1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Piperacilina/Tazobactam Milpharm 2 g/0,25 g polvo para solución inyectable o para perfusión EFG. Piperacilina/Tazobactam Milpharm 4 g/0,5 g polvo para solución inyectable o para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2 g/0,25 g: Cada vial contiene 2 g de piperacilina (como sal sódica) y 0,25 g de tazobactam (como sal sódica).

El contenido en sodio por vial es de 4,7 mmol (108 mg) de sodio.

4 g/0,5 g: Cada vial contiene 4 g de piperacilina (como sal sódica) y 0,5 g de tazobactam (como sal sódica).

El contenido en sodio por vial es de 9,4 mmol (216 mg) de sodio.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable o para perfusión. Polvo de color blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Piperacilina/tazobactam está indicado en el tratamiento de las infecciones bacterianas sistémicas y/o locales, moderadas o graves, en las que se sospechan o se han detectado bacterias que producen betalactamasa, tales como:

Adultos, adolescentes y personas de edad avanzada

-    Neumonía nosocomial;

-    Infecciones complicadas del aparato urinario (incluyendo pielonefritis);

-    Infecciones intra-abdominales;

-    Infecciones de la piel y partes blandas

-    Infecciones bacterianas en pacientes con neutropenia.

Niños (de 2 a 12 años de edad)

Infecciones bacterianas en niños con neutropenia

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración

Piperacilina/tazobactam se puede administrar mediante inyección intravenosa lenta (durante al menos 3-5 minutos) o mediante perfusión intravenosa lenta (durante 20-30 minutos).

Para las instrucciones de reconstitución ver sección 6.2 Y 6.6.

El tratamiento de las infecciones mixtas causadas por organismos susceptibles a piperacilina y por organismos que producen beta-lactamasas susceptibles a piperacilina/tazobactam no requiere normalmente la adición de otro antibiótico.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En pacientes con neumonía nosocomial y en pacientes neutropénicos con infecciones se puede utilizar piperacilina/tazobactam con un aminoglucósido. En ese caso tanto piperacilina/tazobactam como el aminoglucósido se deben usar a dosis completamente terapéuticas.

Los pacientes adultos neutropénicos con signos de infección (por ejemplo, fiebre) deben recibir inmediatamente terapia antibiótica provisional mientras llegan los resultados de laboratorio.

Adultos y niños mayores de 12 años, con función renal normal

La dosis habitual para adultos y niños mayores de 12 años es 4,5 g de piperacilina/tazobactam (4 g de piperacilina / 500 mg de tazobactam) cada 8 horas.

La dosis total diaria de piperacilina/tazobactam depende de la gravedad y de la localización de la infección y puede variar entre 2,25 g (2 g de piperacilina / 250 mg de tazobactam) a 4,5 g (4 g de piperacilina / 500 mg de tazobactam) administrados cada 6 u 8 horas.

En pacientes con neutropenia la dosis recomendada es 4,5 g de piperacilina/tazobactam (4 g de piperacilina / 500 mg de tazobactam) cada 6 horas en combinación con un aminoglucósido.

Personas de edad avanzada con la función renal normal

Se puede utilizar piperacilina/tazobactam en los mismos niveles de dosis que en adultos excepto en caso de insuficiencia renal (ver a continuación):

Insuficiencia renal en adultos, personas de edad avanzada y niños (de más de 40 kg) que reciben la dosis de adultos

En pacientes con insuficiencia renal, se debe ajustar la dosis intravenosa a la gravedad de la insuficiencia renal real. Las dosis diarias recomendadas son las siguientes:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam
	Total	Dosis divididas
20 - 80	12/1,5 g /día	4000/500 mg cada 8 h
< 20	8/1 g /día	4000/500 mg cada 12 h

Para pacientes en hemodiálisis, la dosis diaria máxima de piperacilina/tazobactam es de 8 g/1 g. Como la hemodiálisis elimina el 30-50% de piperacilina/tazobactam en 4 horas es necesaria la administración de una dosis adicional de 2 g/250 mg de piperacilina/tazobactam después de cada periodo de diálisis.

En pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia hepática, la determinación de los niveles séricos de piperacilina/tazobactam aporta información adicional para ajustar la dosis.

Niños de entre 2 y 12 años con función renal normal

Piperacilina/tazobactam solamente está recomendado para el tratamiento de niños con neutropenia.

Neutropenia

En niños que pesen menos de 40 kg se debe ajustar la dosis a 90 mg/kg (80 mg piperacilina / 10 mg tazobactam) cada 6 horas, en combinación con un aminoglucósido, sin superar los 4,5 g (4 g piperacilina / 500 mg tazobactam) cada 6 horas.

Insuficiencia renal en niños de edades entre 2 y 12 años (o con peso inferior a 40 Kg)

En niños con insuficiencia renal se debe ajustar la dosis intravenosa al grado de insuficiencia renal real, tal y como se indica a continuación:

Aclaramiento de creatinina

Dosis

recomendada

de

Frecuencia

Dosis

diaria

En niños que pesen < 50 kg y reciban hemodiálisis, la dosis recomendada es 45 mg (40 mg piperacilina /

5 mg tazobactam) /kg cada 8 horas.

Las pautas de dosis anteriores son sólo aproximativas. Se debe monitorizar estrechamente a cada paciente por si hubiera signos de toxicidad farmacológica y de acuerdo con ello se deben ajustar la dosis y el intervalo.

Niños menores de 2 años

No se recomienda el uso de piperacilina/tazobactam en niños menores de 2 años debido a la escasez de datos sobre seguridad.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis.

Duración del tratamiento

La duración de la terapia debe ir en relación a la gravedad de la infección y al progreso clínico y bacteriológico del paciente.

En infecciones agudas el tratamiento deberá continuar durante 48 horas más una vez que remitan los síntomas clínicos o la fiebre.

4.3    Contraindicaciones

Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquier otro antibiótico betalactámico (por Ej.: penicilinas y cefalosporinas) o a cualquier otro inhibidor de betalactamasa.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Se han comunicado casos de reacciones de hipersensibilidad graves y ocasionalmente mortales (reacciones anafilácticas/anafilactoides incluyendo shock) en pacientes bajo tratamiento con penicilinas incluyendo piperacilina/tazobactam. Estas reacciones son más probables en personas con historial de sensibilidad a múltiples alergenos.

Se han comunicado casos de pacientes con historial de hipersensibilidad a penicilina que han experimentado reacciones graves durante el tratamiento con una cefalosporina.

Si se produce una reacción alérgica durante el tratamiento con piperacilina/tazobactam, se debe interrumpir la administración del antibiótico. Las reacciones de hipersensibilidad graves pueden requerir adrenalina y otras medidas de emergencia.

Antes de iniciar el tratamiento con piperacilina/tazobactam, hay que investigar cuidadosamente si ha habido reacciones previas de hipersensibilidad a penicilinas, cefalosporinas, y otros alérgenos.

En caso de diarrea grave y persistente, habrá que considerar la posibilidad de una colitis pseudomembranosa que suponga una amenaza para la vida, inducida por el antibiótico. El inicio de síntomas de colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento antibacteriano.

Por lo tanto, se debe interrumpir inmediatamente el uso de piperacilina/tazobactam en estos casos, y se deberá iniciar una terapia adecuada.

Precauciones

Pueden aparecer leucopenia y neutropenia, especialmente durante un tratamiento prolongado. Por lo tanto, se debe realizar periódicamente un hemograma completo.

Se recomienda evaluar periódicamente la función de los órganos incluyendo la función renal y hepática durante la terapia prolongada.

Se han producido manifestaciones hemorrágicas en algunos pacientes que reciben antibióticos betalactámicos. Estas reacciones a veces se han asociado con anomalías de las pruebas de coagulación como el tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina, y es más probable que ocurran en pacientes con insuficiencia renal. Si hay hemorragia, se debe interrumpir el uso del antibiótico y debe instaurarse la terapia apropiada.

Se debe tener en cuenta la posibilidad de aparición de microorganismos resistentes que pueden causar sobreinfecciones, particularmente durante el tratamiento prolongado. Puede ser necesario realizar un seguimiento microbiológico para detectar el desarrollo de sobreinfección relevante. Si esto ocurre, se deben tomar las medidas apropiadas.

Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran por vía intravenosa dosis superiores a las recomendadas.

Piperacilina/tazobactam 2 g /250 g contiene 4,7 mmol (108 mg) de sodio por vial de polvo para solución inyectable o para perfusión.

Piperacilina/tazobactam 4 g / 500 g contiene 9,4 mmol (216 mg) de sodio por vial de polvo para solución inyectable o para perfusión.

A tener en cuenta por los pacientes con dietas pobres en sodio.

Puede ocurrir hipopotasemia en pacientes con reservas de potasio bajas o que reciban medicación concomitante que pueda bajar los niveles de potasio; se deben realizar determinaciones periódicas de electrolitos en estos pacientes. Se pueden observar elevaciones modestas de los índices de la función hepática.

La terapia con piperacilina se ha asociado con un aumento de la incidencia de fiebre y exantema en pacientes con fibrosis quística (ver también sección 4.8).

Hasta que no se disponga de más experiencia, no se deberá usar piperacilina/ tazobactam en niños que no tengan neutropenia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones con probenecid:

La administración concomitante de probenecid y piperacilina/tazobactam prolonga la semivida de eliminación y reduce el aclaramiento renal de piperacilina y de tazobactam. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas de ambos no se ven afectadas.

Interacciones con antibióticos:

No se han observado interacciones farmacocinéticas adversas clínicamente relevantes con tobramicina o vancomicina en adultos sanos con función renal normal. El aclaramiento de tobramicina y gentamicina

aumentó en pacientes con insuficiencia renal grave que recibían piperacilina/tazobactam. En estos pacientes se evitó mezclar la formulación de piperacilina/tazobactam con tobramicina y gentamicina.

Para mayor información relacionada con la administración de piperacilina/tazobactam con aminoglucósidos, ver sección 6.2.

Interacción con anticoagulantes:

Durante la administración concomitante con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que pueden afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluida la función trombocítica, se deben evaluar con más frecuencia y monitorizar regularmente los parámetros de coagulación apropiados.

Interacción con vecuronio:

La piperacilina está implicada en la prolongación del bloqueo neuromuscular del vecuronio cuando se utiliza concomitantemente con él. Como ambos medicamentos tienen un mecanismo de acción similar, es previsible que el bloqueo neuromuscular producido por cualquiera de los relajantes musculares no despolarizantes pueda prolongarse en presencia de piperacilina. Esto debe tenerse en cuenta al utilizar piperacilina/tazobactam perioperativamente.

Interacción con metotrexato:

Piperacilina puede reducir la excreción de metotrexato. Deben vigilarse los niveles séricos de metotrexato en pacientes que lo reciban.

Interacción con los resultados de las pruebas de laboratorio:

La administración de piperacilina/tazobactam puede producir falsos positivos en las pruebas de glucosa en orina utilizando el método de reducción de cobre. Se recomienda usar pruebas de glucosa basadas en la reacción enzimática de la glucosa oxidasa.

Se han comunicado falsos positivos en el test de detección de Aspergillus (Platelia Aspergillus EIA) de los laboratorios Bio-Rad en pacientes tratados con piperacilina/tazobactam inyectable que posteriormente se confirmó que no estaban infectados por Aspergillus. Se han comunicado casos de reacciones cruzadas entre polisacáridos y polifuranosas no provenientes de Aspergillus y el test Platelia Aspergillus EIA de Bio-Rad. Por lo tanto, los resultados positivos en el test realizado a pacientes tratados con piperacilina/tazobactam se deben interpretar con cautela y ser confirmados con otras pruebas diagnósticas.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados con la combinación piperacilina/tazobactam o de piperacilina o tazobactam solos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Piperacilina y tazobactam atraviesan la placenta. Solamente se debe usar piperacilina/tazobactam durante el embarazo si está claramente indicado.

Lactancia

La piperacilina se excreta en bajas concentraciones en la leche materna. No se han estudiado las concentraciones de tazobactam en la misma. Se desconoce el efecto en los lactantes. Las mujeres en periodo de lactancia se deben tratar solamente si fuese claramente necesario. En el lactante puede producirse sensibilización así como diarreas e infecciones fúngicas de las mucosas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo pueden darse efectos adversos (ver también sección 4.8) que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10,000), frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia son diarrea, náuseas, vómitos y exantema, todas ellas con una frecuencia > 1% pero < 10%.

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	raras (>1/10.000 a <1/1000)	muy raras (<1/10,000)
Infecciones e infestaciones		Sobreinfección por Candida spp.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia	Anemia, hemorragias (incluyendo: púrpura, epistaxis, hemorragia prolongada), eosinofilia, anemia hemolítica	Agranulocitosis, test de Coombs positivo, pancitopenia, aumento del tiempo parcial de tromboplastina, aumento del tiempo de protrombina, trombocitosis
Trastornos del sistema inmunológico		Reacción de hipersensibilidad	Reacciones anafilácticas/anafilactoides (incluyendo shock)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición				Hipoalbuminemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipopotasemia
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea, insomnio	Debilidad muscular, alucinaciones, convulsiones
Trastornos vasculares		Hipotensión, flebitis, tromboflebitis	Sofocos
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, náuseas, vómitos	Estreñimiento, dispepsia, ictericia, estomatitis	Dolor abdominal, colitis pseudomembranosa, sequedad de boca

La administración de altas dosis de betalactámicos, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede causar encefalopatías (trastorno del grado de consciencia, mioclonus y convulsiones).

El tratamiento con piperacilina se ha asociado con aumento de la incidencia de fiebre y exantema en pacientes con fibrosis quística.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis poscomercialización con piperacilina/tazobactam. La mayoría de estos acontecimientos incluían náuseas, vómitos y diarrea, que se comunicaron también a las dosis habituales recomendadas. Los pacientes pueden experimentar excitabilidad neuromuscular o convulsiones si se administran dosis intravenosas superiores a las recomendadas (especialmente en casos de insuficiencia renal).

Tratamiento de la intoxicación:

En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con piperacilina/tazobactam.

No se conoce ningún antídoto.

El tratamiento tiene que ser de apoyo y sintomático acorde con el estado clínico del paciente. En caso de urgencia, están indicadas todas las medidas médicas intensivas requeridas, como en el caso de piperacilina.

Las concentraciones séricas excesivas de piperacilina o tazobactam se pueden reducir mediante hemodiálisis (para más detalles ver sección 5.2).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de penicilinas, incluidos los inhibidores de betalactamasas; código ATC: J01CR05

Mecanismo de acción:

Piperacilina, una penicilina semisintética de amplio espectro activa frente a ciertas bacterias anaerobias y aerobias Gram-positivas y Gram-negativas, ejerce su actividad bactericida mediante la inhibición de la síntesis de la pared celular y de los septos. Tazobactam, una sulfona del ácido triazolilmetil penicilánico, es un inhibidor de betalactamasas, en particular de los enzimas codificados por plásmidos que frecuentemente causan resistencia a penicilinas y cefalosporinas incluidas las cefalosporinas de tercera generación. La presencia de tazobactam en la formulación piperacilina/tazobactam aumenta y extiende el espectro antibiótico de la piperacilina para incluir bacterias productoras de betalactamasas normalmente resistentes a ella y a otros antibióticos betalactámicos. Por lo tanto, piperacilina/tazobactam combina las propiedades de un antibiótico de amplio espectro y un inhibidor de betalactamasa.

Relación PK/PD

Al igual que con otros agentes antimicrobianos beta-lactámicos, se considera que la mejor correlación con la eficacia se da con el tiempo en el que la concentración plasmática de piperacilina excede la CIM (% T > CIM) del organismo infectante.

Mecanismos de resistencia:

La presencia de tazobactam extiende el espectro de actividad de piperacilina para incluir microorganismos que de otro modo, debido a la producción de betalactamasa, serían resistentes a piperacilina y a otros antibióticos betalactámicos. La investigación in vitro han demostrado que la capacidad del tazobactam de inducir betalactamasas de tipo I es insignificante en las bacterias Gram-negativas.

Los estudios in vitro han demostrado un efecto sinérgico de piperacilina/tazobactam y aminoglucósidos frente a Pseudomonas aeruginosa y otras bacterias, incluyendo las cepas productoras de beta-lactamasa.

Puntos de corte:

Se han definido los puntos de corte para la concentración inhibitoria mínima (CIM) que permiten distinguir entre microorganismos sensibles, intermedios y resistentes tal y como se indica a continuación:

Clasificación del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSIMIC breakpoints) 2008:

A efectos de comprobar la sensibilidad, la concentración de tazobactam se fija en 4 mg/L.

Patógenos	Puntos de corte relacionado con las especies (S</R>)
Enterobacteriaceae	8/16
Pseudomonas	16/16
anaerobios Gram-negativos y Gram-positivo	8/16
Puntosde corte no relacionado con la especie	4/16

La sensibilidad de los estreptococos se infiere a partir de la susceptibilidad a penicilina. La sensibilidad de los estafilococos se infiere a partir de la susceptibilidad a oxacilina.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar para determinadas especies a lo largo del tiempo y según el área geográfica, por lo que es deseable disponer de información local sobre resistencias, particularmente cuando se trata de infecciones graves. Se debe buscar asesoramiento experto, según sea necesario, cuando la prevalencia de resistencia local sea tal que la utilidad del medicamento en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

Especies sensibles frecuentemente

Aerobios Grampositivos

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (sensible a meticilina)

Estafilococo coagulasa negativo (sensible a meticilina)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae * (sensible a penicilina)

Streptococcus pyogenes * y otros estreptococos betahemolíticos

Aerobios Gramnegativos

Citrobacter koseri Haemophilus influenzae*

Haemophilus spp.

Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobios Grampositivos Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Anaerobios Gramnegativos Bacteroides fragilis*

Grupo Bacteroides fragilis Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp*

Especies para las cuales una Resistencia Adquirida puede ser un problema

Aerobios Grampositivos

Enterococcus avium ($)

Enterococcus faecium (+ $)

Propionibacterium acnes ($)

Streptococcus pneumoniae * (sensibilidad intermedia a penicilina)

Viridans streptococci

Aerobios Gramnegativos Actinobacter spp (+ $)

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii Enterobacter spp.

Escherichia coli *

Klebsiella spp.

Proteus, indole positive Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas spp. *

Pseudomonas stutzeri $

Serratia spp.

Anaerobios Gramnegativos Bacteroides spp. *

Organismos intrínsecamente Resistentes

Aerobios Grampositivos

Corynebacterium jeikeium

Staphylococcus aureus (resistente a meticilina)

Estafilococos coagulasa negativos (resistentes a meticilina)

Streptococcus pneumoniae (resistente a penicilina)

Aerobios Gramnegativos Legionella spp

Stenotrophomonas maltophilia +$

* La eficacia clínica frente a éstos ha sido demostrada en las indicaciones registradas.

($) Especies que muestran sensibilidad intermedia natural

(+) Especies en las que se han observado altas tasas de resistencia (más del 50%) en una o más áreas/países/regiones dentro de la UE.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Las concentraciones plasmáticas máximas de piperacilina y tazobactam se obtienen inmediatamente después de completar la perfusión intravenosa o la inyección. Los niveles plasmáticos de piperacilina cuando se administra con tazobactam son similares a los que se obtienen con dosis equivalentes de piperacilina sola.

Se produce un incremento superior al proporcional (aproximadamente un 28%) de los niveles plasmáticos de piperacilina y tazobactam al aumentar la dosis de 250 mg tazobactam / 2 g piperacilina a 500 mg tazobactam / 4g piperacilina.

La unión a las proteínas plasmáticas de la piperacilina y el tazobactam es del 20 al 30%. La unión de la piperacilina o del tazobactam a las proteínas plasmáticas no se ve afectada por la presencia del otro compuesto. La unión a las proteínas del metabolito de tazobactam es insignificante.

Piperacilina/tazobactam se distribuye ampliamente en los tejidos y líquidos del organismo, incluyendo la mucosa intestinal, la vesícula biliar, el pulmón, la bilis y los huesos.

Biotransformación

Piperacilina se metaboliza en un compuesto desetilado, microbiológicamente poco activo. Tazobactam se metaboliza en un único metabolito, que se ha mostrado microbiológicamente inactivo.

Excreción

Piperacilina y tazobactam se eliminan a través del riñón por filtración glomerular y secreción tubular. Piperacilina se excreta rápidamente como medicamento sin alterar, apareciendo en la orina el 68% de la dosis administrada. El tazobactam y su metabolito se eliminan principalmente por el riñón, recuperándose el 80% de la dosis administrada como medicamento sin alterar y el resto como el único metabolito. La piperacilina, el tazobactam y la desetil-piperacilina se eliminan también en la bilis.

Tras la administración de una sola dosis o dosis múltiples de piperacilina/tazobactam a sujetos sanos, la semivida plasmática de la piperacilina y del tazobactam fueron de 0,7 y 1,2 horas y no se vio afectada por la dosis ni por la duración de la perfusión. Las semividas de eliminación de piperacilina y de tazobactam aumentan al disminuir el aclaramiento de creatinina.

No hay cambios significativos en la farmacocinética de piperacilina debido a tazobactam. Piperacilina parece reducir la tasa de eliminación de tazobactam.

Insuficiencia renal

Piperacilina y tazobactam son hemodializables: se filtran el 31% (piperacilina) y el 39% (tazobactam) de las dosis administradas. Durante la diálisis peritoneal el 5% de piperacilina administrada y el 12% de tazobactam administrado aparecen en el líquido de diálisis. Los pacientes tratados con diálisis peritoneal crónica ambulatoria deben recibir la misma dosis que los pacientes no dializados con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Las concentraciones plasmáticas de piperacilina y tazobactam se prolongan en pacientes con insuficiencia hepática. Las semividas de piperacilina y de tazobactam aumentan aproximadamente el 25% y el 18%, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con los sujetos sanos. Sin embargo, no es necesario efectuar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes pediátricos

Se ha estudiado la farmacocinética de piperacilina/tazobactam en pacientes pediátricos con infecciones intraabdominales y de otros tipos. En cada grupo de edad, la fracción de eliminación renal de piperacilina y tazobactam fue aproximadamente del 70% y del 80%, respectivamente, igual que en adultos.

Parámetros farmacocinéticos medios de piperacilina/tazobactam de los pacientes pediátricos de diferentes grupos de edad.

	Piperacilina		Tazobactam
Grupo de edad	Semivida	Aclaramiento (ml/min/kg)	Semivida	Aclaramiento (ml/min/kg)
2-5 años	0,7	5,5	0,8	5,5
6-12 años	0,7	5,9	0,9	6,2

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con piperacilina/tazobactam.

En un estudio de fertilidad en ratas con piperacilina/tazobactam se observó una disminución en el tamaño de las camadas, y un aumento de fetos con retrasos en la osificación y variaciones en las costillas tras la administración I.P. La fertilidad de la generación F1 y el desarrollo embrionario de la generación F2 no se vieron afectados. Un estudio de teratogenicidad en ratas no mostró efectos teratogénicos tras la administración I.V. En la rata, se observaron efectos en el desarrollo embrionario a dosis tóxicas para la madre. El desarrollo peri- y postnatal se vio afectado (disminución del peso de los fetos, aumento en la mortalidad de la crías, aumento de la mortinatalidad) concurrentemente con la toxicidad para la madre tras la administración I.P. en ratas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ninguno.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Siempre que se utilice piperacilina/tazobactam concomitantemente con otro antibiótico (por ejemplo, aminoglucósidos), los medicamentos se deben administrar por separado. La mezcla de piperacilina/tazobactam con un aminoglucósido in vitro puede producir una inactivación substancial del aminoglucósido.

Piperacilina / tazobactam no debe mezclarse con otros medicamentos en una jeringa o frasco de perfusión ya que la compatibilidad no ha sido demostrada.

Piperacilina/tazobactam se debe administrar a través de un set de perfusión por separado de cualquier otro medicamento a menos que su compatibilidad esté demostrada.

Debido a la inestabilidad química, piperacilina/tazobactam no debe utilizarse con soluciones que sólo contengan bicarbonato sódico.

La solución de Lactato de Ringer (de Hartmann) no es compatible con piperazilina/tazobactam. Piperacilina/tazobactam no debe añadirse a productos sanguíneos o a hidrolizados de albúmina.

6.3    Periodo de validez Vial sin abrir: 2 años

Vial después de la primera apertura/después de la reconstitución Después de la reconstitución (y dilución):

Piperacilina/Tazobactam Milpharm debe ser utilizado inmediatamente después de reconstituido y/o diluido.

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el producto, debe utilizarse inmediatamente. Deberá desecharse la solución no utilizada.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Sin abrir: Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz. Conservar por debajo de 25°C.

Para ver las condiciones de conservación del producto una vez reconstituido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Piperacilina/Tazobactam Milpharm 2 g/0,25g:

Vial de vidrio transparente de 30 ml con un tapón de goma gris de bromo butilo y sellados con una cápsula de color violeta de polipropileno/aluminio "flip-off".

Envases de 1, 5, 10, 12 y 50 viales.

Piperacilina/Tazobactam Milpharm 4 g/0,5 g:

Vial de vidrio transparente de 48 ml con un tapón de goma gris de bromo butilo y sellados con una cápsula de color rojo de polipropileno/aluminio "flip-off".

Envases de 1, 5, 10, 12 y 50 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Instrucciones para la reconstitución

Inyección intravenosa

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Milpharm 2g/0,25g debe reconstituirse con 10 ml de los siguientes diluyentes.

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Milpharm 4 g/0,5 g debe reconstituirse con 20 ml de los siguientes diluyentes.

•    agua estéril para inyectables;

•    cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyectables

•    Glucosa 50 mg/ml (5 %) en agua

•    Glucosa 50 mg/ml (5 %) en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %)

Agitar hasta que se disuelva. La inyección intravenosa se debe administrar durante al menos 3-5 minutos.

Perfusión intravenosa

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Milpharm 2g/0,25g debe reconstituirse con 10 ml de los siguientes diluyentes.

Cada vial de Piperacilina/Tazobactam Milpharm 4 g/0,5 g debe reconstituirse con 20 ml de los siguientes diluyentes.

La solución reconstituida debe diluirse hasta un volumen total de 50 ml a 100 ml con uno de los diluyentes de reconstitución o con dextrano 60 mg/ml (6 %) en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %). La infusión intravenosa debe administrarse durante 20-30 minutos.

Para un sólo uso. Desechar la solución sobrante.

La reconstitución/dilución debe realizarse en condiciones asépticas. Antes de la administración, la solución se inspeccionará visualmente por si tuviera partículas y cambio de color. Únicamente debe utilizarse la solución si es transparente y no tiene partículas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

La reconstitución/dilución debe llevarse a cabo bajo condiciones asépticas. Antes de la administración, debe inspeccionarse visualmente la solución para la detección de partículas y de decoloración. Solamente debe utilizarse la solución si esta es transparente y libre de partículas.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho, debe ser eliminado de acuerdo con las exigencias locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Milpharm Limited,

Are Block Odyssey Business Park.

West End Road

South Ruislip

HA4 6QD Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio de 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios