FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2 g/0,25 g polvo y disolvente para solución para perfusión EFG Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 4 g/0,5 g polvo para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Vancombex 2 g /0,25 g contiene piperacilina (como sal sódica) equivalente a 2 g de piperacilina y tazobactam (como sal sódica) equivalente a 0,25 g de tazobactam.

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Vancombex 2 g /0,25 g contiene 5,28 mmol (121,5 mg) de sodio.

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Vancombex 4 g /0,5 g contiene piperacilina (como sal sódica) equivalente a 4 g de piperacilina y tazobactam (como sal sódica) equivalente a 0,5 g de tazobactam.

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Vancombex 4 g /0,5 g contiene 10,56 mmol (243 mg) de sodio

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo de color blanco o blanquecino.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Piperacilina/ Tazobactam está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños de más de 2 años de edad (ver secciones 4.2 y 5.1):

Adultos y adolescentes

•    Neumonía grave incluyendo neumonía nosocomial y neumonia asociada a ventilación mecánica.

•    Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis)

•    Infecciones intraabdominales complicadas

•    Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (incluyendo infecciones del pie diabético)

Tratamiento de pacientes con bacteriemia que cursa en asociación o se sospeche que esté asociada a alguna de las infecciones descritas anteriormente.

Piperacilina/ Tazobactam puede ser utilizado en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospeche que se debe a una infección bacteriana.

Niños de 2 a 12 años de edad

•    Infecciones intraabdominales complicadas

Piperacilina/ Tazobactam puede ser utilizado en el manejo de niños neutropénicos con fiebre que se sospeche que se deba a una infección bacteriana.

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración Posología

La dosis y frecuencia de administración de piperacilina/ tazobactam depende de la gravedad, de la localización de la infección y de los patógenos esperados.

Pacientes adultos y adolescentes

Infecciones

La dosis habitual es de 4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam administrados cada 8 horas.

Para la neumonía nosocomial y las infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos, la dosis recomendada es de 4 g de piperacilina / 0,5 g de tazobactam administrados cada 6 horas. Esta pauta posológica puede aplicarse también para tratar pacientes con otras infecciones indicadas, cuando son particularmente graves.

La tabla siguiente resume la frecuencia de tratamiento y la dosis recomendada para los pacientes adultos y adolescentes, por indicación o enfermedad.

Frecuencia de tratamiento	Piperacilina/ Tazobactam 4 g/ 0,5 g
Cada 6 horas	Neumonía grave
	Adultos neutropénicos con fiebre que se sospecha que se debe a una infección bacteriana
Cada 8 horas	Infecciones complicadas del tracto urinario (incluida pielonefritis)
	Infecciones intraabdominales complicadas
	Infecciones de la piel y los tejidos blandos (incluidas infecciones del pie diabético)

Insuficiencia renal

Se debe ajustar la dosis intravenosa en función del grado existente de insuficiencia renal, del siguiente modo (se debe vigilar estrechamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad del producto; la dosis del medicamento y el intervalo de administración deben ajustarse convenientemente):

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Piperacilina/ Tazobactam (dosis recomendada)
> 40	No es necesario ajustar la dosis
20 - 40	Dosis máxima recomendada: 4 g/ 0,5 g cada 8 horas
< 20	Dosis máxima recomendada: 4/ 0,5 g cada 12 horas

A los pacientes en hemodiálisis se les debe administrar una dosis adicional de 2 g / 0,25 g de Piperacilina/ tazobactam después de cada periodo de diálisis, dado que la hemodiálisis elimina el 30%-50% de piperacilina en un plazo de 4 horas.

Insuficiencia hepática

No es necesario el ajuste de dosis (ver sección 5.2)

Dosis en pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada con una función renal normal o con unos valores de aclaramiento de creatinina por encima de 40 ml/min.

Población pediátrica (2-12 años de edad)

Infecciones

La siguiente tabla resume la frecuencia de tratamiento y la dosis por peso corporal en pacientes pediátricos de 2 a 12 años de edad, por indicación o enfermedad:

Dosis por peso y frecuencia de tratamiento	Indicación/enfermedad
80 mg de piperacilina /10 mg de tazobactam por kg	Niños neutropénicos con fiebre que se sospecha que

de peso corporal/cada 6 horas	se debe a infecciones bacterianas*
1000 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam por kg de peso corporal/cada 8 horas	Infecciones intraabdominales complicadas*

*No exceder el máximo de 4 g/0,5 g por dosis a lo largo de 30 minutos.

Insuficiencia renal

Se debe ajustar la dosis intravenosa en función del grado existente de insuficiencia renal, del siguiente modo (se debe controlar estrechamente a cada paciente en busca de signos de toxicidad del medicamento; la dosis del medicamento y el intervalo de administración deben ajustarse convenientemente):

Aclaramiento de creatinina	Piperacilina/ Tazobactam
(ml/min)	(dosis recomendada)
> 50	No es necesario ajustar la dosis
< 50	70 mg de piperacilina / 8,75 mg de tazobactam / kg cada 8 h

A los niños en hemodiálisis se les debe administrar una dosis adicional de 40 mg de piperacilina / 5 mg de tazobactam / kg después de cada periodo de diálisis.

Uso en niños menores de 2 años

No se han establecido seguridad y la eficacia de Piperacilina/ tazobactam en niños de 0 a 2 años de edad.

No hay datos disponibles de ensayos clínicos controlados.

Duración del tratamiento

La duración habitual del tratamiento, para la mayoría de las indicaciones, es de 5 a 14 días. Sin embargo, la duración del tratamiento dependerá de la gravedad de la infección, del patógeno/s y de la respuesta clínica y bacteriológica del paciente.

Vía de administración

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2 g / 0,25 g se administra por perfusión intravenosa (a lo largo de 30 minutos)

Piperacilina/Tazobactam Vancombex 4 g / 0,5 g se administra por perfusión intravenosa (a lo largo de 30 minutos).

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquier otro antibacteriano penicilínico o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de reacciones alérgicas agudas graves a cualquier otro principio activo betalactámico (por ejemplo, cefalosporinas, monobactámicos o carbapenémicos).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La selección de Piperacilina/ tazobactam para el tratamiento de un paciente individual debe tener en cuenta la conveniencia de utilizar una penicilina semi-sintética de amplio espectro, basándose en factores como la severidad de la infección y la prevalencia de la resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados.

Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, se debe efectuar una cuidadosa investigación sobre reacciones previas de hipersensibilidad a las penicilinas, otros betalactámicos (por ejemplo, cefalosporinas, monobactámicos o carbapenémicos) y otros alergenos. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (reacciones anafilácticas/anafilactoides [incluido el shock]), en pacientes en tratamiento con penicilinas, lo que incluye Piperacilina/ tazobactam. Estas reacciones tienen más probabilidades de aparecer en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples

alérgenos. Las reacciones graves de hipersensibilidad precisan la suspensión del antibiótico y pueden requerir la administración de epinefrina y otras medidas de urgencia.

La colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos puede manifiestarse por una diarrea grave y persistente, que pueden resultar potencialmente mortal. La aparición de los síntomas de colitis pseudomembranosa se puede producir durante o después del tratamiento antibacteriano. En estos casos debe interrumpirse Piperacilina/ tazobactam.

El tratamiento con Piperacilina/ tazobactam puede dar lugar a la aparición de microorganismos resistentes, que podrían provocar sobreinfecciones.

Se han producido manifestaciones hemorrágicas en algunos pacientes tratados con antibióticos betalactámicos. Estas reacciones se han asociado, en algunas ocasiones, a alteraciones de las pruebas de coagulación, tales como tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y son más probables en pacientes con insuficiencia renal. Si se producen manifestaciones hemorrágicas, debe retirarse el antibiótico e instaurarse un tratamiento apropiado.

Se puede producir leucopenia y neutropenia, especialmente durante el tratamiento prolongado; en consecuencia, se debe realizar una evaluación periódica de la función hematopoyética.

Al igual que sucede con otras penicilinas, cuando se administran dosis altas, pueden aparecer complicaciones neurológicas manifestadas por convulsiones, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Cada vial de Piperacilina / Tazobactam Vancombex 2 g/0,25 g contiene 5,28 mmol (121,5 mg) de sodio y cada vial de Piperacilina / Tazobactam Vancombex 4 g/0,5 g contiene 10,56 mmol (243 mg) de sodio, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas con control de sodio.

Se puede producir hipopotasemia en pacientes con bajas reservas de potasio o en los que reciben medicamentos concomitantes que pueden disminuir las concentraciones de potasio; sería recomendable realizar determinaciones periódicas de electrolitos a estos pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relajantes musculares no despolarizantes

En su administración concomitantemente con vecuronio, piperacilina ha sido relacionada con la prolongación del bloqueo neuromuscular del vecuronio. Debido a sus mecanismos de acción similares, es previsible que el bloqueo neuromuscular producido por cualquiera de los relajantes musculares no despolarizantes se pueda prolongar en presencia de piperacilina.

Anticoagulantes orales

Durante la administración simultánea de heparina, anticoagulantes orales y otras sustancias que puedan afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluida la función trombocítica, se deben realizar pruebas de coagulación adecuadas con mayor frecuencia y controladas periódicamente.

Metotrexato

Piperacilina puede disminuir la eliminación de metotrexato; por ello, se deben controlar los niveles séricos de metotrexato para evitar toxicidad del fármaco.

Probenecid

Como con otras penicilinas, la administración simultánea de probenecid y Piperacilina / tazobactam prolonga la semivida y reduce el aclaramiento renal de piperacilina y tazobactam, aunque las concentraciones plasmáticas máximas de ambos no se ven afectadas.

Aminoglucósidos

Piperacilina, bien sola o con tazobactam, no alteró significativamente la farmacocinética de la tobramicina en sujetos con una función renal normal y en aquellos con insuficiencia renal leve o moderada. La farmacocinética de piperacilina, tazobactam y el metabolito M1 tampoco se vio alterada significativamente por la administración de tobramicina.

Se ha demostrado la inactivación de tobramicina y gentamicina por piperacilina en pacientes con insuficiencia renal grave.

Para obtener información relacionada con la administración de Piperacilina/ Tazobactam con aminoglucósidos, ver secciones 6.2 y 6.6.

Vancomicina

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Piperacilina/ tazobactam y vancomicina.

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

Como con otras penicilinas, los métodos no enzimáticos de medición de la glucosuria pueden producir resultados falsos positivos. En consecuencia, durante el tratamiento con Piperacilina/ Tazobactam Vancombex se requieren métodos enzimáticos de medición de la glucosuria.

Diversos métodos químicos de determinación de la proteinuria pueden dar lugar a resultados falsos positivos. La determinación de la proteinuria con tiras reactivas no se ve afectada.

La prueba de Coombs directa podría ser positiva.

Las pruebas de enzimoinmunoanálisis (EIA) de Platelia Aspergillus de los laboratorios Bio-Rad podría dar lugar a resultados falsos positivos en los pacientes tratados con Piperacilina/ Tazobactam Vancombex. Se han notificado reacciones cruzadas entre polisacáridos y polifuranosas no provenientes de Aspergillus y la prueba de EIA de Platelia Aspergillus de los laboratorios Bio-Rad.

Los resultados positivos de los métodos que se han enumerado en pacientes tratados con Piperacilina/Tazobactam Vancombex deben confirmarse con otros métodos diagnósticos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de piperacilina/ tazobactam en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, pero no teratogenidad, con dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3).

Piperacilina y tazobactam atraviesan la placenta. Piperacilina/ tazobactam sólo se deben utilizar durante el embarazo si está claramente indicado, p.e: sólo si los beneficios esperados superan los posibles riesgos para la mujer embarazada y para el feto.

Lactancia

Piperacilina se excreta en bajas concentraciones en la leche materna; no se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la leche materna. Solamente se debe tratar a las muj eres en periodo de lactancia si los beneficios esperados superan los posibles riesgos para la mujer y para el niño.

Fertilidad

Un estudio de fertilidad realizado en ratas no mostró ningún efecto sobre la fertilidad y el apareamiento tras la administración intraperitoneal de tazobactam o de la combinación Piperacilina/ tazobactam (ver sección 5.3)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (que afectan de 1 a 10 pacientes de cada 100) son diarrea, vómitos, náuseas y erupción cutánea.

En la tabla siguiente, se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y término preferido de MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clase de órganos y sistemas	Frecuentes >a 001/1 <01/1	Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100	Raras >1/10.000 a <1/1.000	Muy raras <1/10.000
Infecciones e infestaciones		sobreinfección por candida
Trastornos de la sangre del sistema linfático		leucopenia, neutropenia, trombocitopenia	anemia, anemia hemolítica, púrpura, epistaxis, prolongación del tiempo de hemorragia, eosinofilia	agranulocitosis, pancitopenia, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de protrombina, prueba de Coombs directa positiva, trombocitosis.
Trastornos del sistema inmunológico		hipersensibilidad	reacción anafiláctica/anafilactoide (incluido el shock).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición				Hipopotasemia, hipoglucemia, hipoalbuminemia , disminución de las proteínas totales en sangre
Trastornos del sistema nervioso		cefalea, insomnio
Trastornos vasculares		hipotensión, tromboflebitis, flebitis	rubefacción
Trastornos gastrointestinales	diarrea, vómitos, náuseas	ictericia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia	colitis pseudomembranosa, dolor abdominal
Trastornos hepatobiliares		aumento de alanita- aminotransferasa aumento de la aspartato-aminotransferasa	hepatitis, hiperbilirrubinemia, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de gammaglutamiltransferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	erupción, incluido el exantema maculopa-pular	urticaria, prurito	eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema	necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,
Trastornos músculoesqueléti-cos y del tejido conjuntivo			artralgia, mialgia
Trastornos renales y urinarios		aumento de la creatinina en sangre	insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial	aumento de la urea en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		fiebre, reacción en el lugar de inyección	escalofríos

El tratamiento con piperacilina se ha asociado a un aumento de fiebre y las erupciones cutáneas en pacientes con fibrosis quística.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano :https:// www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis poscomercialización con piperacilina/ tazobactam. La mayoría de las reacciones adversas presentadas, como náuseas, vómitos y diarrea, también se han notificado con la dosis habitual recomendada. Los pacientes pueden presentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran por vía intravenosa dosis más altas de las recomendadas (especialmente en presencia de insuficiencia renal).

Tratamiento

En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con Piperacilina/ Tazobactam. No se conoce ningún antídoto específico.

Deberá administrarse el tratamiento de soporte y sintomático acorde con el estado clínico del paciente.

Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam se pueden reducir mediante hemodiálisis (ver sección 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos, uso sistémico, Combinaciones de penicilinas, incl. inhibidores de beta-lactamasas, código ATC: J01C R05.

Mecanismo de acción

Piperacilina es una penicilina semisintética de amplio espectro, que ejerce su actividad bactericida mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular y de los septos.

Tazobactam, un beta-lactámico relacionado estructuralmente con las penicilinas, es un inhibidor de numerosas beta-lactamasas, que con frecuencia producen resistencias a las penicilinas y a las cefalosporinas, pero no inhibe las enzimas AmpC o metalo beta-lactamasas. Tazobactam amplía el espectro antibiótico de piperacilina, de forma que incluye numerosas bacterias productoras de betalactamasas que han adquirido reistencia a piperacilina sola.

Relación farmacocinética/farmacodinamia

El tiempo en el que se sobrepasan los valores de concentración mínima inhibitoria (T>CMI) se considera el principal determinante farmacodinámico de la eficacia de piperacilina.

Mecanismos de resistencia

Los dos mecanismos principales de resistencia a piperacilina/ tazobactam son:

•    Inactivación del componente piperacilina por aquellas betalactamasas que no son inhibidas por tazobactam: beta-lactamasas de las clases moleculares B, C y D. Además, tazobactam no confiere protección contra las beta-lactamasas de amplio espectro (ESBLs) de los grupos enzimáticos de las clases moleculares A y D

•    Alteración de las proteínas de unión a la penicilina (PBPs), lo que produce una reducción de la afinidad de piperacilina por la diana molecular en la bacteria.

Por otra parte, las alteraciones de la permeabilidad de la pared bacteriana, así como la expresión de bombas de eflujo de multidroga, pueden causar o contribuir a producir la resistencia bacteriana a piperacilina/ tazobactam, especialmente en bacterias Gram negativas.

Puntos de corte

Puntos de corte clínicos de la CMI según el EUCAST para piperacilina/ tazobactam (02-12-2009, v1). Para fines de ensayo de sensibilidad, la concentración de tazobactam se ha fijado en 4 mg/ml

Patógeno	Puntos de corte relacionados con la especie (S=/R>)
Enterobacteriaciae	8/16
Pseudomonas	16/16
Anaerobios Gram-negativos y Gram-positivos	8/16
Puntos de corte no relacionados con la especie	4/16

La sensibilidad de los streptococci se deduce de la sensiblidad a la penicilina.

La sensibilidad de los staphilococci se deduce de la sensibilidad a la oxacilina.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar para determinadas especies a lo largo del tiempo y según el área geográfica, por lo que es deseable disponer de información local sobre resistencia, especialmente para el tratamiento de infecciones graves. Debe solicitarse asesoramiento a los expertos, según se precise, en caso de que la prevalencia local de la resistencia sea de tal magnitud que resulte cuestionable la utilidad del agente en, al menos, ciertos tipos de infecciones.

Piperacilina/ tazobactam se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales, lo que incluye la mucosa intestinal, la vesícula biliar, el pulmón, la bilis y el hueso. Las concentraciones titulares medias corresponden generalmente al 50-100% de las plasmáticas. Como en el caso de otras penicilinas, la distribución en el líquido cefalorraquídeo es baja en las personas sin inflamación de las meninges.

Biotransformación

Piperacilina se metaboliza en un desetil metabolito microbiológicamente menos activo. Tazobactam se metaboliza en un único metabolito que ha demostrado ser microbiológicamente inactivo.

Eliminación

Piperacilina y tazobactam se eliminan vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Piperacilina se excreta rápidamente de forma inalterada, apareciendo en la orina el 68% de la dosis administrada. Tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por excreción renal: el 80% de la dosis aparece como fármaco inalterado y el resto como el metabolito único. Piperacilina, tazobactam y desetilpiperacilina también son excretadas a través de la bilis.

Tras la administración de dosis únicas o repetidas de piperacilina/ tazobactam a sujetos sanos, la semivida plasmática de piperacilina y tazobactam se halló comprendida entre 0,7 y 1,2 horas, sin que se viera afectada por la dosis o por la duración de la perfusión. Las semividas de eliminación de piperacilina y tazobactam aumentan con la disminución del aclaramiento de renal.

No se producen cambios significativos de la farmacocinética de piperacilina debidos al tazobactam. Piperacilina parece reducir ligeramente el aclaramiento de tazobactam.

Poblaciones especiales

La semivida de piperacilina y de tazobactam aumentan aproximadamente un 25% y un 18%, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con sujetos sanos.

La semivida de piperacilina y de tazobactam aumenta con la disminución del aclaramiento de creatinina.

El incremento en la semivida es de dos y cuatro veces para piperacilina y tazobactam, respectivamente, con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min en comparación con pacientes con una función renal normal.

La hemodiálisis elimina entre el 30% y el 50% de piperacilina/ tazobactam, con un 5% adicional de la dosis de tazobactam eliminada en forma de su metabolito. La diálisis peritoneal elimina aproximadamente el 6% y el 21% de las dosis de piperacilina y tazobactam, respectivamente, con eliminación de hasta el 18% de la dosis de tazobactam en forma de su metabolito.

Población pediátrica

En un análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento estimado en pacientes con una edad entre 9 meses y 12 años fue comparable al de los adultos, con un valor poblacional medio (error estándar) de 5,64 (0,34) ml/min/kg. El aclaramiento de piperacilina estimado es del 80% de este valor en pacientes pediátricos de 2-9 meses de edad. El valor poblacional medio (error estándar) del volumen de distribución de piperacilina es de 0,243 (0,011) l/kg y es independiente de la edad.

Pacientes de edad avanzada

La semivida media de piperacilina y de tazobactam fue un 32% y un 55% mayor, respectivamente, en sujetos de edad avanzada en comparación con los más jóvenes. Esta diferencia podría deberse a variaciones en el aclaramiento de creatinina relacionadas con la edad.

Raza

No se observaron diferencias en la farmacocinética de piperacilina y de tazobactam entre los voluntarios sanos asiáticos (n=9) y los de raza blanca (n=9) que recibieron dosis únicas de 4g/0,5g.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales en humanos según estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con piperacilina/ tazobactam.

Un estudio de fertilidad y de reproducción general tras la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación piperacilina/ tazobactam en ratas, notificó una disminución en el tamaño de la camada y un aumento de los fetos con retraso de osificación y variaciones de las costillas, junto con aparición de toxicidad materna. La fertilidad de la generación F1 y el desarrollo embrionario de la generación F2 no se alteraron.

Estudios de teratogenicidad en ratas y ratones, tras la administración intravenosa de tazobactam o la combinación piperacilina/ tazobactam, mostró una ligera reducción en el peso fetal a dosis maternas tóxicas pero no mostró efectos teratógenos.

El estudio peri/postnatal se vio alterado (disminución del peso fetal, aumento de la mortalidad de las crías, aumento de nacidos muertos) junto con aparición de toxicidad materna tras la administración intraperitoneal de tazobactam o la combinación piperacilina/ tazobactam en la rata.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2 g / 0,25 g polvo y disolvente para solución inyectable: Agua para preparaciones inyectables.

• Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 4 g/ 0,5 g polvo para solución para perfusión: No contiene excipientes.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

Siempre que se utilice Piperacilina/ tazobactam simultáneamente con otro antibiótico (por ejemplo, aminoglucósidos), los fármacos deberán administrarse por separado. La mezcla de antibióticos betalactámicos con aminoglucósidos in vitro puede dar lugar a una inactivación sustancial del aminoglucósido.

Piperacilina/ tazobactam Vancombex no debe mezclarse con otras sustancias en una jeringa o frasco para perfusión, ya que no se ha establecido su compatibilidad.

Por causas de inestabilidad química, Piperacilina/ Tazobactam Vancombex no debe utilizarse con soluciones que solamente contengan bicarbonato sódico.

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex no debe añadirse a hemoderivados o a hidrolizados de albúmina.

6.3    Periodo de validez Vial no abierto: 3 años.

Solución reconstituida en el vial

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida para perfusión durante 24 horas a 25°C y_durante 48 horas si se conserva en nevera entre 2°C y 8 °C, cuando se reconstituye con uno de los disolventes compatibles para la reconstitución (ver sección 6.6.).

Solución diluida para perfusión

Después de la reconstitución, se ha demostrado estabilidad química y física en uso de la solución diluida para perfusión durante 24 horas a 25°C y durante 48 horas si se conserva en nevera entre 2°C y 8°C, cuando se reconstituye con uno de los disolventes compatibles para dilución posterior de la solución reconstituida, en los volúmenes de dilución que se sugieren (ver sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, las soluciones reconstituidas y diluidas se deben utilizar inmediatamente. Si no se usan de inmediato, las condiciones y tiempos en uso serán responsabilidad del usuario y, normalmente, no deberán sobrepasar las 12 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C, a menos que la reconstitución y dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Vial no abierto: no precisa condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2 g/0,25 g: Vial de vidrio de tipo II de 20 ml con tapón elastómero y cápsula flip-off

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 4 g/0,5 g: Vial de vidrio de tipo II de50 ml con tapón elastómero y cápsula flip-off

Los envases de Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2 g/0,25 g contienen una ampolla de 10 ml de agua para preparaciones inyectables.

Tamaños de envases:

Envase individual con 1 vial y 1 ampolla de disolvente por caja. Envase clínico con 50 viales y 50 ampollas de disolvente por caja.

1 vial; 50 viales por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La reconstitución y la dilución deben efectuarse en condiciones asépticas. Antes de su administración, la solución debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas y cambio de color. Solamente se debe utilizar la solución si es transparente y está exenta de partículas.

Vía intravenosa

Debe reconstituirse cada vial con el volumen de disolvente se que muestra en la tabla siguiente, mediante el uso de uno de los disolventes compatibles para reconstitución. Agitar con movimientos rotatorios hasta que se disuelva. Si se agita de manera constante, se puede reconstituir en un plazo de 5 a 10 minutos (véanse detalles manipulación más adelante).

Contenido del vial	Volumen del disolvente* que debe añadirse al vial
2 g/0,25 g (2 g de piperacilina y 0,25 g de tazobactam)	10 ml
4 g/0,5 g (4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam)	20 ml

*Disolventes compatibles para reconstitución:

•    Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% (9 mg/ml)

•    Agua estéril para preparaciones inyectables ⁽¹⁾

•    Glucosa 5%

⁽¹⁾ El volumen máximo recomendado de agua estéril para preparaciones inyectables por dosis es de 50 ml. Las soluciones reconstituidas se deben extraer del vial con una jeringa. Después de la reconstitución del modo indicado, el contenido del vial extraído con una jeringa proporcionará la cantidad nominal de piperacilina y tazobactam.

Las soluciones reconstituidas pueden diluirse posteriormente hasta el volumen deseado (por ejemplo, de 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes disolventes compatibles:

Solución inyectable de cloruro sódico 0,9% (9 mg/ml)

Glucosa 5%

Dextrano 6% en cloruro sódico al 0,9%

Lactato solución inyectable Ringer (solución de lactato sódico compuesta)

Solución de Hartmann Acetato Ringe Acetato/malato Ringer

Coadministración con aminoglucósidos

Debido a la inactivación in vitro de los aminoglucósidos por los antibióticos betalactámicos, se recomienda administrar por separado Piperacilina/ Tazobactam Vancombex y el aminoglucósido. Si está indicado el tratamiento concomitante con aminoglucósidos, Piperacilina / Tazobactam Vancombex y el aminoglucósido deben reconstituirse y diluirse por separado.

En circunstancias en las que se recomiende la coadministración, Piperacilina/ Tazobactam Vancombex solamente es compatible para la coadminsitración simultánea mediante un equipo en Y para perfusión con los siguientes aminoglucósidos y en las siguientes condiciones:

Aminoglucósido	Dosis de Piperacilina /Tazobactam	Volumen de disolvente de Piperacilina / Tazobactam (ml)	Intervalo de concentración del aminoglucósido* (mg/ml)	Disolventes aceptables
Amikacina	2g/0,25g 4g/0,5 g	50, 100, 150	1,75-7,5	cloruro sódico al 0,9% o glucosa al 5%
Gentamicina	2g/0,25g 4g/0,5 g	50, 100, 150	0,7-3,32	cloruro sódico al 0,9% o glucosa al 5%

*La dosis del aminoglucósido debe basarse en el peso del paciente, el estado de la infección (grave o potencialmente mortal) y la función renal (aclaramiento creatinina).

No se ha establecido la compatibilidad de Piperacilina/ Tazobactam con otros aminoglucósidos. Solamente se ha demostrado que son compatibles para la coadministración a través de un equipo en Y para perfusión, amikacina y gentamicina a los intervalos de concentración y con los disolventes indicados, con las dosis de Piperacilina/ Tazobactam que se enumeran en la tabla anterior. La coadministración simultánea a través de un equipo en Y de una manera distinta de la señalada podría provocar la inactivación del aminoglucósido por Piperacilina/ Tazobactam.

Para las incompatibilidades, ver sección 6.2.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativa local.

Para un solo uso únicamente. Desechar cualquier solución no utilizada.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Combino Pharm SL

Fructuos Gelabert, 6-8

08970 Sant Joan Despí (Barcelona)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 2g / 0,25 g polvo y disolvente para solución para perfusión EFG.XXXXX

Piperacilina/ Tazobactam Vancombex 4g / 0,5 g polvo para solución para perfusión EFG XXXXX

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios http:// www.aemps.gob.es/

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