ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 100 mg/ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 100 mg de darunavir (como etanolato).

Excipiente con efecto conocido: cada mililitro contiene 3,43 miligramos de metil parahidroxibenzoato de sodio (E219).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral

Suspensión opaca de color blanco a blanquecino

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, administrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 3 años de edad y con al menos 15 kg de peso corporal (ver sección 4.2).

PREZISTA, administrado de forma conjunta con cobicistat, está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en pacientes adultos (ver sección 4.2). Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, es preciso prestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas con agentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis del genotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Una vez que se inicie el tratamiento con PREZISTA, se debe advertir a los pacientes que no cambien la dosis, ni la forma de la dosis, ni interrumpan el tratamiento sin consultar con su médico.

El perfil de interacción de darunavir depende de si se utiliza como potenciador farmacocinético ritonavir o cobicistat. Darunavir puede tener por tanto diferentes contraindicaciones y recomendaciones con medicamentos concomitantes dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Posología

PREZISTA debe administrarse siempre por vía oral junto con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia se debe consultar antes de instaurar el tratamiento con PREZISTA el Resumen de las Características del Producto de cobicistat o ritonavir según aplique. Cobicistat no está indicado para su uso en pautas de dos veces al día o para su uso en población pediátrica.

Pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo (naive)

La pauta posológica recomendada es 800 mg una vez al día con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con comida.

Pacientes adultos previamente tratados con TAR

La pauta posológica recomendada es 600 mg dos veces al día tomada con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con alimento.

Se puede usar una pauta posológica de 800 mg una vez al día junto con 150 mg de cobicistat una vez al día o 100 mg de ritonavir una vez al día tomada con alimento en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ > 100 células x 10⁶/l.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Si el análisis del genotipo del VIH-1 no está disponible, la pauta posológica recomendada es PREZISTA 600 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día tomada con comida.

Pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naive) (de entre 3 a 17 años de edad y al menos 15 kilogramos de peso)

La dosis de PREZISTA y ritonavir basada en función del peso en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en niños menores de 18 años de edad.

Dosis recomendada de PREZISTA y ritonavir3 para el tratamiento de pacientes pediátricos sin tratamiento antirretroviral previo (naive)
Peso corporal (kg)	Dosis (una vez al día con comida)
> 15 kg a <30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día
> 30 kg a <40 kg	675 mg (6,8 ml)b PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día
> 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día

a

b

solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

ajustado hasta la dosis de suspensión conveniente

Pacientes pediátricos previamente tratados con TAR (3 a 17 años de edad y con peso al menos de 15 kilogramos)

Se recomienda utilizar de forma habitual una pauta de PREZISTA dos veces al día junto con ritonavir tomada con alimento.

Se puede utilizar una pauta posológica de PREZISTA administrada con ritonavir una vez al día con alimentos en pacientes con experiencia previa a medicamentos antirretrovirales sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+ >100 células x 10⁶/l.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

La dosis basada en peso de PREZISTA y ritonavir en pacientes pediátricos se detalla en la tabla siguiente. La posología recomendada de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir no debe exceder la dosis adulta recomendada (600/100 mg dos veces al día o 800/100 mg una vez al día). No se ha establecido qué dosis de cobicistat utilizar con PREZISTA en niños menores de 18 años de edad.

Dosis recomendada de PREZISTA y ritonavira para el tratamiento de pacientes pediátricos previamente tratados
Peso corporal (kg)	Dosis (una vez al día con comida)	Dosis (dos veces al día con comida)
> 15 kg a <30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día	380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (0,6 ml) ritonavir dos veces al día
> 30 kg a <40 kg	675 mg (6,8 ml)b	460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg

	PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día	(0,8 ml) ritonavir dos veces al día
> 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir una vez al día	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir dos veces al día

a

b

solución oral de ritonavir: 80 mg/ml

ajustado hasta la dosis de suspensión conveniente

En los pacientes pediátricos previamente tratados con ARV está recomendado el test genotípico del VIH. Sin embargo, cuando el test genotípico no está disponible, la pauta de PREZISTA/ritonavir una vez al día está recomendada en los pacientes pediátricos previamente no tratados con inhibidores de la proteasa del VIH (naive) y la pauta de dos veces al día está recomendada en los pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa del VIH.

La suspensión oral de PREZISTA puede ser utilizada en pacientes con dificultad para tragar los comprimidos de PREZISTA. También están disponibles los comprimidos recubiertos con película de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg y 800 mg.

Recomendación sobre dosis omitidas

Esta recomendación está basada en la semivida de darunavir en presencia de cobicistat o ritonavir y en el intervalo de dosis recomendado de aproximadamente cada 12 horas (pauta de dos veces al día) o de aproximadamente 24 horas (pauta de una vez al día).

•    Si utiliza el régimen de dos veces al día: se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de 6 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido 6 horas más tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.

•    Si utiliza el régimen de una vez al día: se indicará a los pacientes que en el caso de que una dosis de PREZISTA y/o cobicistat o ritonavir fuera olvidada y no hubieran pasado más de

12 horas desde la hora habitual, tomen la dosis prescrita de PREZISTA y cobicistat o ritonavir junto con algún alimento lo antes posible. Si advierten el olvido más de 12 horas tarde de la hora habitual, no deben tomar la dosis omitida, sino que el paciente debe reanudar la pauta posológica habitual.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

En esta población la información disponible es limitada, y por lo tanto, en este grupo de edad PREZISTA se debe usar con cuidado (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B) no se recomienda ajuste de dosis, sin embargo, PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepática grave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis de darunavir/ritonavir en los pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en pacientes sometidos a diálisis, y, por tanto, no se puede hacer una recomendación de uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes.

Cobicistat inhibe la secreción tubular de creatinina y puede causar aumentos ligeros en la creatinina sérica y ligeros descensos en el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, el uso del aclaramiento de creatinina como una estimación de la capacidad de eliminación renal puede ser engañosa. Por tanto, Cobicistat como potenciador farmacocinético de darunavir no debe ser iniciado en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min si cualquier agente administrado de forma conjunta requiere un ajuste de la dosis en base del aclaramiento de creatinina: p. ej., emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipovoxil.

Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes pediátricos

PREZISTA no se debe de utilizar en niños

-    por debajo de los 3 años de edad, debido a problemas de seguridad (ver secciones 4.4 y 5.3), ó,

-    con un peso menor a 15 kg de peso corporal, dado que no se ha utilizado la dosis para esta población en un número suficiente de pacientes (ver sección 5.1)

La administración de PREZISTA 800 mg una vez al día con dosis bajas de ritonavir en adolescentes naive al tratamiento ARV de entre 12 y 17 años de edad con un peso de al menos 40 kg conduce a exposiciones a darunavir dentro del rango terapéutico establecido en los pacientes adultos que reciben la misma pauta posológica. Dado que también se ha registrado PREZISTA una vez al día para el tratamiento de los pacientes adultos previamente tratados sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs)*, con una carga viral < 100.000 copias/ml y un recuento de linfocitos CD4+

> 100 células x 10⁶/l, la misma indicación de PREZISTA una vez al día se aplica a los niños previamente tratados de entre 3 y 17 años de edad con un peso de al menos 15 kg.

* Mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V y L89V

Embarazo y posparto

No se requiere ajuste de dosis de darunavir/ritonavir durante el embarazo y posparto. Prezista se debe utilizar durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo (ver las secciones 4.4, 4.6 y 5.2).

Forma de administración

Se indicará a los pacientes que tomen PREZISTA con cobicistat o dosis bajas de ritonavir dentro de los 30 minutos después de terminar una comida. El tipo de alimento no afecta a la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

La suspensión de PREZISTA se administra por vía oral. Agite el frasco vigorosamente antes de cada dosis. La pipeta de dosificación para la administración oral no se debe utilizar con otros medicamentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

El tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado dado que se esperan descensos en las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat y la posible pérdida de efecto terapéutico (ver secciones 4.4 y 4.5).

Aplicable a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat:

-    La combinación del producto lopinavir/ritonavir (ver sección 4.5).

-    Los inductores potentes del CYP3A, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Se prevee que la administración de forma conjunta reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir, ritonavir y cobicistat, lo cual podría conducir a una pérdida del efecto terapéutico y a un posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.4 y 4.5)

Aplicable a darunavir potenciado con cobicistat, no cuando está potenciado con ritonavir:

-    Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir. El uso concomitante con inductores potentes de CYP3A está contraindicado, dado que éstos pueden reducir la exposición a cobicistat y darunavir conduciendo a una pérdida del efecto terapéutico. Los inductores potentes de CYP3A incluyen p. ej., carbamazepina, fenobarbital y fenitoína (ver sección 4.4 y 4.5).

Darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat inhibe la eliminación de principios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A, lo cual conlleva a un aumento en la exposición de aquellos medicamentos administrados conjuntamente. Por lo tanto, el tratamiento concomitante con este tipo de medicamentos en los que concentraciones plasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales está contraindicada (aplica a darunavir potenciado con ritonavir o cobicistat). Estos principios activos incluyen p.ej.:

-    alfuzosina (antagonista alfa 1-adrenoreceptor)

-    amiodarona, bepridilo, dronedarona, quinidina, ranolazina, lidocaína sistémica (antiarrítmicos/antianginosos)

-    astemizol, terfenadina (antihistamínicos)

-    colchicina cuando se utiliza en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (antigotosos) (ver sección 4.5)

-    derivados del cornezuelo de centeno (p.ej., dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)

-    cisaprida (fármacos con acción sobre la motilidad gastrointestinal)

-    pimozida, quetiapina, sertindol (antipsicóticos/neurolépticos) (ver sección 4.5)

-    triazolam, midazolam administrado por vía oral (sedantes/hipnóticos) (se debe tener precaución cuando se administre midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)

-    sildenafilo - cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, avanafilo (inhibidores de PDE-5)

-    simvastatina y lovastatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) (ver sección 4.5)

-    ticagrelor (antiagregante plaquetario) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Se aconseja una evaluación regular de la respuesta virológica. Para ajustar la carencia o pérdida de respuesta virológica, se deben realizar pruebas de resistencia.

PREZISTA se debe administrar siempre por vía oral con cobicistat o dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.2). La Ficha Técnica de cobicistat o ritonavir según aplique, debe por tanto ser consultada antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA.

El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificó significativamente las concentraciones de darunavir. Por lo tanto, no se recomienda variar la dosis de cobicistat o ritonavir.

Darunavir se une en su mayor parte a la glucoproteína ai-ácido. Esta unión a la proteína plasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no se puede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteína a₁-ácido (ver sección 4.5).

Pacientes previamente tratados con TAR - administración una vez al día PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o con una carga viral > 100.000 copias/ml o un recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 10⁶/l (ver sección 4.2). No se han estudiado en esta población las combinaciones con otros tratamientos de base optimizados (TBOs) aparte de las combinaciones con > 2 ITIANs. La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de PREZISTA en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad o que pesan menos de 15 kilogramos de peso (ver secciones 4.2 y 5.3).

Embarazo

Se debe utilizar Prezista durante el embarazo solamente si el potencial beneficio justifica el potencial riesgo. Se debe tener precaución en las mujeres embarazadas que tomen medicamentos concomitantes que puedan provocar mayor descenso en la exposición de darunavir (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Población de edad avanzada

Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA en pacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y de enfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Exantemas cutáneos graves

Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se han notificado en el 0,4% de los pacientes exantemas cutáneos graves, que pueden venir acompañados de fiebre y/o elevación de las transaminasas. En raras ocasiones (< 0,1%), se han notificado DRESS (Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia) y Síndrome de Stevens-Johnson, así como necrólisis epidérmica tóxica y pustulosis exantemática aguda generalizada durante el periodo de postcomercialización. El tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido inmediatamente si aparecen signos o síntomas de exantema cutáneo grave. Éstos pueden incluir, aunque no están limitados a, exantema grave o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones bucales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

El exantema ocurre más frecuentemente en pacientes previamente tratados que reciben una pauta terapéutica consistente en PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA (ver sección 4.8).

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientes con alergia conocida a las sulfamidas.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatitis inducida por medicamentos (por ej. hepatitis aguda, hepatitis citolítica) al administrar PREZISTA. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir/ritonavir (N=3.063), se notificó hepatitis en el 0,5% de los pacientes que estaban recibiendo terapia antirretroviral en combinación con PREZISTA/ritonavir. En pacientes que previamente hayan sufrido una disfunción hepática, incluyendo hepatitis activa crónica B o C, tienen un aumento del riesgo de padecer alteraciones de la función hepática incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente letales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte la información relevante de estos medicamentos.

Previamente al inicio de la terapia con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se deben llevar a cabo las pruebas de laboratorio adecuadas y los pacientes deben, asimismo ser monitorizados durante el tratamiento. Se debe considerar la monitorización del aumento de AST/ALT en aquellos pacientes con enfermedades crónicas subyacentes tales como hepatitis crónica, cirrosis, o en pacientes que tenían transaminasas elevadas previas al tratamiento, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir.

Si tiene lugar cualquier prueba o evidencia en la que surja una nueva disfunción hepática o haya un empeoramiento de la misma (incluyendo cualquier elevación clínica significativa de enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes que utilizan PREZISTA utilizado en combinación con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, se debe considerar interrumpir o suspender el tratamiento inmediatamente.

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con enfermedades hepáticas graves subyacentes, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir, PREZISTA se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología de darunavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de forma significativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología (ver secciones 4.2 y 5.2). No se ha estudiado cobicistat en los pacientes sometidos a diálisis, por lo tanto, no se puede hacer una recomendación del uso de darunavir/cobicistat en estos pacientes (ver sección 4.2).

Cobicistat disminuye el aclaramiento estimado de creatinina debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina. Ésto se debe tener en consideración si se administra darunavir con cobicistat a pacientes en los cuales el aclaramiento estimado de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de los medicamentos administrado de forma conjunta (ver sección 4.2 y Ficha Técnica de cobicistat).

Actualmente no hay datos adecuados para determinar si la administración de forma conjunta de tenofovir disoproxil fumarato y cobicistat está asociada a un mayor riesgo de reacciones adversas renales en comparación con tratamientos que incluyen tenofovir disoproxil fumarato sin cobicistat.

Pacientes hemofílicos

Se ha descrito un incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de la mitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se había interrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción no se ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de un incremento de las hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis

Aunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado (TARC) durante mucho tiempo. Debe indicarse a los pacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de las articulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Cuando se inicia un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayos clínicos con PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reactivación de herpes simplex y herpes zóster.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

Interacciones con otros medicamentos

Potenciador farmacocinético y medicación concomitante

Darunavir tiene diferentes perfiles de interacción dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o con cobicistat:

-    Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A: por lo tanto, el uso concomitante de darunavir/cobicistat e inductores potentes de CYP3A está contraindicado (ver secciones 4.3), y el uso concomitante con un inductor de CYP3A leve a moderado no está recomendado (ver sección 4.5). El uso concomitante de darunavir/ritonavir y darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina y medicamentos a base de plantas que contienen la hierba de San Juan, Hypericumperforatum, está contraindicado (ver sección 4.5).

-    A diferencia de ritonavir, cobicistat no tiene efecto inductor sobre las enzimas o proteínas transportadoras (ver sección 4.5). Si cambiamos el potenciador de ritonavir a cobicistat, se requiere precaución durante las dos primeras semanas de tratamiento con darunavir/cobicistat, particularmente si la dosis de cualquier medicamento administrado de forma concomitante ha sido titulada o ajustada durante el uso de ritonavir como potenciador. En estos casos puede ser necesaria una reducción de la dosis del medicamento concomitante.

Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una C_min de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Ver el Resumen de las Características del Producto de PREZISTA 75 mg, 150 mg,

300 mg o 600 mg comprimidos (ver sección 4.5).

En pacientes tratados con colchicina e inhibidores fuertes del CYP3A y de la glicoproteína P (gp-P; ver secciones 4.3 y 4.5), se han notificado interacciones con medicamentos, letales y potencialmente mortales.

La suspensión oral de PREZISTA contiene metil parahidroxibenzoato de sodio (E219) que puede causar reacciones alérgicas (posiblemente retardada).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacción de darunavir puede variar dependiendo de si se utiliza ritonavir o cobicistat como potenciador del fármaco. Las recomendaciones dadas para el uso concomitante de darunavir y otros medicamentos pueden por lo tanto diferir dependiendo de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver secciones 4.3 y 4.4), y se requiere también precaución desde el primer momento de tratamiento si cambia el potenciador de ritonavir a cobicistat (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (ritonavir como potenciador)

Darunavir y ritonavir se metabolizan a través de CYP3A. Cabe esperar que los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A aumenten el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual, causaría una reducción en las concentraciones plasmáticas de estos componentes y a consecuencia de esto, de darunavir, provocando la pérdida de efecto terapéutico y el posible desarrollo de resistencia (ver secciones 4.3 y 4.4). Los inductores CYP3A que están contraindicados incluyen p. ej., rifampicina, hierba de San Juan y lopinavir.

La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que inhiben el CYP3A pueden disminuir el aclaramiento de darunavir y ritonavir, lo cual provocaría un aumento de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir. No se recomienda la administración conjunta con los inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe tener precaución con las interacciones que están descritas en la siguiente tabla de interación (p. ej. indinavir, azoles sistémicos como ketoconazol y clotrimazol).

Medicamentos que afectan a la exposición de darunavir (cobicistat como potenciador)

Darunavir y cobicistat se metabolizan a través de CYP3A, y la administración de forma conjunta con inductores del CYP3A puede por tanto resultar en una exposición plasmática subterapéutica a darunavir. Darunavir potenciado con cobicistat es más sensible a la inducción del CYP3A que darunavir potenciado con ritonavir: está contraindicada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con medicamentos que son inductores potentes de CYP3A (p.ej., hierba de San Juan, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, y fenitoína) (ver sección 4.3). No está recomendada la administración de forma conjunta de darunavir/cobicistat con inductores del CYP3A leves a moderados (p. ej., efavirenz, etravirina, nevirapina, boceprevir, telaprevir, fluticasona, y bosentán) (ver la siguiente tabla de interacción).

Para la administración de forma conjunta con inhibidores fuertes del CYP3A, se aplican las mismas recomendaciones independientemente de si darunavir es potenciado con ritonavir o con cobicistat (ver sección de arriba).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con ritonavir

Darunavir y ritonavir son inhibidores del CYP3A, CYP2D6 y gp-P. La administración concomitante de darunavir/ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por la vía de CYP3A y/o CYP2D6 o transportados por gp-P, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguiente incremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.

Darunavir administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentos que dependan en gran medida de CYP3A para su eliminación y en los que un aumento de la exposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índice terapéutico estrecho) (ver sección 4.3).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de 14 veces la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último se administró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto, darunavir sólo se debe administrar en combinación con un potenciador farmacocinético (ver sección 5.2).

Un ensayo clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de la actividad del CYP2D6 en presencia de darunavir/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia de dosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y por el CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a tales medicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Ritonavir inhibe los transportadores de la glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3, y la administración de forma conjunta con substratos de estos transportadores puede provocar aumentos en las concentraciones plasmáticas de estos compuestos (p. ej., dabigatrán etexilato, digoxina, estatinas y bosentán; ver la siguiente tabla de Interacción).

Medicamentos que pueden estar afectados por darunavir potenciado con cobicistat

Las recomendaciones de darunavir potenciado con ritonavir son también adecuadas para darunavir potenciado con cobicistat con relación a los sustratos de CYP3A4, CYP2D6, glicoproteína-P, OATP1B1 y OATP1B3 (ver contraindicaciones y recomendaciones presentes en la sección anterior). Cobicistat 150 mg dado junto con darunavir 800 mg una vez al día potencia los parámetros farmacocinéticos de darunavir en una forma comparable a ritonavir (ver sección 5.2).

A diferencia de ritonavir, cobicistat no induce al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de Interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado solamente en adultos.

Algunos de los estudios de interacción (indicados con # en la tabla siguiente) se han llevado a cabo con dosis de darunavir inferiores a las recomendadas o con un diferente régimen de dosificación (ver sección 4.2 Posología). Por tanto, los efectos sobre los medicamentos concomitantes pueden estar subestimados y puede estar indicada la monitorización clínica de la seguridad.

El perfil de interacción de darunavir depende de si ritonavir o cobicistat se utiliza como potenciador farmacocinético. Por lo tanto, darunavir puede tener diferentes recomendaciones para la medicación concomitante dependiendo de si el compuesto es potenciado con ritonavir o cobicistat. Ninguno de los estudios de interacción presentes en la tabla han sido llevados a cabo con darunavir potenciado con cobicistat. Se aplican las mismas recomendaciones, a no ser que se indique específicamente. Para mayor información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

La tabla siguiente recoge las interacciones entre darunavir/ritonavir y los antirretrovirales y medicamentos distintos de los antirretrovirales (“ND” no determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la media del ratio geométrico, siendo dentro (^), por debajo (j) o superior (|) del intervalo 80-125%.

En la siguiente tabla se especifica el potenciador farmacocinético específico cuando las recomendaciones difieren. Cuando la recomendación es la misma para PREZISTA cuando se administra de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir o con cobicistat, se utiliza el término “PREZISTA potenciado”.

INTERACCIONES Y DOSIS RECOMENDADAS CON OTROS MEDICAMENTOS
Medicamentos por áreas terapéuticas	Interacción Variación de la media geométrica (%)	Recomendaciones relativas a la administración de forma conjunta
ANTIRRETROVIRALES DEL VIH
Inhibidores de la integrasa
Dolutegravir	dolutegravir AUC j 32% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax j 11% darunavir ^* * Utilizando comparaciones cruzadas de estudios con datos previos farmacocinéticos	PREZISTA potenciado y dolutegravir se pueden utilizar sin ajustes de dosis.
Elvitegravir	elvitegravir AUC ^ elvitegravir Cmin ^ elvitegravir Cmax ~ darunavir AUC ^ darunavir Cmin 17% darunavir Cmax ^	Cuando se utiliza PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en combinación con elvitegravir, la dosis de elvitegravir debe ser 150 mg una vez al día.
		No se debe utilizar PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat en combinación con otro antirretroviral que requiera fármacopotenciador dado que no se ha establecido una recomendación de dosis para esta combinación.
		No se ha establecido la farmacocinética y recomendaciones de posología para distintas dosis de darunavir ni para elvitegravir/cobicistat. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir a dosis distintas de 600/100 mg dos veces al día con elvitegravir. La administración de forma conjunta de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir y elvitegravir en presencia de cobicistat no está recomendada.
Raltegravir	Algunos de los estudios sugieren que raltegravir puede provocar una disminución ligera en las concentraciones plasmáticas de darunavir.	Hasta el momento el efecto de raltegravir en las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente relevante. PREZISTA potenciado se puede utilizar con raltegravir sin ajuste de dosis.
Inhibidores nucleosídicos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INTIs)
Didanosina 400 mg una vez al día	didanosina AUC j 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax | 16% darunavir AUC ^ darunavir Cmin ^ darunavir Cmax ^	La combinación de PREZISTA potenciado y didanosina se puede utilizar sin ajustes de dosis. Didanosina se debe administrar con el estómago vacío, es decir, 1 hora antes o 2 horas después de la administración de PREZISTA potenciado con alimentos.

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día	tenofovir AUC t 22% tenofovir Cmin t 37% tenofovir Cmax t 24% #darunavir AUC t 21% #darunavir Cmin t 24% #darunavir Cmax t 16% (t tenofovir a consecuencia del efecto sobre el transporte de MDR-1 en los túbulos renales)	Puede estar indicado el control de la función renal cuando PREZISTA potenciado se administra en combinación con tenofovir, sobre todo en pacientes con enfermedad renal o sistémica subyacente, o en pacientes que toman fármacos nefrotóxicos. La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de tenofovir.
Abacavir Erntricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina	No se ha estudiado. Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, son fundamentalmente excretados renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por el CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentos y PREZISTA potenciado.	PREZISTA potenciado administrado de forma conjunta se puede utilizar con estos INTIs sin ajustar la dosis. La administración de forma conjunta de PREZISTA con cobicistat reduce el aclaramiento de creatinina. Consulte la sección 4.4 si el aclaramiento de creatinina se utiliza para ajustar la dosis de emtricitabina o lamivudina.
Inhibidores no nucleosídicos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)
Efavirenz 600 mg una vez al día	efavirenz AUC t 21% efavirenz Cmin t 17% efavirenz Cmax t 15% #darunavir AUC j 13% #darunavir Cmin j 31% #darunavir Cmax j 15% (t efavirenz como consecuencia de la inhibición del CYP3A) (| darunavir como consecuencia de la inducción del CYP3A)	Puede estar indicado el control de la toxicidad del sistema nervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuando PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir se administra en combinación con efavirenz. Efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con PREZISTA/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (ver sección 4.4). No se recomienda la administración de forma conjunta con PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).
Etravirina 100 mg dos veces al día	etravirina AUC j 37% etravirina Cmin j 49% etravirina Cmax j 32% darunavir AUC t 15% darunavir Cmin ^ darunavir Cmax ^	La combinación de PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir y 200 mg dos veces al día de etravirina, se puede administrar sin ajustes de dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).

Nevirapina 200 mg dos veces al día	nevirapina AUC t 27% nevirapina Cmin t 47% nevirapina Cmax t 18% #darunavir: las concentraciones se mostraron en línea con los datos previos (t nevirapina como consecuencia de la inhibición del CYP3A)	La combinación de PREZISTA administrado junto con dosis bajas de ritonavir y nevirapina puede administrarse sin necesidad de ajustar la dosis. No se recomienda la administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (ver sección 4.4).
Rilpivirina	rilpivirina AUC t 130%	PREZISTA potenciado y rilpivirina,
150 mg una vez al día	rilpivirina Cmin t 178% rilpivirina Cmax t 79% darunavir AUC ^ darunavir Cmin j 11% darunavir Cmax ^	se puede utilizar sin ajustes de dosis.
Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), sin coadministración adicional de dosis bajas de ritonavirT
Atazanavir	atazanavir AUC ^	La combinación de PREZISTA
300 mg una vez al día	atazanavir Cmin t 52%	administrado de forma conjunta con
	atazanavir Cmax j 11%	dosis bajas de ritonavir y atazanavir
	#darunavir AUC ^	se puede administrar sin necesidad de
	#darunavir Cmin ^ #darunavir Cmax ^	ajustar la posología. PREZISTA administrado
	Atazanavir: comparación de	conjuntamente con cobicistat no se
	atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al	debe utilizar en combinación con
	día versus atazanavir 300 mg una vez al	otros agentes antirretrovirales que
	día en combinación con	necesiten ser potenciados a través de
	darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces	la administración de forma conjunta
	al día.	con un inhibidor del CYP3A4 (ver
	Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en combinación con atazanavir 300 mg una vez al día.	sección 4.5).
Indinavir	indinavir AUC t 23%	Cuando se utilice en combinación
800 mg dos veces al día	indinavir Cmin t 125%	con PREZISTA administrado de
	indinavir Cmax ^	forma conjunta con dosis bajas de
	#darunavir AUC t 24%	ritonavir, puede precisarse el ajuste
	#darunavir Cmin t 44%	de la dosis de indinavir de
	#darunavir Cmax t 11%	800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de
	Indinavir: comparación de indinavir/ritonavir 800/100 mg dos veces	intolerancia.
	al día versus indinavir/darunavir/ritonavir	PREZISTA administrado
	800/400/100 mg dos veces al día	conjuntamente con cobicistat no se
	Darunavir: comparación de	debe utilizar en combinación con
	darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces	otros agentes antirretrovirales que
	al día versus darunavir/ritonavir	necesiten ser potenciados a través de
	400/100 mg en combinación con indinavir	la administración de forma conjunta
	800 mg dos veces al día.	con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Saquinavir 1.000 mg dos veces al día	#darunavir AUC j 26% #darunavir Cmm \ 42% #darunavir Cmax \ 17% saquinavir AUC j 6% saquinavir Cmin j 18% saquinavir Cmax j 6% Saquinavir: comparación de saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg dos veces al día versus saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg dos veces al día. Darunavir: comparación de darunavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día versus darunavir/ritonavir 400/100 mg en combinación con saquinavir 1.000 mg dos veces al día.	No se recomienda combinar PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir con saquinavir. PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat no se debe utilizar en combinación con otros agentes antirretrovirales que necesiten ser potenciados a través de la administración de forma conjunta con un inhibidor del CYP3A4 (ver sección 4.5).
Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs), con administración de forma conjunta de dosis bajas de ritonavir*
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg dos veces al día	lopinavir AUC t 9% lopinavir Cmin t 23% lopinavir Cmax 1 2% darunavir AUC \ 38%í darunavir Cmin j 51%* darunavir Cmax | 21%* lopinavir AUC ^ lopinavir Cmin t 13% lopinavir Cmax t 11% darunavir AUC \ 41% darunavir Cmin j 55% darunavir Cmax | 21% * basado en valores de dosis no normalizados	Debido a una disminución en la exposición (AUC) de darunavir en un 40%, no se han establecido las dosis apropiadas de la combinación. Por lo tanto, el uso concomitante de PREZISTA potenciado y la combinación de lopinavir/ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3).
ANTAGONISTAS DEL CCR5
Maraviroc 150 mg dos veces al día	maraviroc AUC t 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax t 129% Las concentraciones de darunavir, ritonavir se mostraron en línea con los datos previos	La dosis de maraviroc debería ser 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.
ANESTÉSICOS
Alfentanilo	No se ha estudiado. El metabolismo de alfentanilo es mediado vía CYP3A, y podría como tal ser inhibido por PREZISTA potenciado.	El uso concomitante de PREZISTA potenciado puede necesitar bajar la dosis de alfentanilo y requerir un seguimiento por el riesgo de provocar una depresión respiratoria prolongada o retardada.
ANTIAN GINOSOS/ANTIARRÍTMICOS
Disopiramida Flecainida Mexiletina Propafenona	No se ha estudiado. Se espera que PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antiarrítmicos. (inhibición CYP3A)	Hay que tener precaución y, si es posible, se recomienda controlar la concentración terapéutica de estos antiarrítmicos cuando se administren simultáneamente con PREZISTA potenciado.
Amiodarona Bepridilo Dronedarona Lidocaína (sistémica) Quinidina Ranolazina		PREZISTA potenciado y amiodarona, bepridilo, dronedarona, lidocaína sistémica, quinidina, o ranolazina está contraindicado (ver sección 4.3).

Digoxina dosis única de 0,4 mg	digoxina AUC t 61% digoxina Cmin ND digoxina Cmax t 29% (t digoxina, posiblemente como consecuencia de la inhibición de la glicoproteína P)	Puesto que la digoxina posee un índice terapéutico estrecho, se recomienda prescribir inicialmente la dosis de digoxina más baja posible en caso de pacientes que toman tratamiento con PREZISTA potenciado. La dosis de digoxina deberá ajustarse con precisión para obtener el efecto clínico deseado mientras se evalúa el estado clínico general del sujeto.
ANTIBIÓTICOS
Claritromicina 500 mg dos veces al día	claritromicina AUC t 57% claritromicina Cmin t 174% claritromicina Cmax t 26% #darunavir AUC j 13% #darunavir Cmin t 1% #darunavir Cmax j 17% Las concentraciones del metabolito 14-OH-claritromicina fueron indetectables en combinación con PREZISTA/ritonavir. (t claritromicina como consecuencia de la inhibición del CYP3A y, posiblemente de la glicoproteína P)	Se debe tener precaución cuando claritromicina se combina con PREZISTA potenciado. En los pacientes con insuficiencia renal se debe consultar la dosis recomendada en la Ficha Técnica de claritromicina.
ANTICOAGULANTES
Apixabán Etexilato de dabigatrán Rivaroxabán	No se ha estudiado. La administración de forma conjunta de PREZISTA potenciado con estos anticoagulantes puede aumentar las concentraciones del anticoagulante. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína P)	No se recomienda el uso de PREZISTA potenciado y estos anticoagulantes.
Warfarina	No se ha estudiado. Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se coadministra con PREZISTA potenciado.	Se debería controlar el cociente internacional normalizado (INR) cuando se combine warfarina con PREZISTA potenciado.
ANTIEPILÉPTICOS
Fenobarbital Fenitoína	No se ha estudiado. Se prevé que fenobarbital y fenitoína provoquen un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir y su potenciador. (dado que son inductores de las enzimas CYP450)	PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir no se debe administrar en combinación con estos medicamentos. El uso de estos medicamentos con PREZISTA/cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).

Carbamazepina 200 mg dos veces al día	carbamazepina AUC t 45% carbamazepina Cmin t 54% carbamazepina Cmax t 43% darunavir AUC ^ darunavir Cmin j 15% darunavir Cmax ^	No se recomienda ningún ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir. Si es necesario combinar PREZISTA/ritonavir y carbamazepina, se debe vigilar a los pacientes debido a la posible aparición de reacciones adversas relacionadas con la carbamazepina. Se deben vigilar las concentraciones de carbamazepina y ajustar su dosis para conseguir una respuesta adecuada. Dependiendo de los hallazgos, es posible que la dosis de carbamazepina en presencia de PREZISTA/ritonavir tenga que reducirse de un 25% a un 50%.
		El uso de carbamazepina con PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat está contraindicado (ver sección 4.3).
ANTIDEPRESIVOS
Paroxetina 20 mg una vez al día Sertralina 50 mg una vez al día	paroxetina AUC j 39% paroxetina Cmin j 37% paroxetina Cmax j 36% #darunavir AUC ^ #darunavir Cmin ^ #darunavir Cmax ^ sertralina AUC j 49% sertralina Cmin j 49% sertralina Cmax j 44% #darunavir AUC ^ #darunavir Cmin j 6% #darunavir Cmax ^	Si los antidepresivos se administran junto con PREZISTA potenciado, la aproximación recomendada es un ajuste de la dosis del antidepresivo en base a una evaluación clínica de la respuesta del antidepresivo. Además, en los pacientes con una dosis estable de estos antidepresivos que inician tratamiento con PREZISTA potenciado se debe vigilar la respuesta del antidepresivo.
Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodona	A diferencia de estos datos con PREZISTA/ritonavir, PREZISTA/cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos antidepresivos (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A). El uso concomitante de PREZISTA potenciado y estos antidepresivos puede aumentar las concentraciones de los antidepresivos. (inhibición de CYP2D6 y/o CYP3A)	Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre conjuntamente PREZISTA potenciado con estos antidepresivos y puede ser necesario un ajuste de la dosis del antidepresivo.
ANTIDIABÉTICOS
Metformina	No se ha estudiado. Se espera que en base a consideraciones teóricas PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat aumente las concentraciones plasmáticas de metformina. (inhibición MATE1)	Se recomienda una vigilancia estrecha de los pacientes y ajuste de la dosis de metformina en pacientes que estén tomando PREZiStA administrado de forma conjunta con cobicistat. (no aplica para PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir)

ANTIMICÓTICOS
Voriconazol	No se ha estudiado. Ritonavir puede reducir las concentraciones plasmáticas de voriconazol. (inducción de las enzimas CYP450) Las concentraciones de voriconazol pueden aumentar o disminuir cuando se administra de forma conjunta PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat (inhibición de las enzimas CYP450)	Voriconazol no se debe combinar con PREZISTA potenciado, a menos, que el balance beneficio-riesgo justifique el empleo de voriconazol.
Ketoconazol 200 mg dos veces al día	ketoconazol AUC t 212% ketoconazol Cmin t 868% ketoconazol Cmax t 111% #darunavir AUC t 42% #darunavir Cmin t 73% #darunavir Cmax t 21% (inhibición del CYP3A)	Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de ketoconazol no debe exceder los 200 mg.
Fluconazol Posaconazol	No se ha estudiado. PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antimicótico (inhibición de glicoproteína P) y posaconazol o fluconazol pueden aumentar las concentraciones de darunavir. (inhibición de CYP3A)	Se recomienda precaución y vigilancia clínica.
Itraconazol	No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de itraconazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir e itraconazol. (inhibición del CYP3A)	Se recomienda precaución y monitorización clínica cuando se combine con PREZISTA potenciado. Cuando se necesita la administración de forma conjunta, la dosis diaria de itraconazol no debe exceder los 200 mg.
Clotrimazol	No se ha estudiado. El uso sistémico concomitante de clotrimazol y PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de darunavir y/o clotrimazol. darunavir AUC24h t 33% (a partir de un modelo de farmacocinética poblacional)	Se recomienda precaución y monitorización clínica, cuando se necesita la administración de forma conjunta de clotrimazol.
MEDICAMENTOS ANTIGOTA
Colchicina	No se ha estudiado. El uso concomitante de colchicina y PREZISTA potenciado puede aumentar la exposición a colchicina. (inhibición del CYP3A y/o glicoproteína- P)	Si se requiere administrar PREZISTA potenciado en pacientes con función renal o hepática normal, se recomienda una reducción de la dosis de colchicina o interrupción del tratamiento con colchicina. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el uso de colchicina con PREZISTA potenciado está contraindicado (ver sección 4.3).

ANTIMALÁRICOS
Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosis a las 0, 8, 24, 36, 48 y 60 horas	artemeter AUC j 16% artemeter Cmin ^ artemeter Cmax j 18% dihidroartemisinina AUC j 18% dihidroartemisinina Cmin ^ dihidroartemisinina Cmax j 18% lumefantrina AUC t 175% lumefantrina Cmin t 126% lumefantrina Cmax t 65% darunavir AUC ^ darunavir Cmin j 13% darunavir Cmax ^	La combinación de PREZISTA potenciado y artemeter/lumefantrina puede ser utilizada sin ajuste de dosis; sin embargo, debido al aumento en la exposición de lumefantrina, esta combinación se debe utilizar con precaución.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina Rifapentina	No se ha estudiado. Rifapentina y rifampicina son potentes inductores del CYP3A y han demostrado causar profundas disminuciones en las concentraciones de otros inhibidores de la proteasa, lo que puede dar lugar a un fracaso virológico y al desarrollo de resistencias (inducción de la enzima CYP450). Durante los intentos para vencer la exposición disminuida aumentando la dosis de otros inhibidores de la proteasa con dosis bajas de ritonavir, se observó una alta frecuencia de reacciones hepáticas con rifampicina.	La combinación de rifapentina y PREZISTA potenciado no está recomendada. La combinación de rifampicina y PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina 150 mg días alternos	rifabutina AUC" t 55% rifabutina Cmin** t ND rifabutina Cmax** ^ darunavir AUC t 53% darunavir Cmin t 68% darunavir Cmax t 39% suma de los grupos activos de rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) En el estudio de interacción se observó una exposición sistémica diaria comparable para rifabutina entre el tratamiento de 300 mg una vez al día en monoterapia y el de 150 mg días alternos en combinación con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un aumento de unas 10 veces en la exposición diaria al metabolito activo 25-O-desacetilrifabutina. Además, el AUC de la suma de los grupos activos de la rifabutina (medicamento original + 25-O-desacetil metabolito) aumentó 1,6 veces, mientras que la Cmax seguía siendo comparable. No hay datos de comparación de la dosis de referencia con una dosis diaria de rifabutina de 150 mg. (Rifabutina es un inductor y sustrato de las enzimas CYP3A). Se observó un aumento de la exposición sistémica a darunavir cuando se administró PREZISTA junto con 100 mg de ritonavir y rifabutina (150 mg días alternos).	En pacientes que reciben la combinación con PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir, se justifica una reducción de la dosis de rifabutina del 75% de la dosis habitual de 300 mg/día (p. ej. rifabutina 150 mg días alternos) y una mayor supervisión de las reacciones adversas relacionadas con rifabutina. En caso de problemas de seguridad, se debe considerar un aumento adicional del intervalo de dosificación para rifabutina y/o la supervisión de los niveles de rifabutina. Se deben tener en cuenta las directrices oficiales de tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados con VIH. Basado en el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir, este aumento en la exposición a darunavir en presencia de rifabutina, no justifica un ajuste de dosis para PREZISTA/ritonavir. En base al modelo farmacocinético, esta reducción de dosis del 75% se aplica también si los pacientes reciben rifabutina en dosis distintas a 300 mg/día. La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y rifabutina no está recomendada.

ANTINEOPLÁSICOS
Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina	No se ha estudiado. Se espera que PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antineoplásicos. (inhibición de CYP3A)	Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran al mismo tiempo que PREZISTA potenciado, con la consiguiente posibilidad de que aumenten los acontecimientos adversos asociados a estos agentes. Se recomienda precaución cuando se combine uno de estos medicamentos con PREZISTA potenciado.
Everolimus		No se recomienda el uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado.
ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO
Ticagrelor	No se ha estudiado. La administración de forma conjunta con PREZISTA potenciado puede conducir a un aumento sustancial en la exposición a ticagrelor.	La administración concomitante de PREZISTA potenciado con ticagrelor está contraindicada. Se recomienda el uso de otros antiagregantes plaquetarios no afectados por la inhibición o inducción de CYP (por ejemplo prasugrel).
ANTIPSICÓTICOS/NEUROLÉPTICOS
Quetiapina	No se ha estudiado. Se espera que PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP3A)	La administración concomitante de PREZISTA potenciado y quetiapina está contraindicada dado que puede aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina pueden llevar a un estado de coma.
Perfenazina Risperidona Tioridazina Pimozida Sertindol	No se ha estudiado. Se espera que PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos antipsicóticos. (inhibición de CYP2D6 y/o glicoproteína P)	Puede ser necesaria una reducción de la dosis para estos medicamentos cuando se administren de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA potenciado y pimozida o sertindol.
P-BLOQUEANTES
Carvedilol Metoprolol Timolol	No se ha estudiado. Se espera que PREZISTA potenciado aumente las concentraciones plasmáticas de estos p-bloqueantes. (inhibición de CYP2D6)	Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con p-bloqueantes. Se debe considerar reducir la dosis del p-bloqueante.
BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO
Amlodipino Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Verapamilo	No se ha estudiado. Se prevé que PREZISTA potenciado haga aumentar las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio. (inhibición del CYP3A y/o CYP2D6)	Se recomienda el control clínico de los efectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran de manera concomitante con PREZISTA potenciado.

CORTICOESTEROIDES
Fluticasona Budesonida	En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir dos veces al día, administrado de forma conjunta con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona aumentaron considerablemente, mientras que los niveles de cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Cuando se inhala fluticasona pueden aparecer mayores efectos. En pacientes que reciben ritonavir y fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han informado casos de efectos corticoesteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal; esto también puede ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía P4503A, por ejemplo budesonida. Son todavía desconocidos los efectos de una alta exposición de fluticasona sistémica sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.	No se recomienda la administración concomitante de PREZISTA potenciado y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de los efectos sistémicos producidos por los corticoesteroides. Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide con una supervisión cuidadosa de los efectos sistémicos y locales o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A (por ejemplo beclometasona). Además, en caso de retirada de los glucocorticoides, la reducción progresiva de la dosis debería ser realizada durante un periodo largo.
Dexametasona (por vía sistémica)	No se ha estudiado. La dexametasona puede provocar un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir. (inducción del CYP3A)	La combinación de dexametasona por vía sistémica y PREZISTA potenciado se debe usar con precaución.
Prednisona	No se ha estudiado. PREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de prednisona. (inhibición de CYP3A)	El uso concomitante de PREZISTA potenciado con dosis bajas de ritonavir y prednisona puede aumentar el riesgo de desarrollo de efectos sistémicos corticoesteroides, incluyendo el síndrome de Cushing y la supresión adrenal. Se recomienda una vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con corticoesteroides.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ENDOTELINA
Bosentán	No se ha estudiado. El uso concomitante de bosentán y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bosentán. Se espera que bosentán reduzca las concentraciones plasmáticasa de darunavir y/o su farmacopotenciador. (inducción de CYP3A)	Se debe controlar la tolerabilidad de los pacientes a bosentán cuando se administra de forma concomitante con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir. La administración de forma conjunta de PREZISTA administrado conjuntamente con cobicistat y bosentán no está recomendada.
VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
Inhibidores de la proteasa NS3-4A
Telaprevir 750 mg cada 8 horas	telaprevir AUC j 35% telaprevir Cmin j 32% telaprevir Cmax j 36% darunavir AUC12 j 40% darunavir Cmin j 42% darunavir Cmax j 40%	No se recomienda administrar de forma conjunta PREZISTA potenciado con telaprevir.

Boceprevir 800 mg tres veces al día	boceprevir AUC j 32% boceprevir Cmin j 35% boceprevir Cmax j 25% darunavir AUC j 44% darunavir Cmin j 59% darunavir Cmax j 36%	No se recomienda administrar de forma conjunta PREZISTA potenciado con boceprevir.
Simeprevir	simeprevir AUC t 159% simeprevir Cmin t 358% simeprevir Cmax t 79% darunavir AUC t 18% darunavir Cmin t 31% darunavir Cmax ^	No se recomienda administrar de forma conjunta PREZISTA potenciado y simeprevir.
	La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta en combinación con darunavir/ritonavir, en comparación a 150 mg en el grupo de tratamiento sólo con simeprevir.
PRODUCTOS DE FITOTERAPIA
Hipérico (Hypericum perforatum)	No se ha estudiado. Se prevé que el hipérico produzca un descenso de las concentraciones plasmáticas de darunavir o de su potenciador farmacocinético. (inducción del CYP450)	PREZISTA potenciado administrado de forma conjunta no se debe utilizar de manera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.3). Si un paciente está ya tomando hierba de San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales. La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) pueden aumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puede persistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con la hierba de San Juan.
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Lovastatina Simvastatina	No se ha estudiado. Se espera que las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina aumenten notablemente en combinación con PREZISTA potenciado. (inhibición del CYP3A)	El aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina o simvastatina puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Por tanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTA potenciado con lovastatina y simvastatina (ver sección 4.3).
Atorvastatina 10 mg una vez al día	atorvastatina AUC t 3-4 veces atorvastatina Cmin t =5,5-10 veces atorvastatina Cmax t =2 veces #darunavir	Si se desea administrar atorvastatina junto a PREZISTA potenciado, se recomienda empezar con una dosis de atorvastatina de 10 mg una vez al día. Un incremento gradual de la dosis de atorvastatina puede ser adaptada a la respuesta clínica.
Pravastatina dosis única de 40 mg	pravastatina AUC t 81%1 pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax t 63% 1 se multiplicó 5 veces sólo en un subgrupo limitado de sujetos	Cuando se requiera administrar de forma conjunta pravastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de pravastatina más baja posible e incrementarla hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.

Rosuvastatina 10 mg una vez al día	rosuvastatina AUC t 48%11 rosuvastatina Cmax t 144°% ^ en base a datos publicados	Cuando se requiera administrar de forma conjunta rosuvastatina con PREZISTA potenciado, se recomienda iniciar la administración con la dosis de rosuvastatina más baja posible y ajustarla gradualmente hasta conseguir el efecto clínico deseado mientras se monitoriza la seguridad.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H2
Ranitidina 150 mg dos veces al día	#darunavir AUC ^ #darunavir Cmin ^ #darunavir Cmax ^	PREZISTA potenciado se puede administrar junto con antagonistas del receptor H2 sin ajustes de dosis.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus	No se ha estudiado. La exposición a estos inmunosupresores será incrementada cuando son administrados junto con PREZISTA potenciado. (inhibición CYP3A)	En caso de administrar de forma conjunta, se debe realizar un control de la dosis del agente inmunosupresor.
Everolimus		El uso concomitante de everolimus y PREZISTA potenciado no está recomendado.
BETA AGONISTAS INHALADOS
Salmeterol	No se ha estudiado. El uso concomitante de salmeterol y darunavir potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de salmeterol.	No se recomienda el uso concomitante de salmeterol y PREZISTA potenciado. La combinación puede dar lugar a un mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS / TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA A LOS OPIÁCEOS
Metadona dosis única de entre 55 mg y 150 mg una vez al día	R(-) metadona AUC j 16% R(-) metadona Cmin j 15% R(-) metadona Cmax j 24% PREZISTA/cobicistat, por el contrario, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de metadona (ver Ficha Técnica de cobicistat).	No se requieren ajustes en la dosis de metadona cuando se empieza a administrar de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Sin embargo, puede ser necesario un ajuste de la dosis de metadona cuando se administran concomitantemente durante un periodo más largo de tiempo. Por lo tanto, se recomienda monitorización clínica, ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento en algunos pacientes.
Buprenorfina/naloxona 8/2 mg-16/4 mg una vez al día	buprenorfina AUC j 11% buprenorfina Cmin ^ buprenorfina Cmax j 8% norbuprenorfina AUC t 46% norbuprenorfina Cmin t 71% norbuprenorfina Cmax t 36% naloxona AUC ^ naloxona Cmin ND naloxona Cmax ^	No ha sido establecido la importancia clínica del aumento en los parámetros farmacocinéticos de la norbuprenorfina. Puede que no sea necesario el ajuste de dosis para buprenorfina cuando se coadministra con PREZISTA potenciado, pero se recomienda una cuidadosa supervisión clínica para los signos de toxicidad opiácea.

ANTICONCEPTIVOS ESTROGÉNICOS
Etinilestradiol Noretindrona 35 |ag/1 mg una vez al día	etinilestradiol AUC j 44% etinilestradiol Cmm j 62% etinilestradiol Cmax j 32% noretindrona AUC j 14% noretindrona Cmm j 30% noretindrona Cmax ^	Se recomienda emplear métodos anticonceptivos alternativos o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos estrogénicos en combinación con PREZISTA potenciado. Las pacientes que están usando estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben ser controladas clínicamente por signos de deficiencia de estrógeno.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 5 (PDE-5)
Para el tratamiento de la disfunción eréctil Avanafilo Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo	En un estudio de interacción#, se constató una exposición sistémica comparable a sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosis única oral de 25 mg de sildenafilo administrado de forma conjunta con PREZISTA y dosis bajas de ritonavir.	La combinación de avanafilo y PREZISTA potenciado está contraindicada (ver sección 4.3). La administración simultánea de otros inhibidores de PDE-5 para el tratamiento de la disfunción eréctil con PREZISTA potenciado se debe hacer con precaución. Cuando se considere necesario el uso concomitante de PREZISTA potenciado y sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo, se recomienda usar dosis únicas de sildenafilo no superiores a 25 mg en 48 horas, dosis únicas de vardenafilo no superiores a 2,5 mg en 72 horas o dosis únicas de tadalafilo no superiores a 10 mg en 72 horas.
Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar Sildenafilo Tadalafilo	No se ha estudiado. El uso concomitante de sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar y administrado de forma conjuntaPREZISTA potenciado puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sildenafilo o tadalafilo. (inhibición de CYP3A)	No se ha establecido una dosis segura y eficaz de sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar administrado de forma conjunta con PREZISTA potenciado. Hay un incremento potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (incluyendo trastornos visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope). Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de PREZISTA potenciado y sildenafilo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). No se recomienda la coadministración de tadalafilo con PREZISTA potenciado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
Omeprazol 20 mg una vez al día	#darunavir AUC ^ #darunavir Cmin ^ #darunavir Cmax ^	PREZISTA potenciado se puede administrar junto con inhibidores de la bomba de protones sin necesidad de ajustar la dosis.
SEDANTES/HIPNÓTICOS
Buspirona Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem	No se ha estudiado. Los sedantes/hipnóticos son ampliamente metabolizados por el CYP3A. La administración de forma conjunta con PREZISTA potenciado puede causar un gran aumento en la concentración de estos medicamentos.	Se recomienda vigilancia clínica cuando se administre de forma conjunta PREZISTA potenciado con estos sedantes/hipnóticos y se debe considerar una dosis menor de los sedantes/hipnóticos.
Midazolam (oral) Triazolam	Si PREZISTA potenciado se administra conjuntamente con midazolam parenteral, se puede producir un gran aumento en la concentración de esta benzodiazepina. Los datos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces los niveles plasmáticos de midazolam.	Si PREZISTA potenciado se administra de forma conjunta con midazolam parenteral, se debe administrar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un entorno similar, que garantice una vigilancia médica estrecha del paciente y adecuado control médico en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar el ajuste de la dosis de midazolam, sobre todo si se administra más de una dosis de este medicamento.
		Está contraindicado el uso de PREZISTA potenciado con triazolam o midazolam oral (ver sección 4.3)

^t En pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del uso de PREZISTA con 100 mg de ritonavir y otros IP del VIH (p.ej., (fos)amprenavir, nelfinavir y tipranavir). De acuerdo con las guías de tratamiento actuales, por lo general no se recomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el resultado del embarazo con el uso de darunavir en mujeres embarazadas. Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento postnatal (ver sección 5.3).

PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir sólo debe usarse en el embarazo, si el beneficio potencial justifica el posible riesgo.

Lactancia

No se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que darunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provoca toxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversas en los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

Fertilidad

No se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no se han observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PREZISTA en combinación con cobicistat o ritonavir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante el tratamiento con regímenes que contienen PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir, hecho que conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Durante el programa de desarrollo clínico (N=2.613 en pacientes que han sido tratados previamente y que han iniciado el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día), el 51,3% de los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa. La duración total media del tratamiento para los sujetos fue de 95,3 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los ensayos clínicos y de forma espontánea son diarrea, náuseas, exantema, cefalea y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes de carácter grave son insuficiencia renal aguda, infarto de miocardio, síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, trombocitopenia, osteonecrosis, diarrea, hepatitis y pirexia.

En el análisis a las 96 semanas, el perfil de seguridad de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes naive, fue semejante al observado en pacientes que habían sido previamente tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, excepto por las náuseas, las cuales fueron observadas más frecuentemente en pacientes naive. Se produjeron náuseas de intensidad leve. No se identificaron nuevos hallazgos de seguridad en el análisis a las 192 semanas en pacientes naive en los que la duración media de tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fue de 162,5 semanas.

Durante el ensayo clínico de Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pacientes naive y previamente tratados), el 66,5 % de los pacientes presentaron al menos una reacción adversa. La duración media del tratamiento fue de 58,4 semanas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (28 %), náuseas (23 %), y exantema (16 %). Las reacciones adversas graves son diabetes mellitus, hipersensibilidad (a la medicación), síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, exantema y vómitos.

Para información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran por categorías según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen a continuación: muy frecuente (> 1/10), frecuente (> 1/100 a < 1/10), poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100), rara (> 1/10.000 a < 1/1.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas con darunavir/ritonavir en ensayos clínicos y post-comercialización

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
poco frecuente	herpes simple

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
poco frecuente	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucocitopenia
rara	aumento del recuento de eosinófilos
Trastornos del sistema inmunológico
poco frecuente	síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, (medicamento) hipersensibilidad
Trastornos endocrinos
poco frecuente	hipotiroidismo, aumento sanguíneo de la hormona estimulante del tiroides
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuente	diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia
poco frecuente	gota, anorexia, pérdida de apetito, pérdida de peso, aumento de peso, hiperglucemia, resistencia a la insulina, disminución de las lipoproteínas de alta densidad, aumento del apetito, polidipsia, aumento de la lactasa deshidrogenasa sérica
Trastornos psiquiátricos
frecuente	insomnio
poco frecuente	depresión, desorientación, ansiedad, trastornos del sueño, sueños anormales, pesadillas, pérdida de la libido
rara	estado de confusión, alteración del estado de ánimo, agitación
Trastornos del sistema nervioso
frecuente	cefalea, neuropatía periférica, mareos
poco frecuente	letargo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, trastorno de atención, alteración de la memoria, somnolencia
rara	síncope, convulsión, ageusia, alteración del ritmo del sueño
Trastornos oculares
poco frecuente	hiperemia conjuntival, xeroftalmía
rara	alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto
poco frecuente	vértigo
Trastornos cardiacos
poco frecuente	infarto de miocardio, angina de pecho, prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma, taquicardia
rara	infarto agudo de miocardio, bradicardia sinusal, palpitaciones
Trastornos vasculares
poco frecuente	hipertensión, rubor

poco frecuente	disnea, tos, epistaxis, irritación de la garganta
rara	rinorrea
Trastornos gastrointestinales
muy frecuente	diarrea
frecuente	vómitos, náuseas, dolor abdominal, aumento de la amilasa sérica, dispepsia, distensión abdominal, flatulencia
poco frecuente	pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, estomatitis aftosa, arcadas, sequedad de boca, malestar abdominal, estreñimiento, aumento de la lipasa, eructo, disestesia oral
rara	estomatitis, hematemesis, queilitis, labio seco, lengua saburral
Trastornos hepatobiliares
frecuente	aumento de la alanina aminotransferasa
poco frecuente	hepatitis, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatomegalia, aumento de la transaminasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina sérica, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la gammaglutamil transferasa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
frecuente	exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, exantema eritematoso y prurítico), prurito
poco frecuente	angioedema, exantema generalizado, dermatitis alérgica, urticaria, eczema, eritema, hiperhidrosis, sudoración nocturna, alopecia, acné, piel seca, pigmentación de uña
rara	DRESS, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatitis, dermatitis seborreica, lesión en la piel, xeroderma
no conocida	necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática aguda generalizada

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuente	mialgia, osteonecrosis, espasmos musculares, debilidad muscular, artralgia, dolor en las extremidades, osteoporosis, aumento de la creatina fosfoquinasa sérica
rara	rigidez musculoesquelética, artritis, rigidez en las articulaciones

Trastornos renales y urinarios
poco frecuente	insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de creatinina sérica, proteinuria, bilirrubinuria, disuria, nocturia, condición anormal de orinar frecuente
rara	disminución del aclaramiento renal de la creatinina
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuente	disfunción eréctil, ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

frecuente	astenia, fatiga
poco frecuente	pirexia, dolor de pecho, edema periférico, malestar, sensación de calor, irritabilidad, dolor
rara	escalofríos, sensación anormal, xerosis

Reacciones adversas con darunavir/cobicistat en pacientes adultos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA Categoría de frecuencias	Reacción adversa
Trastornos del sistema inmunológico
frecuente	(medicamento) hipersensibilidad
poco frecuente	síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
frecuente	anorexia, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia
Trastornos psiquiátricos
frecuente	sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuente	Cefalea
Trastornos gastrointestinales
muy frecuente	diarrea, náuseas
frecuente	vómitos, dolor abdominal, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia, aumento de las enzimas pancreáticas
poco frecuente	pancreatitis aguda
Trastornos hepatobiliares
frecuente	aumento de las enzimas hepáticas
poco frecuente	hepatitis*, hepatitis citolítica *
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
muy frecuente	exantema (incluyendo macular, maculopapular, papular, eritematoso, exantema prurítico, exantema generalizado, y dermatitis alérgica)
frecuente	angioedema, prurito, urticaria
rara	DRESS (hipersensibilidad al medicamento con eosinophilia y síntomas sistémicos)*, síndrome de Stevens-Johnson*

identificadas en el tratamiento con darunavir/ritonavir y pueden ser también esperadas con darunavir/cobicistat. Descripción de algunas reacciones adversas Exantema

En los ensayos clínicos, el exantema fue mayoritariamente de leve a moderado, a menudo apareciendo en las primeras cuatro semanas de tratamiento y resolviéndose con la administración continua del medicamento. En casos de exantema cutáneo grave, ver las advertencias en la sección 4.4. En un ensayo de un único brazo en el que se investigó darunavir 800 mg una vez al día en combinación con cobicistat 150 mg una vez al día y otros antirretrovirales, el 2,2 % de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a exantema.

Durante el programa de desarrollo clínico de raltegravir en pacientes previamente tratados, el exantema, independientemente de la causalidad fue observado más frecuentemente en tratamientos con PREZISTA/ritonavir + raltegravir comparado con pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin PREZISTA/ritonavir. El exantema considerado por el investigador como relacionado con el fármaco ocurrió a frecuencias similares. La frecuencia de exantema ajustada a la exposición (todo debido a causalidad) fue de 10,9; 4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR), respectivamente; y el exantema relacionado con el fármaco fue 2,4, 1,1 y 2,3 por 100 PYR, respectivamente. Los exantemas observados en estudios clínicos fueron de leves a moderados en gravedad y no resultaron en una interrupción de la terapia (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Alteraciones musculoesqueléticas

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descrito elevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado y prolongado (TARC). Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Hemorragia en pacientes hemofílicos

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que están recibiendo inhibidores de la proteasa antirretroviral (ver sección 4.4).

Población pediátrica

La evaluación de seguridad en pacientes pediátricos se basa en el análisis de los datos de seguridad a 48 semanas de tres ensayos Fase II. Se evaluaron las siguientes poblaciones de pacientes (ver sección 5.1):

•    80 pacientes pediátricos con infección por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 6 a 17 años de edad y con un peso de al menos 20 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•    21 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con ARV de entre 3 a menos de 6 años de edad y con un peso entre 10 kg y menos de 20 kg (16 participantes con peso de 15 kg a menos de 20 kg) que recibieron suspensión oral de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

•    12 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 naive al tratamiento ARV de entre 12 a 17 años de edad y con un peso de al menos 40 kg, que recibieron comprimidos de PREZISTA con dosis bajas de ritonavir una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 5.1).

En general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en la población adulta.

Otras poblaciones especiales

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o C

Entre 1.968 pacientes previamente tratados que estaban recibiendo PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir 600/100 mg dos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectados tuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en la situación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis viral crónica (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA administrado de forma conjunta con cobicistat o dosis bajas de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas de hasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación en comprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.

No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principio activo no absorbido podrá conseguirse con emesis.

También puede emplearse el carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acción

Darunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1 (Kd de 4,5 x 10^-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas codificadas Gag-Pol del VIH en las células infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras e infecciosas.

Actividad antiviral in vitro

Darunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente a las cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangre periférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana de los valores de concentraciones eficaces al 50% (CE₅₀) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de los grupos M (A, B, C, D, E, F, G) y O del VIH-1, con valores CE₅₀ entre <0,1 y 4,3 nM.

Estos valores CE₅₀ son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, que oscilan entre 87 y >100 ^M.

Resistencia

La selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3 años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a 400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor a darunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. El descenso de la sensibilidad a darunavir en los virus emergentes en la selección experimental podría no ser explicada por las mutaciones emergentes de estas proteasas.

Los datos de los ensayos clínicos realizados en pacientes previamente tratados con TAR (el ensayo TITAN y el análisis conjunto de los ensayos POWER 1, 2 y 3 y los ensayos DUET 1 y 2) mostraron que la respuesta virológica a PREZISTA administrado de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir fue disminuyendo cuando basalmente estaban presentes 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V y L89V) o cuando estas mutaciones se desarrollaron durante el tratamiento.

El incremento del fold change en el valor CE₅₀ de darunavir en la visita basal se asoció con la disminución de la respuesta virológica. Se identificaron puntos de corte inferior y superior de 10 y 40. Las cepas con fold change basal <10 son sensibles; las cepas con un fold change mayor de 10 a 40 desarrollaron una disminución de la sensibilidad; las cepas con fold change > 40 son resistentes (ver Resultados clínicos).

Virus aislados de los pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día que experimentaron fracaso virológico por rebote que fueron sensibles a tipranavir en la visita basal permanecieron sensibles a tipranavir después del tratamiento en la enorme mayoría de los casos.

Los ratios más bajos de desarrollo de resistencia al virus VIH se observaron en los pacientes naive tratados con TAR que son tratados por primera vez con darunavir en combinación con otros TAR.

La tabla siguiente muestra el desarrollo de mutaciones a la proteasa del VIH-1 y pérdida de sensibilidad a los inhibidores de la proteasa en fracasos virológicos en la variable de los ensayos ARTEMIS, ODIN y TITAN.

	ARTEMIS Semana 192	ODIN Semana 48		TITAN Semana 48
	PREZISTA/riton avir 800/100 mg una vez al día N=343	PREZISTA/ritonavi r 800/100 mg una vez al día N=294	PREZISTA/ritona vir 600/100 mg dos veces al día N=296	PREZISTA/ritonavi r 600/100 mg dos veces al día N=298
Número total de fracasos	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
virológicos3, n (%)
Rebotadores	39(11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Pacientes nunca	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)
suprimidos
Número de pacientes con fracaso virológico y genotipos pareados basales/’endpoint, desarrollando mutacionesb
en el endpoint, n/N
Mutaciones	0/43	1/60	0/42	6/28
primarias (principales) en IP
IPRAMs	4/43	7/60	4/42	10/28
Número de pacientes con fracaso virológico y fenotipos pareados basales/'endpoint, mostrando pérdida de sensibilidad a inhibidores de la proteasa en el endpoint comparado con el estado basal, n/N
Inhibidores de proteasa
Darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
Amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
Atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
Indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
Lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
Saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
Tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a

b

algoritmo TLOVR no FV censurado basado en carga viral < 50 copias/ml, excepto en el ensayo TITAN (carga viral

< 400 copias/ml)

listados de mutaciones IAS-USA

Se observaron bajas tasas de desarrollo de resistencia al virus VIH-1 en los pacientes naive a tratamiento ARV que son tratados por primera vez con darunavir/cobicistat una vez al día en combinación con otros tratamientos ARV, y en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales sin mutaciones a darunavir que recibieron darunavir/cobicistat en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. La siguiente tabla muestra el desarrollo de mutaciones en la proteasa del VIH-1 y la resistencia a los IPs en los fracasos virológicos al final del ensayo GS-US-216-130.

	GS-US-216-130 Semana 48
	Pacientes sin tratamiento	Pacientes previamente tratados
	previo-naive	darunavir/cobicistat 800/150 mg
	darunavir/cobicistat 800/150 mg	una vez al día
	una vez al día	N=18
	N=295
Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de genotipo que desarrollan mutacionesb en el endpoint, n/N
Mutaciones primarias	0/8	1/7
(principales) en IP
IPRAMs	2/8	1/7
Número de pacientes con fracaso virológicoa y datos de fenotipo que muestran resistencia a los IPs en el
endpoinf, n/N
IP del VIH
Darunavir	0/8	0/7
Amprenavir	0/8	0/7
Atazanavir	0/8	0/7
Indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
saquinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

Los fracasos virológicos se definieron como: nunca suprimidos: reducción confirmada del log₁₀ del ARN del VIH-1 < 1 desde el momento basal y >50 copias/ml en la semana 8; rebrote: ARN del VIH-1< 50 copias/ml seguido por un ARN del VIH-1 confirmado > 400 copias/ml ó un aumento confirmado del log₁₀ del ARN del VIH-1> 1 desde el nadir; interrupciones con ARN del VIH-1 > 400 copias/ml en la última visita Listados de IAS-USA

No estaba disponible en GS-US216-130 el fenotipo basal

Resistencia cruzada

El fold change de darunavir fue menor de 10 veces para el 90% de 3.309 aislamientos clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/o tipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendo sensibles a darunavir.

En los fracasos virológicos del ensayo ARTEMIS no se observó resistencia cruzada con los inhibidores de la proteasa. En los fracasos virológicos del ensayo GS-US-216-130 no se observó resistencia cruzada con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

Resultados clínicos

El efecto potenciador farmacocinético de cobicistat sobre darunavir se evaluó en un estudio Fase I en sujetos sanos a los que se les administró darunavir 800 mg con cobicistat a la dosis de 150 mg o ritonavir a la dosis de 100 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos de darunavir en el estado estacionario fueron comparables cuando estaba potenciado con cobicistat versus ritonavir. Para más información sobre cobicistat, consulte la Ficha Técnica de cobicistat.

Pacientes adultos

Eficacia de 800 mg de darunavir una vez al día administrado de _forma conjunta con 150 mg de cobicistat una vez al día en pacientes con o sin TAR previo (naive)

GS-US-216-130 es un ensayo clínico Fase III, de un solo brazo, abierto, que evalúa la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de darunavir con cobicistat en 313 pacientes adultos infectados por el VIH-1 (295 pacientes sin TAR previo (naive) y 18 pacientes previamente tratados). Estos pacientes recibieron 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día con un tratamiento de base elegido por el investigador que consistía en 2 ITIANs activos.

Los pacientes infectados por el VIH-1 que fueron elegibles para este ensayo no tenían mutaciones a darunavir en la selección del genotipo y el ARN del VIH-1 en plasma era > 1.000 copias/ml. La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el análisis en semana 48 del ensayo GS-US-216-130:

	GS-US-216-130
Resultados en la Semana 48	Pacientes sin tratamiento ARV previo-naive darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día+ OBR N=295	Pacientes con tratamiento ARV previo darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día + OBR N=18	Todos los pacientes darunavir/cobicistat 800/150 mg una vez al día + OBR N=313
ARN del VIH-1 <50 copias/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
media del cambio en el log del ARN del VIH-1 desde el basal (log10 copias/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
cambio medio en el recuento de linfocitos CD4+ desde el basalb	+174	+102	+170

a

b

Imputaciones según el algoritmo TLOVR Imputaciones de la última observación llevada adelante

Eficacia de PREZISTA 800 mg una vez al día administrado de _forma conjunta con 100 mg de ritonavir una vez al día en _pacientes TAR-naive

La evidencia de eficacia de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día está basada en el análisis de los datos a 192 semanas del estudio ARTEMIS. Este estudio es un ensayo, aleatorizado, controlado y abierto en Fase III que evalúa el tratamiento antirretroviral en pacientes infectados con el VIH-1 que nunca han recibido fármacos antirretrovirales (naive). En el estudio ARTEMIS se compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día (administrados dos veces al día o en un régimen de una vez al día). Ambos brazos se combinaron junto con un régimen de fondo establecido consistente en tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día y emtricitabina 200 mg una vez al día.

La tabla siguiente muestra los datos de eficacia de los análisis a 48 semanas y a 96 semanas del estudio ARTEMIS:

ARTEMIS
	Semana 48a			Semana 96b
Resultados	PREZISTA/	Lopinavir/	Diferencia de	PREZISTA/	Lopinavir/	Diferencia de
	ritonavir	ritonavir	tratamiento	ritonavir	ritonavir	tratamiento
	800/100 mg	800/200 mg	(95% IC de	800/100 mg	800/200 mg	(95% IC de
	una vez al	por día	diferencia)	una vez al	por día	diferencia)
	día	N=346		día	N=346
	N=343			N=343
VIH-1 ARN <50 copias/mlc Todos los	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
pacientes	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
Con VIH-	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
ARN basal < 100.000	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)d
Con VIH-	79,5%	66,7%	12,8%	76,1%	62,5%	13,6%
ARN basal	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)d	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)d
> 100.000
Con recuento	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13,9%
basal de linfocitos CD4+ < 200	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)d
Con recuento	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4,0%
basal de linfocitos	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)d
CD4+ > 200
Mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a	137	141		171	188
partir del valor basal (x 106/l)e

Datos basados en los análisis a la semana 48

b

Datos basados en los análisis a la semana 96

c

d

e

Imputaciones según algoritmo TLOVR

Basado en una aproximación normal a la diferencia en % de respuesta

No completar es una imputación de fracaso: los pacientes que interrumpieron antes de tiempo se imputan con un cambio igual a 0

La respuesta virológica de no-inferioridad al tratamiento PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes que alcanzan una carga viral menor de 50 copias/ml, fue demostrada (en el margen de no-inferioridad predefinido del 12%) tanto por Intención de Tratar (ITT) como por Protocolo (OP) en el análisis de 48 semanas. Estos resultados se confirmaron en los datos del análisis a 96 semanas de tratamiento en el ensayo ARTEMIS. Estos resultados de eficacia se mantuvieron a lo largo de 192 semanas de tratamiento en el estudio ARTEMIS.

Eficacia de PREZISTA 600 mg dos veces al día administrado de forma conjunta con 100 mg de ritonavir dos veces al día en _pacientes tratados _previamente con antirretrovirales La evidencia de la eficacia de PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) en pacientes previamente tratados con TAR, se basa en el análisis de 96 semanas del ensayo clínico TITAN de Fase III en pacientes naive a lopinavir previamente tratados con TAR, en el análisis de 48 semanas del ensayo clínico Fase III ODIN en pacientes previamente tratados con TAR sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir, y sobre los datos de los análisis de 96 semanas de los ensayos en Fase IIb POWER 1 y 2, en pacientes previamente tratados con TAR con alto nivel de resistencia a IP.

TITAN es un ensayo Fase III aleatorizado, controlado, abierto que compara PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) en pacientes adultos infectados por VIH-1 tratados previamente con TAR naive a lopinavir. Ambos brazos usaron un régimen optimizado (OBR) consistiendo en al menos 2 antirretrovirales (ITIAN con o sin ITINAN).

La siguiente tabla muestra los datos de eficacia en el ensayo TITAN del análisis a las 48 semanas.

TITAN
Resultados	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día + OBR N=298	Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día + OBR N=297	Diferencia de tratamiento (95% IC de diferencia)
Carga viral <50 copias/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
mediana de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)c	88	81

a

b

Imputaciones según el algoritmo TLOVR

Basado en una aproximación normal de la diferencia en % de respuesta

c

NC=F

En el análisis de 48 semanas se demostró (en el margen predefinido de no inferioridad del 12%) la no inferioridad en la respuesta virológica al tratamiento de PREZISTA/ritonavir, definida como el porcentaje de pacientes con nivel plasmático de ARN VIH-1 < 400 y <50 copias/ml, tanto en el análisis por protocolo, como por intención de tratar. Estos resultados se confirmaron en el análisis de datos de 96 semanas de tratamiento en el ensayo TITAN, con un 60,4% de pacientes en el brazo de PREZISTA/ritonavir teniendo ARN VIH-1< 50 copias/ml en la semana 96, comparado al 55,2% en el brazo de lopinavir/ritonavir [diferencia: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN es un ensayo Fase III, aleatorizado, abierto que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en pacientes infectados con el virus VIH-1 previamente tratados con TAR con la prueba de resistencia genotípica realizada en el screening no mostrando mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (p. ej. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) y una carga viral plasmática en el screening > 1.000 copias/ml. El análisis de eficacia está basado en el tratamiento durante 48 semanas (ver la tabla de abajo). Ambos brazos usaron un tratamiento de base optimizado (TBO) de >2 ITIANs.

Imputaciones de la última observación llevada adelante

A las 48 semanas, la respuesta virológica, definida como el porcentaje de pacientes con el nivel de carga viral < 50 copias/ml, con tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día demostró ser no inferior (en el margen predefinido de no inferioridad de 12%) comparado a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, tanto por los análisis por ITT como por protocolo

(PP).

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día en pacientes previamente tratados con TAR no se debería usar en pacientes con una o más mutaciones asociadas a resistencia a darunavir o carga viral > 100.000 copias/ml o recuento de linfocitos CD4+ < 100 células x 10⁶/l (ver sección 4.2 y 4.4). La disponibilidad de datos para pacientes con subtipos del VIH-1 diferentes al subtipo B, es limitada.

POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, comparando PREZISTA administrado de forma conjunta con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) con un grupo control que recibió un régimen de inhibidores de la proteasa (IPs) seleccionados por el investigador en pacientes infectados por el VIH-1 que habían fracasado a más de un tratamiento previo que contuviera a un IP. Se usó un OBR formado por al menos dos ITIANs, con o sin enfuvirtida (ENF) en ambos ensayos.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las 48 semanas y 96 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2
	Semana 48			Semana 96
Resultados	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dos veces al día n=131	Control n=124	Diferencia de tratamiento	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg dos veces al día n=131	Control n=124	Diferencia de tratamiento
Carga viral <50 copias/mla	45,0% (59)	11,3% (14)	33,7% (23,4%; 44,1%)c	38,9% (51)	8,9% (11)	30,1% (20,1; 40,0)c
Media de variación en el recuento de linfocitos CD4+ a partir del valor basal (x 106/l)b	103	17	86 (57; 114)c	133	15	118 (83,9; 153,4)c

a

b

Imputaciones según algoritmo TLOVR Imputación de la última observación llevada adelante

c

Intervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los ensayos