ÍTT1

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,088 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,18 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,35 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,7 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 1,1 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,125 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, equivalente a 0,088 mg de pramipexol.

Cada comprimido contiene 0,25 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, equivalente a 0,18 mg de pramipexol.

Cada comprimido contiene 0,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, equivalente a 0,35 mg de pramipexol.

Cada comprimido contiene 1,0 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, equivalente a 0,7 mg de pramipexol.

Cada comprimido contiene 1,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato, equivalente a 1,1 mg de pramipexol.

Nota:

Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma sal.

Por lo tanto, las dosis de pramipexol se expresarán tanto en forma de base como de sal (entre paréntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Dosis (mg sal)	Aspecto
0,125	Comprimido de blanco a blanquecino, 6,35 mm, redondo, plano, con los bordes biselados, marcado con 'PX1' en una cara del comprimido y 'M' en la otra cara.
0,25	Comprimido de blanco a blanquecino, 9,0 mm x 4,5 mm, ovalado, biconvexo, marcado con 'PX2' en una cara del comprimido y 'M' en un lado de la ranura de la otra cara
0,5	Comprimido de blanco a blanquecino, 8,0 mm x 5,1 mm, ovalado, biconvexo, marcado con 'PX3' en una cara del comprimido y 'M' en un lado de la ranura de la otra cara.
1,0	Comprimido de blanco a blanquecino, 8,0 mm, redondo, plano, marcado con ‘M’ sobre 'PX4' en una cara del comprimido y ranurado en la otra cara.
1,5	Comprimido de blanco a blanquecino, 9,70 mm, redondo, plano, marcado con ‘M’ sobre 'PX5' en una cara del comprimido y ranurado en la otra cara.

Todos los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales, excepto el comprimido para la dosis 0,088/0,125 mg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals está indicado en adultos para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de la enfermedad, hasta las últimas etapas en las que el efecto de la levodopa desaparece o se convierte en irregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis o fluctuaciones "on/off").

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Enfermedad de Parkinson

Los comprimidos deben ser ingeridos por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sin alimento. La dosis diaria debe ser administrada en dosis iguales, tres veces al día.

Tratamiento inicial:

Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5-7 días. Siempre que los pacientes no experimenten reacciones adversas intolerables, la dosis debe ser ajustada hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de Pramipexol
Semana	Dosis (mg de base)	Dosis diaria total (mg de base)	Dosis (mg de sal)	Dosis diaria total (mg de sal)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria debe ser aumentada en 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por día.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia se incrementa con dosis superiores a 1,5 mg (de sal) diarios (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento

La dosis individual de pramipexol debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante la escalada de dosis en tres ensayos pivotales, el comienzo de la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Se deben realizar ajustes adicionales en base a la respuesta clínica y la incidencia de reacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratados con dosis inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden ser útiles las dosis superiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal) al día en pacientes en los cuales se pretenda una reducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tanto durante la escalada de dosis, como durante el tratamiento de mantenimiento con Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals, dependiendo de las reacciones de los pacientes individuales.

Interrupción del tratamiento

La interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, la dosis de pramipexol debe disminuirse en una tasa de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) diarios hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal).

Posteriormente, la dosis debe ser reducida a 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) diarios (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de la dosis diaria o la frecuencia de las dosis.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals debe administrarse en dos tomas, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día (0,176 mg de base/0,25 mg de sal diaria). No se debe exceder una dosis máxima diaria de 1,57 mg de pramipexol base (2,25 mg de sal).

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals debe administrarse como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios. No se debe exceder una dosis máxima diaria de 1,1 mg de pramipexol base (1,5 mg de sal).

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina, es decir, si el aclaramiento de creatinina desciende en un 30%, la dosis diaria de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals debe reducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min, y en una única toma, si el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

Es probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, la influencia potencial de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals no ha sido investigada.

Población pediátrica

Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals no está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Los comprimidos se deben tomar vía oral, tragar con agua, y se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals a pacientes con enfermedad de Parkinson e insuficiencia renal, se sugiere una reducción de la dosis según lo indicado en la sección 4.2.

Alucinaciones

Las alucinaciones constituyen una reacción adversa conocida en el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y levodopa. Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de sufrir alucinaciones (en su mayoría visuales).

Discinesia

En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada, puede producirse discinesia durante el ajuste inicial de la dosis de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals. Si esto sucede, debe disminuirse la dosis de levodopa.

Episodios de sueño repentino y somnolencia

Se ha asociado la administración de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals con la aparición de somnolencia y episodios de sueño repentino, especialmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se han notificado episodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sin señales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarles precaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals.

Los pacientes que hayan presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir o utilizar máquinas. Asimismo, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.5, 4.7 y 4.8).

Trastornos del control de los impulsos

Los pacientes deben ser monitorizados regularmente sobre el desarrollo de trastornos del control de los impulsos. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals, se han notificado casos patológicos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, la ingesta y la compra compulsiva. En estos casos, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción escalonada del tratamiento.

Pacientes con alteraciones psicóticas

Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuando el beneficio potencial supera los riesgos.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.5).

Monitorización oftalmológica

Se recomienda una monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías en la visión.

Enfermedad cardiovascular grave

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda monitorizar la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociada a la terapia dopaminérgica.

Síndrome neuroléptico maligno

Ante la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico, se han notificado síntomas indicativos del síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Unión a proteínas plasmáticas

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%), y se ha observado un pequeño metabolismo en humanos. Por lo tanto, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afecten a la unión a proteínas plasmáticas o a la eliminación por vía metabólica.

Como los anticolinérgicos se eliminan principalmente por vía metabólica, el potencial de interacciones es limitado, si bien la interacción con anticolinérgicos no se ha investigado. No existen interacciones farmacocinéticas con selegilina y levodopa.

Inhibidores/competidores de la vía de eliminación renal activa

La cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%, presumiblemente debido a la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulos renales. Por lo tanto, los medicamentos que son inhibidores de este mecanismo activo de eliminación renal, tales como cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, quinina y procainamida, pueden interaccionar con el pramipexol, reduciendo el aclaramiento de pramipexol. Debe considerarse la reducción de la dosis de pramipexol cuando estos medicamentos se administren concomitantemente con Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals.

Combinación con levodopa

Cuando Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals se administre en combinación con levodopa, se recomienda reducir la dosis de levodopa y mantener constante la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos mientras se incrementa la dosis de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals.

Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.4,

4.7 y 4.8).

Medicamentos antipsicóticos

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.4), p. ej. si se puede esperar antagonismo.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. El pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres (ver sección 5.3). Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Debido a que el tratamiento con pramipexol inhibe la secreción de prolactina en humanos, cabe esperar una inhibición de la lactancia. No se ha estudiado la excreción de pramipexol en la leche materna en mujeres. En ratas, la concentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna que en el plasma.

Debido a la ausencia de datos en humanos, Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals no debe ser utilizado durante la lactancia.

Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto en la fertilidad en humanos. En estudios con animales, el

pramipexol afectó a los ciclos estrales y redujo la fertilidad de las hembras tal y como se esperaba para un agonista dopaminérgico. Sin embargo, estos estudios no indicaron efectos dañinos directos o indirectos respecto a la fertilidad de los machos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals puede tener una influencia relevante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes en tratamiento con Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño grave o de muerte (p. ej. utilizar maquinaria) hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Reacciones adversas esperadas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals: sueños anormales, amnesia, síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones como la ingesta y la compra compulsiva, hipersexualidad y ludopatía; insuficiencia cardíaca, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, hipo, hipercinesia, hiperfagia, hipotensión, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, paranoia, edema periférico, neumonía, prurito, exantema y otras manifestaciones de hipersensibilidad; inquietud, somnolencia, episodios de sueño repentino, síncope, alteraciones visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y disminución de la agudeza visual, vómitos, disminución de peso, incluyendo disminución del apetito, aumento de peso.

En base al análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo, que incluyen un total de 1.923 pacientes tratados con pramipexol y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones adversas frecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes con pramipexol y el 52% de los pacientes con placebo presentaron como mínimo una reacción adversa.

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controlados con placebo en la enfermedad de Parkinson y otra indicación. Las reacciones adversas mostradas en estas tablas son aquellas que se notificaron en un 0,1% o más de pacientes tratados con pramipexol y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados con pramipexol que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró relevante desde el punto de vista clínico. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio de la terapia, y la mayoría tendieron a desaparecer en el transcurso del tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran dentro de los intervalos de frecuencia (número de pacientes en los que se prevé que se presentará una reacción adversa) según la clasificación por órganos y sistemas, según las siguientes categorías: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Enfermedad de Parkinson, reacciones adversas más frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con enfermedad de Parkinson, más frecuentes con tratamiento con pramipexol que con placebo, fueron náuseas, discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabeza y fatiga. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg de pramipexol sal

diarios (ver sección 4.2). Una reacción adversa más frecuente en combinación con levodopa fue la discinesia. La hipotensión puede producirse al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de pramipexol se ajusta demasiado rápido.

Tabla 1: Enfermedad de Parkinson

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes	neumonía
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	sueños anormales, síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos y compulsiones; estado de confusión, alucinaciones, insomnio
Poco frecuentes	ingesta compulsiva1, compra compulsiva, delirio, hiperfagia1, hipersexualidad, trastornos de la libido, paranoia, ludopatía, inquietud
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	mareo, discinesia, somnolencia
Frecuentes	dolor de cabeza
Poco frecuentes	amnesia, hipercinesia, episodios de sueño repentino, síncope
Trastornos oculares
Frecuentes	alteraciones visuales incluyendo diplopía, visión borrosa y disminución de la agudeza visual
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes	insuficiencia cardíaca1
Trastornos vasculares
Frecuentes	hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Disnea, hipo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	náuseas
Frecuentes	estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	fatiga, edema periférico
Exploraciones complementarias
Frecuentes	disminución de peso, incluyendo disminución del apetito
Poco frecuentes	aumento de peso

1. Este efecto adverso se ha observado en la experiencia postcomercialización. Con una certeza del 95 %, la categoría de la frecuencia no es superior a poco frecuente, pero podría ser inferior. No es posible disponer de una estimación precisa de la frecuencia puesto que el efecto adverso no se registró en una base de datos de ensayos clínicos de 2.762 pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con pramipexol.

Otra indicación, reacciones adversas más frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con otra indicación tratados con pramipexol fueron náuseas, dolor de cabeza, mareo y fatiga. Las náuseas y la fatiga se notificaron con más frecuencia en mujeres tratadas con pramipexol (20,8% y 10,5%, respectivamente) que en hombres (6,7% y 7,3%, respectivamente).

1. Este efecto adverso se ha observado en la experiencia postcomercialización. Con una certeza del 95 %, la categoría de la frecuencia no es superior a poco frecuente, pero podría ser inferior. No es posible disponer de una estimación precisa de la frecuencia puesto que el efecto adverso no se registró en una base de datos de ensayos clínicos de 1.395 pacientes con otra indicación tratados con pramipexol.

Somnolencia

Pramipexol se ha asociado frecuentemente a somnolencia (8,6%) y ha sido asociado con casos poco frecuentes de somnolencia excesiva durante el día y episodios de sueño repentino (ver también sección 4.4).

Trastornos de la libido

Pramipexol puede estar asociado poco frecuentemente a trastornos de la libido (aumento o disminución).

Trastornos del control de los impulsos

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals, se han observado signos patológicos de ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, ingesta y compra compulsiva (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

En un estudio transversal de casos y controles y cribado retrospectivo, incluyendo 3.090 pacientes con la enfermedad de Parkinson, el 13,6% de todos los pacientes recibiendo tratamiento dopaminérgico o no dopaminérgico, tuvieron síntomas de un trastorno del control de los impulsos durante los seis últimos meses. Los síntomas observados incluyen ludopatía, compra compulsiva, ingesta compulsiva y trastorno sexual compulsivo (hipersexualidad). Los posibles factores de riesgo independientes de presentar un trastorno del control de los impulsos, incluyeron tratamientos dopaminérgicos y dosis más altas de tratamientos dopaminérgicos, edades más jóvenes (< 65 años), no estar casado e historial declarado de comportamiento ludopático en la familia.

Insuficiencia cardíaca

Se ha notificado insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con pramipexol durante los ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización. En un estudio farmacoepidemiológico, se asoció el uso de pramipexol a un aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca en comparación con el no uso de pramipexol (cociente de riesgos observado 1,86; IC 95 %, 1,21-2,85).

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían aquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central, puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, administración de soluciones intravenosas, administración de carbón activado y monitorización electrocardiografía.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antiparkinsonianos, agonistas dopaminérgicos, código ATC:

N04BC05.

El pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D₃.

El pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de la dopamina.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina. En un ensayo clínico con voluntarios sanos en el que Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals de liberación prolongada fue ajustado más rápidamente (cada 3 días) de lo recomendado hasta 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) diarios, se observó un aumento de la presión sanguínea y de la frecuencia cardíaca. Dichos efectos no se observaron en estudios con pacientes.

Ensayos clínicos en la enfermedad de Parkinson

En pacientes, pramipexol alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Los ensayos clínicos controlados con placebo incluyeron aproximadamente 1.800 pacientes en estadios I-V de Hoehn y Yahr tratados con pramipexol. De ellos, aproximadamente 1.000 se encontraban en los estadios más avanzados, recibían tratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de pramipexol en los ensayos clínicos controlados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, de más de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayo clínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debe ser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambio medio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmente superior durante la fase de escalada de dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubo diferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a la hora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con la enfermedad de Parkinson.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral, la absorción del pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 1 y 3 horas. La administración concomitante con alimentos no redujo la magnitud de la absorción de pramipexol pero sí la velocidad de absorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una pequeña variabilidad interindividual de los niveles en plasma.

Distribución

En el ser humano, la unión a proteínas del pramipexol es muy baja (< 20%) y el volumen de distribución es grande (400 l). En la rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

Metabolismo

El pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.

Eliminación

La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación.

Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con C¹⁴ se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total del pramipexol es aproximadamente de 500 ml/min y el aclaramiento renal aproximadamente de 400 ml/min. La semivida de eliminación (t/) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que el pramipexol ejercía efectos funcionales que principalmente afectaban al SNC y al sistema reproductor de las hembras y probablemente eran el resultado de un efecto farmacodinámico excesivo del pramipexol.

En el cerdo enano minipig se observaron disminuciones en la presión diastólica y sistólica, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.

Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales del pramipexol sobre la función reproductora. El pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en la

MINISTBÍIODE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenc 53 española óe medicamentos y productos santeros

rata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitados parámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad masculina no han sido totalmente dilucidados.

En ratas se ha observado un retraso en el desarrollo sexual (p. ej. separación del prepucio y apertura vaginal). Se desconoce la relevancia en humanos.

El pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaron hiperplasia de las células de Leydig y adenomas, cuya explicación radica en el efecto inhibidor del pramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre.

El mismo estudio también demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, el pramipexol se asociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ninguna de las demás especies investigadas.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E-421)

Almidón de maíz pregelatinizado Citrato sódico anhidro Sílice, coloidal anhidra Estearato de magnesio Hidroxipropilcelulosa Crospovidona Tipo A

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

Blísters: 24 meses Frascos: 24 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Tiras blíster Aluminio/Aluminio que contienen 10, 20, 30, 60, 80, 90 o 100 comprimidos.

Frascos de polietileno de alta densidad que contienen 30, 90, 100, 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L. C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona España

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,088 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,18 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,35 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 0,7 mg comprimidos EFG Pramipexol MYLAN Pharmaceuticals 1,1 mg comprimidos EFG

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2011.

10 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO 12/2012.