Pravastatina Apotex 20 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Pravastatina Apotex 10 mg comprimidos EFG Pravastatina Apotex 20 mg comprimidos EFG Pravastatina Apotex 40 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Pravastatina Apotex 10 mg contiene 10 mg de pravastatina sódica Cada comprimido de Pravastatina Apotex 20 mg contiene 20 mg de pravastatina sódica Cada comprimido de Pravastatina Apotex 40 mg contiene 40 mg de pravastatina sódica
Excipientes:
Cada comprimido de Pravastatina Apotex 10 mg contiene 40 mg de lactosa hidratada.
Cada comprimido de Pravastatina Apotex 20 mg contiene 80 mg de lactosa hidratada.
Cada comprimido de Pravastatina Apotex 40 mg contiene 160 mg de lactosa hidratada.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Pravastatina Apotex 10 mg: Comprimido redondo, no ranurado, de color rosa claro con la inscripción “APO” en una de sus caras y “PRA” sobre “10” en la otra.
Pravastatina Apotex 20 mg: Comprimido redondo, no ranurado, de color blanquecino a amarillo claro con la inscripción “APO” en una de sus caras y “PRA” sobre “20” en la otra.
Pravastatina Apotex 40 mg: Comprimido redondo, no ranurado, de color verde claro con la inscripción “APO” en una de sus caras y “PRA” sobre “40” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
Prevención primaria
Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver sección 5.1).
Prevención secundaria
Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver sección 5.1).
Postrasplante
Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor
después de trasplante de órganos sólidos (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Antes de iniciar el tratamiento con pravastatina, deben descartarse causas secundarias de hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante, que deberá mantenerse durante el tratamiento.
Pravastatina se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, con o sin alimentos.
Hipercolesterolemia: el intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez al día. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La dosis máxima es de 40 mg al día.
Prevención cardiovascular: en todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis de inicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.
Posología después de trasplantes: después de un trasplante de órgano, se recomienda una dosis inicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (ver sección 4.5). Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede ajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver sección 4.5).
Niños y adolescentes (8-18 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: el rango de dosis recomendado para niños y adolescentes entre 8 y 13 años es de 10 mg a 20 mg una vez al día, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población. Para los adolescentes entre 14 y 18 años el rango de dosis recomendada es de 10 mg a 40 mg una vez al día (en el caso de las niñas y las adolescentes en edad fértil, ver apartado 4.6; resultados del estudio clínico, ver apartado 5.1).
Pacientes ancianos: no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo predisponentes (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal o hepática: en pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con alteración hepática significativa se recomienda administrar una dosis inicial de 10 mg al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros lipídicos y bajo supervisión médica.
Tratamiento concomitante: el efecto hipolipemiante de pravastatina sobre el colesterol total y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, colestipol). Pravastatina debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver sección 4.5).
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver sección 4.5).
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ver sección 4.4).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Nosehaevaluado laeficaciadepravastatina enpacientesconhipercolesterolemiafamiliar
homocigótica.Eltratamientonoesadecuadocuandolahipercolesterolemiasedebeaunaelevación delcolesterol-HDL.Comosucedeconotros inhibidoresde la HMG-CoA reductasa,no se recomienda lacombinacióndepravastatinaconfibratos.
Enniñosen edadprepuberal,antesde iniciareltratamientoelmédicodebevalorarcuidadosamente la relación beneficio/riesgo delmismo.
Trastornoshepáticos: aligualquecon otrosagentes reductoresdelcolesterol, sehan observado
incrementosmoderadosde losnivelesde transaminasashepáticas.Enlamayoríadeloscasos,los niveles de transaminasashepáticashanvueltoa sunivelpretratamientosinnecesidad de suspenderel
tratamiento.Debeprestarseatenciónespecialalospacientesquepresentenunincrementodelos niveles de transaminasas y eltratamiento debe suspenderse si se presentan elevaciones dealanin-aminotransferasa(ALT)y deaspartato-aminotransferasa(AST)queexcedan tresvecesellímite
superiordelanormalidad ysemantengan.
Pravastatinadebeadministrarsecon precaución apacientescon antecedentesdeenfermedad hepáticao queconsuman unagran cantidad dealcohol.
Trastornosmusculares:al igualquecon otros inhibidoresdelaHMG-CoAreductasa(estatinas), pravastatina seha asociadoalaaparicióndemialgia,miopatía y,muy raramente, rabdomiolisis.La posibilidaddemiopatíadebevalorarse encualquierpacientequeseencuentre entratamientocon estatinasy quepresente síntomasmuscularesinexplicadoscomodolorosensibilidad,debilidad muscularo
calambresmusculares.Enestos casos,se debendeterminar losnivelesde creatina-cinasa (CK)(veracontinuación). Eltratamientoconestatinasdebeinterrumpirsetemporalmentecuandolos niveles deCK seencuentren5 vecesporencimadel límite superiorde lanormalidad ocuando aparezcansíntomasclínicosseveros.Laapariciónde rabdomiolisis,conosin fallo renal secundario, ocurremuy raramente(aproximadamente1casoentre100.000pacientes/año).Larabdomiolisisesun trastorno
agudodelmúsculoesquelético potencialmentemortalquepuededesarrollarseen cualquier
momentoduranteeltratamientoyquesecaracterizaporunadestrucciónmasivademúsculoasociada aun
aumento importantedelaCK(normalmenteentre30 ó40 vecesporencimadellímite superiorde lanormalidad)seguidade mioglobinuria.
Parecequeelriesgodeaparicióndemiopatíaasociadoaltratamientoconestatinasesdependientede laexposicióny,por tanto, puede variarconcada fármaco(debidoa diferenciasen la lipofiliay la farmacocinética),incluyendosuposologíaysucapacidadparatenerinteraccionesmedicamentosas. Aunquenohay unacontraindicaciónmuscularpara laprescripcióndeuna estatina, determinados factorespuedenaumentarelriesgodetoxicidadmusculary,portanto, justificarunaevaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicadaladeterminación delosnivelesdeCKantesdecomenzareltratamientoconestatinas(vera continuación).
Elriesgoylaintensidaddelostrastornosmuscularesduranteeltratamientoconestatinasaumentan conlaadministraciónconcomitantedemedicamentosqueinteraccionan.Elusodefibratossolosse asociaocasionalmenteamiopatía.Engeneral,debeevitarse laadministraciónconjuntadeunaestatina y fibratos.La coadministración de estatinasy ácidonicotínico también debeadministrarse con precaución.Se ha descrito tambiénun aumentode la incidenciade miopatíaenpacientesquereciben otrasestatinasencombinación con inhibidoresdelmetabolismodelcitocromoP450.Estopodría
deberseainteraccionesfarmacocinéticasquenosehandocumentadoparapravastatina(versección 4.5).Cuandolossíntomasmuscularesseasociana tratamientoconestatinas, normalmentesuelen
resolversedespuésdela suspensión deltratamiento.
Determinaciónde la creatina-cinasa einterpretación:
En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar determinacionesrutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas musculares. Sin
embargo, serecomienda la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en pacientes quepresenten factores de predisposición especiales y en pacientes que desarrollen síntomas muscularesdurante el tratamiento con estatinas, tal y como se describe a continuación. Si los niveles basales deCK están significativamente elevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), ladeterminación deberá repetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados. Ladeterminación de los niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros posibles factores quepueden producir lesión muscular transitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo muscular.
Antes del inicio del tratamiento: se debe tener precaución en pacientes que presenten factores de predisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular por unaestatina o un fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias o abuso dealcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento.También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento enpersonas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores depredisposición. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima dellímite superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben volvera determinar a los 5 - 7 días posteriores. Los niveles basales de CK también pueden servir dereferencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.
Durante el tratamiento: debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolormuscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En estos casos, se debendeterminar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (5 veces porencima del límite superior de la normalidad), el tratamiento con estatina se debe interrumpir. Tambiénse debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causanmalestar continuo, incluso si los niveles de CK permanecen igual o por debajo de 5 veces el límitesuperior de la normalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puedeconsiderar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia delpaciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se recomiendareiniciar el tratamiento con estatinas.
Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatina kinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fibratos: el uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a la aparición de miopatía. Se ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya que estas reacciones adversas no se pueden descartar con pravastatina debe evitarse, generalmente, el uso combinado de pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato) (ver sección 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.
Colestiramina/Colestipol: la administración concomitante originó un descenso de, aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol y una comida estándar, no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver sección 4.2).
Ciclosporina: la administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un incremento,
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aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (ver sección 4.2).
Warfarina y otros anticoagulantes orales: la biodisponibilidad de pravastatina en el estado de equilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. La administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.
Productos metabolizados por el citocromo P450: pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, a diferencia de lo observado con otras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales como diltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).
En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.
Otros productos: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con ácido acetilsalicílico, antiácidos (una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo: pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especial cuidado con las adolescentes en edad fértil para estar seguros de que entienden el posible riesgo que se asocia al tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.
Lactancia: en la leche humana se excreta una pequeña cantidad de pravastatina, por lo tanto pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta que puede ocurrir mareo durante el tratamiento.
4.8 Reacciones adversas
Lasreaccionesadversasmencionadasacontinuaciónseencuentranagrupadas,segúnsufrecuencia, en:muyfrecuentes(>1/10);frecuentes(>1/100,<1/10);pocofrecuentes(>1/1.000,<1/100);raras (>1/10.000, <1/1.000);muyraras(<1/10.000).
Ensayosclinicos:Pravastatinasehaestudiadoaladosisde40mgensieteestudiosaleatorizados,
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dobleciego,controlados conplaceboque incluyeronamásde21.000pacientestratadoscon pravastatina (N =10.764) oplacebo(N =10.719),querepresentanmásde47.000pacientes/añosde
exposiciónapravastatina.Aproximadamentesesiguieron19.000pacientesduranteunamedianade
4,8 -5,9 años.
Senotificaronlassiguientesreaccionesadversas;ningunadeellasseprodujoconunatasasuperioral 0,3%en elgrupo pravastatinaen comparación conelgrupo placebo.
Trastornosdelsistema nervioso:
Poco frecuentes:mareo, cefalea, trastornosdelsueño,insomnio.
Trastornosoculares:
Poco frecuentes:alteracionesdelavisión(incluidavisión borrosaydiplopía).
Trastornosgastrointestinales:
Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia.
Trastornosdelapielydel tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo (incluyendoalopecia).
Trastornosrenalesyurinarios:
Poco frecuentes:problemasdemicción(como disuria,polaquiuria, nicturia).
Trastornosdelaparatoreproductoryde la mama: Poco frecuentes: alteraciones sexuale s.
Trastornosgenerales:
Poco frecuentes: fatiga
Acontecimientosde interésclínico especial:
Músculoesquelético:enlosestudiosclínicossehannotificadoefectossobre elsistemamúsculo
esquelético,porejemplo, dolormúsculoesqueléticoincluyendo artralgia, calambresmusculares, mialgia,debilidadmusculary elevacionesdelosnivelesdeCK.Elporcentaj edemialgia( 1,4%
pravastatinafrentea1,4%placebo)ydebilidadmuscular(0,1%pravastatinafrentea<0,1%placebo) ylaincidenciadelosnivelesdeCK3vecesporencimadellímitesuperiordelanormalidady10 vecesporencimadellímite superiorde lanormalidadenCARE,WOSCOPyLIPID fue similara placebo(1,6%pravastatinafrentea1,6%placebo y 1,0%pravastatina frentea1,0%placebo, respectivamente) (versección 4.4).
Efectoshepáticos:sehannotificadoelevacionesde lastransaminasasséricas.Enlostresestudiosa largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieron anormalidades marcadasde losnivelesde ALTy AST(3vecesporencimadellímitesuperiordelanormalidad)con unafrecuenciasimilar(<1,2%)en ambosgruposdetratamiento.
Postcomercialización
Ademásdelasreaccionesdescritasanteriormentedurantelaexperienciapostcomercializaciónde pravastatinasehan notificado lassiguientesreaccionesadversas:
Trastornosdelsistema nervioso:
Muyraras:polineuropatíaperiférica,particularmente cuandoseutilizaduranteuntiempoprolongado,
parestesia.
Trastornosdelsistema inmunitario:
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus eritematoso.
Trastornosgastrointestinales:
Muyraras:pancreatitis.
Trastornoshepatobiliares:
Muyraras: ictericia,hepatitis, necrosishepáticafulminante. Trastornosmusculoesqueléticosvdelteüdoconiuntivo:
Muy raras:rabdomiolisis, quepuedeestarasociadaconinsuficienciarenalagudasecundaria a mioglobinuria, miopatía(ver sección 4.4).
Casosaisladosdetrastornos tendinosos,algunavezcomplicado con rotura.
Frecuencia no conocida: Miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https:www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
Existe experiencia limitada con la sobredosificación por pravastatina. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben ser tratados sintomáticamente y deben tomarse medidas de soporte si fuera necesario.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes reductores de los lípidos séricos/reductores del colesterol y triglicéridos/inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Código AtC: C10AA03.
Mecanismo de acción:
Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y produce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMGCoAreductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del colesterol-LDL circulante.
Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática de colesterol-VLDL, precursor del LDL.
Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódica reduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, colesterol VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y la apolipoproteína A.
Eficacia clínica:
Prevención primaria
El estudio "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de 45 a 64 años con hipercolesterolemia moderada a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) y sin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8 años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta. En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
• una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto de miocardio no mortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con un riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina); los efectos
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sobre estos eventos cardiovasculares acumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;
• un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%; p = 0,03);
• cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del 24% (p =
• 0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;
• un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de derivación aortocoronaria (bypass) o angioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31% (p = 0,007).
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el estudio.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este estudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este grupo de pacientes.
Prevención secundaria
El estudio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)" fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico que comparó los efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de colesterol sérico normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,6 mmol/l]) y con niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 3 - 36 meses anteriores. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cardiopatía coronaria en un 24% (p = 0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo placebo, y del 5,3% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto de muerte por cardiopatía coronaria como infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001). En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
• una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidad cardiovascular del 25% (p < 0,0001);
• una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de derivación aortocoronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001);
• una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).
El estudio "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" fue un estudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez al día) sobre la muerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante una media de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con niveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habían sufrido un infarto de miocardio en los 3 - 20 meses previos. El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:
• la tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria e infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo placebo y 10,4% en el grupo pravastatina);
• el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 27% (p < 0,001).
También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE y LIPID.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior
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a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de una dieta de 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del tratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este grupo de pacientes.
En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico (AAS) como parte de sus regímenes de tratamiento.
Trasplante renal y cardíaco
La eficacia de pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:
• Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado (n=97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20 - 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromiso hemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el riesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía y autopsia (p = 0,049).
• Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo, no aleatorizado, no controlado (n=48) de 4 meses de duración. Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona. En pacientes que habían tenido un trasplante renal, pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios de rechazo múltiples y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados por biopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como de Muromonab-CD3.
Niños y adolescentes (8-18 años):
Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Los niños (8-13 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n=63) ó 20 mg de pravastatina una vez al día (n=65) y los adolescentes (14-18 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n=45) ó 40 mg de pravastatina una vez al día (n=41).
Los criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara un diagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor del C-LDL inicial fue de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos de pravastatina (rango: 151- 405 mg/dl [3,910,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). En el análisis de los datos agrupados tanto de los niños como de los adultos, hubo una reducción media significativa en la concentración del C-LDL de -22,9% y también en la concentración del colesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostrada en adultos con 20 mg de pravastatina.
El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDL medio alcanzado fue de 186 mg/dl (rango: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) en el grupo de pravastatina, comparado con 236 mg/dl (rango: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) en el grupo placebo. En los sujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias en ninguno de los parámetros endocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (niñas) o testosterona (niños)] con respecto a placebo. No se observaron diferencias en el desarrollo, cambios en el volumen testicular o diferencias en la escala de Tanner con respecto a placebo. El poder de este estudio para detectar diferencias entre los dos grupos fue bajo.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia para reducir la morbi-mortalidad en la edad adulta.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción:
Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando los
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niveles plasmáticos máximos después de 1 - 1,5 horas de su administración. En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico independientemente de la ingesta de alimentos.
Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otras células.
Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas de pravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.
Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.
Distribución:
Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.
Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche humana.
Metabolismo y eliminación:
Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínas transportadoras.
Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2 horas.
Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación de pravastatina es el metabolito 3-a-hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.
El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.
Población de riesgo:
Población pediátrica: los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientes pediátricos agrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultos después de administrar una dosis oral de 20 mg.
Insuficiencia hepática: la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con los pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal: no se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficiencia renal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos a su
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mecanismo farmacológico de acción.
Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados de hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente fueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.
Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencial mutagénico.
En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (> 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (= 125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Pravastatina Apotex 10 mg comprimidos EFG:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Óxido de hierro rojo (E172)
Pravastatina Apotex 20 mg comprimidos EFG:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Óxido de hierro amarillo (E172)
Pravastatina Apotex 40 mg comprimidos EFG
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Óxido de hierro amarillo (E172)
Colorante azul FD y C (E133)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
48 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25 °C.
Conservar en el envase original.
Conservar el envase en el embalaje exterior.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters compuestos de blíster laminado conformado en frío (estructura desde la cara externa a la interna: poliamida orientada/hoja de aluminio/película de cloruro de polivinilo duro) con un reverso de aluminio recubierto con laca para termosellado. Las tiras de blíster se encuentran en una caja de cartón.
Pravastatina Apotex 10 mg comprimidos EFG, contenido del envase: 28 y 500 comprimidos Pravastatina Apotex 20 mg comprimidos EFG, contenido del envase: 28 y 500 comprimidos Pravastatina Apotex 40 mg comprimidos EFG, contenido del envase: 28 y 500 comprimidos
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Apotex Europe Limited Rowan House, London Street 41 RG1 4PS Reading, Berkshire Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pravastatina Apotex 10 mg comprimidos: 67.396 Pravastatina Apotex 20 mg comprimidos: 67.395 Pravastatina Apotex 40 mg comprimidos: 67.394
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Diciembre 2005
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
06/2015
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