de 7:3. La mayor parte de metabolitos excretados por vía renal se eliminaron en un plazo de 24 horas, con una semivida plasmática de aproximadamente 19 horas.

La noretisterona se excreta a través de la leche materna y los niveles de fármaco en leche suponen alrededor de un 10% de los niveles plasmáticos de la madre, independientemente de la vía de administración. Considerando una media de los niveles plasmáticos máximos del fármaco en la madre de unos 16 ng/ ml y una ingesta diaria estimada del lactante de 600 ml de leche, podría pasar al niño un máximo aproximado de 1 microgramo de fármaco (0,02% de la dosis materna).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos con noretisterona o sus ásteres no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogánico.No obstante, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden estimular el crecimiento de tumores y tejidos hormonodependientes.

Los estudios de toxicidad para la reproducción mostraron el riesgo de virilización de fetos femeninos cuando se administraron dosis altas en el momento del desarrollo de los genitales externos.

Adicionalmente, estudios epidemiológicos han revelado que este riesgo es relevante en humanos tras la administración de dosis elevadas.

Primolut-Nor puede provocar signos de virilización en fetos femeninos si se administra durante la fase sensible a hormonas de la diferenciación somática sexual (desde el día 45 de la gestación en adelante). Además de lo mencionado, en los estudios no se obtuvieron otros indicios de efectos teratógenos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona 25000 Talco

Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos de Primolut-Nor están contenidos en envases blíster formados por láminas transparentes de cloruro de polivinilo y láminas metálicas de aluminio (termosellables).

Presentaciones:

Primolut-Nor 5 mg: envase blíster con 20 comprimidos.

Primolut-Nor 10 mg: envase blíster con 30 comprimidos.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Av. Baix Llobregat, 3 - 5

08970 Sant Joan Despí - Barcelona

España

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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Primolut-Nor 5 mg: 39.927 Primolut-Nor 10 mg: 44.646

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Primolut-Nor 5:

Fecha de primera autorización 23.07.1964 Fecha de última renovación 16.06.2012 Primolut-Nor 10:

Fecha de primera autorización 16.06.1967 Fecha de última renovación 16.06.2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

05/2015

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es

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