NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pramipexol Bexal 0,088 mg comprimidos EFG Pramipexol Bexal 0,18 mg comprimidos EFG Pramipexol Bexal 0,35 mg comprimidos EFG Pramipexol Bexal 0,7 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pramipexol Bexal 0,088 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 0,088 mg de pramipexol (como 0,125 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Pramipexol Bexal 0,18 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 0,18 mg de pramipexol (como 0,25 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Pramipexol Bexal 0,35 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 0,35 mg de pramipexol (como 0,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Pramipexol Bexal 0,7 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 0,7 mg de pramipexol (como 1,0 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Pramipexol Bexal 0,088 mg comprimidos EFG:

Comprimidos redondos, de color blanco a blanquecino, sin revestimiento y lisos por ambas caras. Pramipexol Bexal 0,18 mg comprimidos EFG:

Comprimidos ovalados, de color blanco a blanquecino, sin revestimiento, ranurados por ambas caras. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Pramipexol Bexal 0,35 mg comprimidos EFG:

Comprimidos ovalados, de color blanco a blanquecino, sin revestimiento, ranurados por ambas caras. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Pramipexol Bexal 0,7 mg comprimidos EFG:

Comprimidos redondos, de color blanco a blanquecino, sin revestimiento, ranurados por ambas caras. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Pramipexol Bexal está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de la enfermedad hasta las últimas etapas, en las que el efecto de levodopa desaparece o se convierte en irregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones intermitentes “on/off").

Pramipexol Bexal está indicado para tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2.).

4.2    Posología y forma de administración Posología

Enfermedad de Parkinson

La dosis diaria debe dividirse en dosis iguales, tres veces al día.

T ratamiento inicial:

Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) que se incrementará cada 5 - 7 días. Siempre que los pacientes no experimenten reacciones adversas intolerables, la dosis debe titularse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de pramipexol
Semana	Dosis (mg de base)	Dosis diaria total (mg de base)	Dosis (mg de sal)	Dosis Diaria Total (mg de sal)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se debe aumentar en 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) en intervalos semanales hasta un máximo de 3.3 mg de base (4.5 mg de sal) por día. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento:

La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) hasta un máximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de dosis en los tres ensayos pivotales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustes adicionales en la dosificación deben realizarse en base a la respuesta clínica y la incidencia de reacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratados con dosis inferiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada pueden ser útiles dosis de pramipexol superiores a 1,1 mg de base (1,5 mg de sal) al día en pacientes en los cuales se pretenda una reducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tanto durante la escalada de dosis como durante el tratamiento de

mantenimiento con pramipexol, en función de las reacciones de los pacientes individuales (ver sección 4.5).

Interrupción del tratamiento:

La interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, la dosis de pramipexol debe reducirse a razón de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por día hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal). Posteriormente, la dosis se reducirá a razón de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por día (ver sección 4.4).

Posología en pacientes con insuficiencia renal:

La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de la dosis diaria o frecuencia de dosis.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial de pramipexol debe administrarse en dos tomas, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día (0,176 mg de base/0,25 mg de sal diaria). No debe excederse una dosis máxima diaria de 1,57 mg de pramipexol base (2,25 mg de sal).

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de pramipexol debe administrase como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios. No debe excederse una dosis máxima diaria de 1,1 mg de pramipexol base (1,5 mg de sal).

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina, es decir, si éste desciende un 30%, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse en idéntico porcentaje. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min, y en una única toma, si el aclaramiento de creatinina es inferior a 20 ml/min.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática

Es probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, la influencia potencial de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de pramipexol no ha sido investigada.

Población pediátrica

No ha sido establecida la seguridad y eficacia de pramipexol en niños menores de 18 años. No existe uso relevante de pramipexol en población pediátrica para enfermedad de Parkinson.

Síndrome de Piernas Inquietas

La dosis inicial recomendada de pramipexol es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administrada una vez al día, 2-3 horas antes de acostarse. En los pacientes que requieran un alivio sintomático adicional, la dosis puede incrementarse cada 4-7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por día (como se muestra en la siguiente tabla

nn

Etapa de titulación	Dosis única diaria por la noche (mg de base)	Dosis única diaria por la noche (mg de sal)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
* si es necesario

Dado que la eficacia a largo plazo de pramipexol en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no ha sido suficientemente probada, la respuesta del paciente debe ser evaluada después de tres meses de tratamiento, y reconsiderada la continuación del mismo. Si el tratamiento se interrumpe más de unos pocos días, debe reiniciarse titulando la dosis tal y como se indica arriba.

Interrupción del tratamiento

Dado que la dosis diaria para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no superará los 0,54 mg de base (0,75 mg de sal), el tratamiento con pramipexol se puede interrumpir sin necesidad de disminución gradual de la dosis. En un estudio de 26 semanas controlado con placebo, los síntomas de rebote del síndrome de piernas inquietas (empeoramiento de la gravedad de los síntomas comparado con el estado inicial) se observó en el 10% de pacientes (14 de 135) tras una interrupción brusca del tratamiento. Este efecto se detectó de forma similar en todas las dosis.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 20 ml/min no requieren reducción de la dosis diaria.

No se ha estudiado el uso de pramipexol en pacientes en hemodiálisis o en pacientes con insuficiencia renal grave.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón.

Población pediátrica

Pramipexol no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Síndrome de Tourette

Población pediátrica

Pramipexol no se recomienda para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años ya que la eficacia y seguridad no se ha establecido para esta población. Pramipexol no debe utilizarse en niños o adolescentes con Síndrome Tourette por el balance beneficio-riesgo de este trastorno (ver sección 5.1).

Método de administración

Los comprimidos deben tomarse por vía oral, tragados con agua, y pueden tomarse con o sin comida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba pramipexol a pacientes con enfermedad de Parkinson y con insuficiencia renal, se sugiere una reducción de la dosis según lo indicado en la sección 4.2.

Delirio y manía

Se debe controlar si los pacientes desarrollan manía y delirio. Los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que la manía y el delirio pueden ocurrir en pacientes tratados con pramipexol. Se debe considerar la reducción de dosis o interrupción del tratamiento si se desarrollan estos síntomas.

Alucinaciones

Las alucinaciones constituyen una reacción adversa conocida en el tratamiento con agonistas dopaminérgicos y levodopa. Debe informarse a los pacientes de la posibilidad de que tengan alucinaciones (en su mayoría visuales).

Discinesia

En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada pueden producirse discinesias durante la titulación inicial de la dosis de pramipexol. Si esto sucede, debe disminuirse la dosis de levodopa.

Episodios de sueño repentino y somnolencia

Se ha asociado la administración de pramipexol con la aparición de somnolencia y episodios de sueño repentino, especialmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se han notificado episodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sin señales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarles precaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Los pacientes que hayan presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Asimismo, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.7 y 4.8).

Trastornos del control de los impulsos

Se debe controlar regularmente en pacientes el desarrollo de trastornos en el control de los impulsos. Los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que pueden aparecer síntomas conductuales de trastornos del control de impulsos incluyendo ludopatía, aumento de la libido, e hipersexualidad, gastos compulsivos o comprar, comer en exceso y comer compulsivamente han sido observados en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo pramipexol. Se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción escalonada del tratamiento si se desarrollan estos síntomas.

Pacientes con alteraciones psicóticas

Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuando los potenciales beneficios superen a los riesgos.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.5).

Monitorización oftalmológica

Se recomienda una monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías en la visión.

Enfermedad cardiovascular grave

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda monitorizar la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática asociada a la terapia dopaminérgica.

Síndrome neuroléptico maligno

Ante la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico, se han notificado síntomas indicativos del síndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.2).

Aumentación

Las referencias literarias indican que el tratamiento del síndrome de piernas inquietas con medicamentos dopaminérgicos puede conducir a aumentación. La aumentación se refiere a una aparición más temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), e intensificación y propagación de los síntomas hasta afectar a otras extremidades. La aumentación fue específicamente investigada en un ensayo clínico de 26 semanas. La aumentación se observó en un 11,8 % de los pacientes en el grupo de pramipexol (N=152) y 9,4% de pacientes en el grupo placebo (N=149). El análisis de Kaplan Meier del tiempo de aumentación no mostro diferencias significativas entre los grupos tratados con pramipexol y tratados con placebo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Unión a proteínas plasmáticas

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%), al igual que el metabolismo en humanos. Por consiguiente, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afecten a la unión a proteínas plasmáticas o a la eliminación metabólica. Como los anticolinérgicos se eliminan principalmente por vía metabólica, el potencial de interacciones es limitado, si bien la interacción con anticolinérgicos no se ha investigado. No se han observado interacciones farmacocinéticas con selegilina y levodopa.

Inhibidores/competidores de vía de eliminación activa

La cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%, presumiblemente debido a la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulos renales. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben este mecanismo activo de eliminación renal, tales como cimetidina, amantadina, mexiletina, zidovudina, cisplatino, quinina y procainamida, pueden interaccionar con el pramipexol, reduciendo el aclaramiento de uno o ambos medicamentos. Debe considerarse la reducción de la dosis de pramipexol cuando sea coadministrado con estos medicamentos.

Combinación con levodopa

Cuando pramipexol se administre en combinación con levodopa, se recomienda reducir la posología de levodopa y mantener constante la posología de otros medicamentos antiparkinsonianos mientras se incrementa la dosis de pramipexol.

Debido a los posibles efectos aditivos, debe advertirse a los pacientes que toman pramipexol con otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol (ver sección 4.4, 4.7 y 4.8).

Medicamentos antipsicóticos

Debe evitarse la administración conjunta de medicamentos antipsicóticos y pramipexol (ver sección 4.4) si cabe esperar efectos antagonistas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. Pramipexol no fue teratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres (ver sección 5.3). Pramipexol no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Debido a que el tratamiento con pramipexol inhibe la secreción de prolactina en el ser humano, cabe esperar una inhibición de la lactancia.

No se ha estudiado la excreción de pramipexol en la leche materna en mujeres. En ratas, la concentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna que en el plasma.

Debido a la ausencia de datos en humanos, pramipexol no debe ser utilizado durante la lactancia. Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios del efecto en la fertilidad en humanos. En estudios en animales, pramipexol afectó al ciclo estral y redujo la fertilidad femenina según lo previsto en un agonista de dopamina. Aun así, estos estudios no indican efectos directos o indirectos dañinos relacionados con la fertilidad en varones.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de pramipexol puede tener una influencia relevante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes en tratamiento con pramipexol que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades (p. ej. utilizar maquinaria) en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño grave o de muerte para ellos mismos u otros, hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Reacciones adversas esperadas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con pramipexol: sueños anormales, amnesia, síntomas conductuales de trastorno del control de los impulsos, y compulsiones como la ingesta y la compra compulsiva, hipersexualidad y ludopatía; fallo cardiaco, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, disnea, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, hipercinesia,

nn

hiperfagia, hipotensión, secreción inadecuada de hormona antidiurética, insomnio, trastornos de la libido, náuseas, paranoia, edema periférico, neumonía, prurito, exantema y otras manifestaciones de hipersensibilidad; inquietud, somnolencia, episodios de sueño repentino, síncope, alteraciones visuales incluyendo visión borrosa y disminución de la agudeza visual, vómitos, disminución de peso, aumento de peso.

En base al análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo, que incluyen un total de 1.923 pacientes tratados con pramipexol y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones adversas frecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes con pramipexol y el 52% de los pacientes con placebo presentaron como mínimo una reacción adversa.

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controlados con placebo en la enfermedad de Parkinson y en el Síndrome de Piernas Inquietas. Las reacciones adversas mostradas en estas tablas son aquellas que se notificaron en un 0,1% o más de pacientes tratados con pramipexol y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados con pramipexol que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró relevante desde el punto de vista clínico. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio de la terapia, y la mayoría tendieron a desaparecer en el transcurso del tratamiento.

Las reacciones adversas se enumeran dentro de los intervalos de frecuencia (número de pacientes en los que se prevé que se presentará una reacción adversa) según la clasificación por órganos y sistemas, conforme a las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Enfermedad de Parkinson: reacciones adversas más frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con enfermedad de Parkinson, más frecuentes con tratamiento con pramipexol que con placebo, fueron náuseas, discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabeza y fatiga. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.2). Las reacciones adversas más frecuentes en combinación con levodopa fueron discinesias. La hipotensión puede producirse al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de pramipexol se titula demasiado rápido.

Tabla 1: Enfermedad de Parkinson

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones
Poco frecuentes	Neumonía
Trastornos endocrinos
Poco frecuentes	Secreción inadecuada de la hormona antidiurética 1
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Sueños anormales, síntomas conductuales de trastorno del control de los impulsos y compulsiones; estado de confusión, alucinaciones, insomnio.
Poco frecuentes	Atracones !, compras compulsivas, delirio, desilusión, hiperfagia, hipersexualidad, trastornos de la libido, paranoia, ludopatía,

nn

	los impulsos, como ingesta desordenada y compras compulsivas, delirio 1 hipersexualidad y ludopatía1; delirios, hiperfagia, trastorno de la libido, manía 1 paranoia1, inquietud.
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareo, dolor de cabeza, somnolencia.
Poco frecuentes	Amnesia1, discinesia, hiperkinesia 1, episodios de sueño súbito.
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	Fallo cardiaco1
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa y disminución de la agudeza visual.
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Disnea, hipo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas
Frecuentes	Estreñimiento, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga
Poco frecuentes	Edema periférico
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	Pérdida de peso, incluyendo disminución del apetito, aumento de peso

'Esta reacción adversa se ha observado en la experiencia post comercialización. Con un 95 % de certeza, la categoría de la frecuencia es no superior a poco frecuentes, pero puede ser inferior. No es posible estimar la frecuencia ya que la reacción adversa no aparece en la base de datos de ensayos clínicos de 1.395 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas tratados con pramipexol.

Somnolencia

Pramipexol se asocia frecuentemente a somnolencia y se ha asociado con casos poco frecuentes de somnolencia excesiva durante el día y episodios de sueño repentino (Ver también la sección 4.4.).

Trastornos de la libido

Pramipexol puede estar asociado a trastornos de la libido (aumento o disminución).

Trastorno del control de los impulsos

Ludopatía, aumento de libido, hipersexualidad, comprar y gastar de forma compulsiva, atracones y comer compulsivamente se puede dar en pacientes tratados con agonistas de la dopamina incluyendo ropirinol (ver sección 4.4).

En un estudio transversal de casos y controles y cribado retrospectivo, incluyendo 3.090 pacientes con la enfermedad de Parkinson, el 13,6% de todos los pacientes con tratamiento dopaminérgico o no dopaminérgico presentaron síntomas de trastorno del control de los impulsos durante los seis últimos

meses. Los síntomas observados incluyen ludopatía, compras compulsivas, ingesta desordenada y trastorno sexual compulsivo (hipersexualidad). Posibles factores independientes para la aparición de riesgo de trastorno del control de los impulsos incluyeron tratamientos dopaminérgicos y dosis más altas de los mismos, edades más jóvenes (<65 años), no estar casado e historial declarado de comportamiento ludopático en la familia.

Fallo cardiaco

En estudios clínicos y experiencia post-comercialización, se ha detectado fallo cardiaco en pacientes tratados con pramipexol. En un estudio farmacoepidemiológico, el uso de pramipexol se asoció con el aumento del riesgo de fallo cardiaco comparado con los que no usan pramipexol (ratio de riesgo observado 1.86; 95% CI, 1.21-2.85).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían aquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, soluciones intravenosas, administración de carbón activado y monitorización electrocardiográfica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antiparkinsonianos, agonistas dopaminérgicos, código ATC: N04BC05

Mecanismo de acción

Pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D3.

El pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibe la síntesis, liberación y recambio de la dopamina.

Se desconoce el mecanismo de acción del pramipexol en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas. Existen evidencias neurofarmacológicas que sugieren la implicación principalmente del sistema dopaminérgico. 3

Efectos farmacodinámicos.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina. En un ensayo clínico con voluntarios sanos en el que pramipexol comprimidos de liberación prolongada fue titulado más rápidamente (cada 3 días) de lo recomendado hasta 3,15 mg de pramipexol base (4,5 mg de sal) por día, se observó un aumento de la presión sanguínea y de la frecuencia cardíaca. Dichos efectos no se observaron en estudios con pacientes.

Eficacia clínica y seguridad clínica en la enfermedad de Parkinson

Pramipexol alivia en los pacientes los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática. Los ensayos clínicos controlados incluyeron aproximadamente 1800 pacientes en estadios I - IV de Hoehn y Yahr. De ellos, aproximadamente 900 se encontraban en los estadios más avanzados, recibían tratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de pramipexol en los ensayos clínicos controlados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, de más de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia.

En un ensayo clínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debe ser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambio medio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmente superior durante la fase de incremento de dosis en el grupo pramipexol. Sin embargo, no hubo diferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a la hora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con la enfermedad de Parkinson.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con pramipexol en todos los subgrupos de población pediátrica en enfermedad de Parkinson (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

Eficacia y seguridad clínica en el Síndrome de Piernas Inquietas

La eficacia de pramipexol se evaluó en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en aproximadamente 1000 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a muy grave.

Las variables principales de eficacia fueron la variación media respecto al valor basal de la escala de evaluación del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y la impresión global clínica de mejoría (CGI-I). Para las dos variables principales se han observado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con dosis de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg y 0,75 mg en comparación con placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, el valor basal de IRLS mejoró de 23,5 a 14,1 puntos para el placebo y de 23,4 a 9,4 puntos para pramipexol (dosis combinadas). La diferencia media ajustada fue de -4,3 puntos (IC 95%: -6,4; -2,1 puntos, valor p < 0,0001). Las tasas de respuesta CGI-I (mejoradas, muy mejoradas) fueron 51,2% y 72,0% para placebo y pramipexol respectivamente (diferencia del 20% IC 95%: 8,1%; 3 1,8%, p<0,0005). La eficacia se observó con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) al día, después de la primera semana de tratamiento.

En un estudio de polisomnografía controlado con placebo durante 3 semanas, pramipexol redujo significativamente el número de movimientos periódicos de las extremidades mientras el paciente estaba acostado.

Se ha evaluado la eficacia a largo plazo en un estudio clínico controlado con placebo. Tras 26 semanas de tratamiento, hubo un ajuste en la reducción media en SPI de 13,7 y 11,1 puntos en el grupo de pramipexol y placebo respectivamente, con una diferencia estadísticamente significativa (p=0,008), diferencia media de tratamiento de -2,6. Los índices de respuesta CGI-I (muy mejorados, muchísimo más mejorados) fueron 50,3% (80/159) y 68,5% (111/162) para placebo y pramipexol, respectivamente (p=0,001), correspondiente con un número necesario de tratar (NNT) de 6 pacientes (95 % CI: 3,5; 13,4).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con pramipexol en todos los subgrupos de población pediátrica en enfermedad de Parkinson (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

Eficacia clínica y seguridad en Síndrome de Tourette

La eficacia de pramipexol (0,0625-0,5 mg/día) en pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años con Síndrome de Tourette se evaluó en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de dosis flexible, de 6 semanas de duración. Un total de 63 pacientes fueron aleatorizados (43 en pramipexol, 20 en placebo). La variable principal fue el cambio respecto al valor basal de la Puntuación Total de Tics (TTS) de la Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). No se observaron diferencias para pramipexol en comparación al placebo tanto para la variable principal como para el resto de variables secundarias incluyendo la puntuación total YGTSS, la impresión global de mejoría del paciente (PGI-I), la impresión global clínica de mejoría (CGI-I), o las impresiones globales clínicas de gravedad de la enfermedad (CGI-S). Los efectos adversos presentes al menos en el 5% de los pacientes del grupo de pramipexol y los más comunes en pacientes tratados con pramipexol que en pacientes con placebo fueron: dolor de cabeza (27,9%, placebo 25,0%), somnolencia (7,0%, placebo 5,0%), náuseas (18,6%, placebo 10,0%), vómitos (11,6%, placebo 0,0%), dolor abdominal superior (7,0%, placebo 5,0%), hipotensión ortostática (9,3%, placebo 5,5%), mialgia (9,3%, placebo 5,0%), trastornos del sueño (7,0%, placebo 0,0%), disnea (7,0%, placebo 0,0%) e infecciones del tracto respiratorio superior (7,0%, placebo 5,0%). Otros efectos adversos que condujeron a la interrupción de la medicación del estudio para pacientes tratados con pramipexol fueron estado de confusión, trastornos del habla y agravamiento de la enfermedad (ver sección 4.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral, la absorción del pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones máximas en plasma se alcanzan entre 1 y 3 horas. La administración conjunta con alimentos no redujo la magnitud pero sí la velocidad de absorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad interindividual limitada de los niveles en plasma.

Distribución

En el ser humano, la unión del pramipexol a proteínas es muy baja (<20%) y el volumen de distribución grande (400 l). En la rata se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

Metabolismo

El pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.

Eliminación

La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación. Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con C14 se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total de pramipexol es aproximadamente de 500 ml/min y el aclaramiento renal de aproximadamente 400 ml/min. La semivida de eliminación (t1/2) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que el pramipexol ejercía efectos funcionales que principalmente afectaban al SNC y al sistema reproductor de las hembras y probablemente eran el resultado de un efecto farmacodinámico excesivo de pramipexol

En el cerdo enano minipig se observaron disminuciones en la presión diastólica y sistólica y en la frecuencia cardíaca, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.

Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales del pramipexol sobre la función reproductora. El pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitados parámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad masculina no han sido totalmente dilucidados.

Pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaron hiperplasia de las células de Leydig y adenomas, cuya explicación radica en el efecto inhibidor del pramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre. El mismo estudio también demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, el pramipexol se asociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ninguna de las demás especies investigadas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Celulosa microcristalina Almidón de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Blister Alu-Alu 2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Blister Alu-Alu

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de poliamida orientada /aluminio/PVC/aluminio: 14, 20, 30, 50 y 100 comprimidos Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BEXAL FARMACÉUTICA, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre de 2014