Pioglitazona Efarmes 30 Mg Comprimidos Efg
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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Pioglitazona Efarmes 15 mg comprimidos EFG Pioglitazona Efarmes 30 mg comprimidos EFG Pioglitazona Efarmes 45 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Pioglitazona Efarmes 15 mg comprimidos EFG:
Cada comprimido contiene 15 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro)
Excipientes:
Cada comprimido contiene 39,77 mg de lactosa monohidrato.
Pioglitazona Efarmes 30 mg comprimidos EFG:
Cada comprimido contiene 30 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro)
Excipientes:
Cada comprimido contiene 79,54 mg de lactosa monohidrato.
Pioglitazona Efarmes 45 mg comprimidos EFG:
Cada comprimido contiene 45 mg de pioglitazona (en forma de hidrocloruro)
Excipientes:
Cada comprimido contiene 119,31 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Los comprimidos son de color entre blanco y blanquecino, biconvexos y redondos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Pioglitazona está indicada para el tratamiento de segunda o tercera línea de la diabetes mellitus tipo 2 como se describe a continuación:
En monoterapia:
- En pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia.
En doble terapia oral en combinación con:
- Metformina, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso) con un control glucémico inadecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia.
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- Una sulfonilurea, sólo en pacientes adultos que presentan intolerancia a la metformina o en los que la metformina esté contraindicada, y en los que no se logra un control glucémico adecuado independientemente de la dosis máxima tolerada de sulfonilurea en monoterapia.
En triple terapia oral en combinación con:
- Metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (particularmente aquéllos con sobrepeso), con un control glucémico inadecuado, a pesar de la doble terapia oral.
Pioglitazona también está indicada en combinación con insulina para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que el tratamiento con insulina no permite un control glucémico adecuado, y en los que no es apropiado el uso de metformina debido a contraindicaciones o intolerancia (ver sección 4.4).
Una vez iniciada la terapia con Pioglitazona, los pacientes deberán monitorizarse entre los 3 y 6 meses, para evaluar si responden bien al tratamiento (por ejemplo: reducción en HbA1c). En pacientes que no muestran una respuesta adecuada, se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona. Considerando los riesgos potenciales de la terapia prolongada, se debe confirmar mediante revisiones de rutina posteriores si el beneficio del uso de pioglitazona se mantiene (ver sección 4.4).
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Pioglitazona puede iniciarse con 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse hasta 45 mg una vez al día.
En combinación con insulina, se puede continuar con la dosis actual de insulina tras iniciar tratamiento con pioglitazona. Si los pacientes experimentan hipoglucemia, se debe disminuir la dosis de insulina.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario hacer ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). El médico debe iniciar el tratamiento con la menor dosis disponible e incrementarla gradualmente, particularmente cuando pioglitazona se utiliza combinada con insulina (ver sección 4.4 retención hídrica e insuficiencia cardíaca).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina >4 ml/min) (ver sección 5.2). No se dispone de información sobre el uso de pioglitazona en pacientes dializados; por esta razón no se debe usar en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
No se debe usar pioglitazona en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de pioglitazona en niños y adolescentes de menos de 18 años. No hay datos disponibles.
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Forma de administración
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Los comprimidos de pioglitazona se toman, por vía oral, una vez al día, con o sin comida. Se deben tragar los comprimidos con un vaso de agua.
4.3 Contraindicaciones
Pioglitazona está contraindicada en pacientes con:
- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes;
- insuficiencia cardiaca o historial de insuficiencia cardiaca (NYHA, grado I a IV);
- insuficiencia hepática;
- cetoacidosis diabética;
- cáncer de vejiga o antecedentes de cáncer de vejiga;
- hematuria macroscópica no investigada.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Retención hídrica e insuficiencia cardiaca
Pioglitazona puede producir retención hídrica; esto puede exacerbar o precipitar la insuficiencia cardiaca. Cuando se traten pacientes que presenten al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva (por ej. infarto de miocardio previo o enfermedad arterial coronaria sintomática), los médicos deben comenzar con la dosis disponible más baja y aumentar la dosis gradualmente. Se deben controlar los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema, especialmente en casos con disminución de la reserva cardiaca. Después de la comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca cuando se usó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historial de insuficiencia cardiaca. Se debe controlar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema en los pacientes cuando se utilice pioglitazona en combinación con insulina. Como insulina y pioglitazona están asociados a la retención hídrica, su administración concomitante puede aumentar el riesgo de edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si se produce cualquier empeoramiento de la función cardiaca.
Se ha realizado un estudio con pioglitazona en el que se valoraron variables cardiovasculares en pacientes menores de 75 años con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa. Se añadió pioglitazona o placebo a los tratamientos antidiabético y cardiovascular previos durante un tiempo de hasta 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en los casos de insuficiencia cardiaca aunque no supuso un aumento de la mortalidad en este estudio. Se debe tener precaución en pacientes mayores de 75 años debido a la experiencia limitada en este grupo de pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Se debe tener una especial precaución con el uso combinado con insulina en pacientes de edad avanzada debido al incremento del riesgo de aparición de insuficiencia cardiaca grave.
En pacientes de edad avanzada, debido a los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), debe considerarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo antes y durante el tratamiento.
Cáncer de vejiga
En un metaanálisis de ensayos clínicos controlados se reportaron más frecuentemente casos de cáncer de vejiga en pacientes tratados con pioglitazona (19 casos de 12.506 pacientes, 0,15%) que en los grupos de control (7 casos de 10.212 pacientes, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Tras la exclusión de los pacientes en los que la exposición al fármaco de estudio fue inferior a un año desde
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el momento del diagnóstico del cáncer de vejiga, se reportaron 7 casos (0,06%) con pacientes tratados con pioglitazona y 2 casos (0,02%) en los grupos control. Los datos epidemiológicos disponibles sugieren también un pequeño incremento del riesgo de sufrir cáncer de vejiga en los pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular en pacientes con tratamiento de larga duración y con la máxima dosis acumulada. El posible riesgo después de tratamientos de corta duración no se puede excluir.
Se deben evaluar los factores de riesgo de sufrir cáncer de vejiga antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona (los riesgos incluyen edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a algunos agentes ocupacionales o quimioterapia, por ejemplo, ciclofosfamida o tratamiento previo con radiación en la región pélvica). Antes de iniciar la terapia con pioglitazona se debe investigar la existencia de cualquier tipo de hematuria macroscópica.
Se debe aconsejar a los pacientes de que adviertan rápidamente a su médico en caso de hematuria macroscópica u otros síntomas como la disuria o el tenesmo vesical durante el tratamiento.
Monitorización de la función hepática
En raras ocasiones, después de la comercialización, se han notificado casos de disfunción hepatocelular (ver sección 4.8). Por esta razón, se recomienda realizar determinaciones periódicas de los enzimas hepáticos a los pacientes tratados con pioglitazona. En todos los pacientes, antes de comenzar el tratamiento con pioglitazona, se deben revisar los enzimas hepáticos. No se debe empezar el tratamiento con pioglitazona en pacientes que presenten elevación de los enzimas hepáticos en su situación basal (ALT 2,5 veces por encima del limite superior de la normalidad) o que presenten evidencia de enfermedad hepática.
Una vez iniciado el tratamiento con pioglitazona, se recomienda monitorizar los enzimas hepáticos periódicamente en base al juicio clínico. Si, durante el tratamiento con pioglitazona, los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad, se debe volver a determinar los niveles de enzimas hepáticos tan pronto como sea posible. Se debe suspender el tratamiento cuando los niveles de ALT permanezcan por encima de tres veces el límite superior de la normalidad. Se deben determinar los enzimas hepáticos cuando el paciente presente síntomas que sugieran disfunción hepática, tales como náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura. Se seguirá un criterio clínico, dependiente de las pruebas de laboratorio, para decidir si un paciente debe continuar con el tratamiento con pioglitazona. Se debe suspender el tratamiento con este medicamento cuando se observen síntomas de ictericia.
Aumento de peso
Durante los ensayos clínicos con pioglitazona se ha observado aumento de peso dosis dependiente, que puede ser debido a una acumulación de grasa y, en algunos casos, asociado a una retención de fluidos. En algunos casos el aumento de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardiaca, por tanto, se debe controlar cuidadosamente el peso. El control de la dieta forma parte del tratamiento de la diabetes. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan un estricto control calórico de la dieta.
Hematología
Se observó una ligera reducción de la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y del hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, relacionada con hemodilución. Se observaron cambios similares con metformina (con reducciones relativas del 3-4% de hemoglobina y del 3,6-4,1% de hematocrito) y en menor medida con sulfonilurea e insulina (con reducciones relativas de 1-2% de hemoglobina y 1-3,2% de hematocrito) en pacientes tratados en ensayos controlados y comparativos con pioglitazona.
Hipoglucemia
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Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciban pioglitazona en doble o triple terapia oral con una sulfonilurea o terapia combinada con insulina pueden tener un riesgo de hipoglucemia dosis-dependiente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis de sulfonilurea o de insulina.
Trastornos oculares
Se han comunicado en informes postcomercialización la aparición o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual con tiazolidinadionas, incluyendo pioglitazona. Muchos de estos pacientes comunicaron edema periférico concurrente. No está claro si existe o no una asociación directa entre pioglitazona y el edema macular, pero los prescriptores deben estar alerta acerca de la posibilidad de edema macular si los pacientes notifican alteraciones de la agudeza visual; debe considerarse la derivación para una revisión oftalmológica apropiada.
Otros
Se ha observado un aumento de la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis agregado de reacciones adversas procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego en más de 8.100 pacientes tratados con pioglitazona y 7.400 tratados con comparador, con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años.
Se observaron fracturas en un 2,6% de las mujeres que recibieron pioglitazona frente al 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).
La incidencia calculada de fractura fue de 1,9 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con pioglitazona y del 1,1 fracturas por cada 100 pacientes-año en mujeres tratadas con el comparador.El exceso del riesgo de fracturas observado en mujeres en este conjunto de datos con pioglitazona, es por lo tanto de 0,8 fracturas por cada 100 pacientes-año de uso.
En el estudio de riesgo cardiovascular PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%;
1,0 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%; 0,5 fracturas por 100 pacientes-año) de las mujeres tratadas con comparador.
No se observó un aumento en la tasa de fractura en hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente a comparador (2,1%).
Se debe considerar el riesgo de fracturas a largo plazo en las mujeres tratadas con pioglitazona.
Como consecuencia de la intensificación de la acción insulínica, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con síndrome de ovario poliquístico puede dar lugar al restablecimiento de la ovulación.
Estas pacientes corren el riesgo de quedarse embarazadas y se las debe avisar de dicho riesgo. Si una paciente quisiera quedarse embarazada, o si durante el tratamiento se produce un embarazo, se debe interrumpir la administración de pioglitazona (ver sección 4.6).
Pioglitazona debe utilizarse con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo gemfibrozilo), o inductores de esta enzima (por ejemplo rifampicina). Debe controlarse la glucemia estrechamente. Se debe considerar el ajuste de la dosis de pioglitazona de acuerdo con la posología recomendada o cambios en el tratamiento de la diabetes (ver sección 4.5).
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios sobre interacciones han demostrado que pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumón ni metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar a la farmacocinética de la sulfonilurea. Los estudios en humanos no sugieren inducción sobre el principal citocromo inducible, el P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Los estudios in vitro no han mostrado inhibición de ninguno de los subtipos del citocromo P450. No es esperable que se produzcan interacciones con sustancias metabolizadas por estos enzimas, p. ej. anticonceptivos orales, ciclosporinas, bloqueantes de los canales de calcio ni de los inhibidores de la HMGCoA reductasa.
La administración conjunta de pioglitazona y gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) produjo un incremento de tres veces el área bajo la curva de pioglitazona. Debido a que existe la posibilidad de un incremento dosis-dependiente de las reacciones adversas, puede ser necesario un descenso en la dosis de pioglitazona cuando se administre conjuntamente con gemfibrozilo. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4). Se ha observado que la administración conjunta de pioglitazona y rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) produjo una reducción del 54% del área bajo la curva de pioglitazona. Puede ser necesario un aumento de la dosis de pioglitazona, cuando se administre conjuntamente con rifampicina. Se debe considerar la estrecha monitorización de la glucemia (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso de pioglitazona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver 5.3). No se conoce el riesgo potencial en humanos por lo que no se debe usar pioglitazona durante el embarazo.
Lactancia
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales demuestran que existe excreción de pioglitazona en la leche materna. No se pude excluir el riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pioglitazona.
Fertilidad
En estudios de fertilidad en animales no se observaron efectos sobre la copulación, la fecundación o el índice de fertilidad.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Pioglitazona Efarmes en monoterapia no produce hipoglucemia y por lo tanto no afecta a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No obstante, se debe advertir al paciente de los riesgos de aparición de hipoglucemia cuando Pioglitazona Efarmes se utiliza en combinación con otros antidiabéticos.
Por otro lado, los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se relacionan las reacciones adversas notificadas en exceso (> 0,5%) con respecto a placebo, así como las que hayan aparecido en más de un caso aislado en pacientes que han recibido pioglitazona en los estudios doble ciego. Están ordenadas según los términos establecidos por MedRA para clasificación de órganos de sistemas y frecuencia absoluta. La definición de las frecuencias responde a los siguientes parámetros: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco
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frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
PIOGLITAZONA EN MONOTERAPIA
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Infecciones del tracto respiratorio superior Poco frecuentes: sinusitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Poco frecuentes: cáncer de vejiga
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: hipoestesia Poco frecuentes: insomnio
Trastornos oculares Frecuentes: anomalías de la visión
Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de peso
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON METFORMINA
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Poco frecuentes: cáncer de vejiga
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea
Trastornos oculares Frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes: flatulencia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: artralgia
Trastornos renales y urinarios Frecuentes: hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: disfunción eréctil
Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de peso
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PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON SULFONILUREA
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Poco frecuentes: cáncer de vejiga
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: aumento del apetito, hipoglucemia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: mareo Poco frecuentes: cefalea
Trastornos oculares
Poco frecuentes: anomalías de la visión
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: vértigo
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: sudoración
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: glucosuria, proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes: fatiga
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso
Poco frecuentes: aumento de la deshidrogenasa láctica
PIOGLITAZONA EN TERAPIA ORAL TRIPLE COMBINADA CON METFORMINA Y SULFONILUREA
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Poco frecuentes: cáncer de vejiga
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: hipoglucemia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: artralgia
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica
PIOGLITAZONA EN TERAPIA COMBINADA CON INSULINA
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: bronquitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
am
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Poco frecuentes: cáncer de vejiga
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: hipoglucemia
Trastornos cardiacos
Frecuentes: insuficiencia cardiaca
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: disnea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor de espalda, artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: edema
Exploraciones complementarias
Frecuentes: aumento de peso
DATOS POST-COMERCIALIZACIÓN
Trastornos oculares
Edema macular: frecuencia no conocida
Se ha notificado edema en el 6-9% de los pacientes tratados con pioglitazona durante un periodo superior a un año en ensayos clínicos controlados. Los índices de edema para los grupos comparadores (sulfonilurea, metformina) fueron de 2-5%. Las notificaciones de edema fueron generalmente entre leves a moderadas y generalmente no hicieron necesaria la interrupción del tratamiento.
En ensayos controlados con comparador activo, el incremento medio de peso con pioglitazona administrado en monoterapia, fue de 2-3 kg durante un periodo superior a un año. Esto es similar a lo que se ha observado en el grupo comparador en tratamiento con sulfonilurea. En estudios de combinación, pioglitazona añadida a metformina dio lugar a un incremento medio de peso durante un periodo superior a un año de 1,5 kg; y añadida a sulfonilurea, de 2,8 kg. En grupos comparadores, la adición de sulfonilurea a metformina dio lugar a un incremento medio de peso de 1,3 kg y en la adición de metformina a sulfonilurea dio lugar a una pérdida media de peso de 1,0 kg.
Se han notificado alteraciones de la visión principalmente al comienzo del tratamiento debido a alteración temporal en la turgencia y el índice refractivo de las lentes relacionadas con cambios en la glucosa sanguínea, tal y como se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes.
En ensayos clínicos con pioglitazona, la incidencia de elevaciones de ALT tres veces superiores al límite superior de la normalidad, fue igual a placebo pero inferior a lo observado en los grupos que tienen como comparador metformina o sulfonilurea. Los niveles medios de enzimas hepáticas disminuyeron con el tratamiento con pioglitazona. Después de la comercialización se han notificado en raras ocasiones casos de elevación de los enzimas hepáticos e insuficiencia hepatocelular. Aunque en muy raros casos se han notificado desenlaces mortales, no se ha establecido la relación causal con el fármaco.
En ensayos clínicos controlados, la incidencia de insuficiencia cardiaca durante el tratamiento con pioglitazona fue la misma que con los grupos de tratamiento placebo, metformina y sulfonilurea, pero
aumentó cuando se utilizó en terapia combinada con insulina. En un estudio de variables cardiovasculares en pacientes con enfermedad macrovascular importante previa, la incidencia de insuficiencia cardiaca grave fue de 1,6% mayor con pioglitazona que con placebo cuando se añadió al tratamiento que incluía insulina. Sin embargo, esto no produjo un aumento de la mortalidad en este estudio. Raramente se ha notificado la aparición de insuficiencia cardiaca tras la comercialización de pioglitazona, pero más frecuentemente cuando se utilizó pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con historia de insuficiencia cardiaca.
Se realizó un análisis agregado de reacciones adversas de fracturas óseas procedentes de ensayos clínicos doble ciego, controlados con comparador, aleatorizados con más de 8.100 pacientes en grupos de tratamiento con pioglitazona y 7.400 en grupos tratados con el comparador con una duración del tratamiento de hasta 3,5 años. Se observó una mayor tasa de fracturas en mujeres que recibieron pioglitazona (2,6%) frente al comparador (1,7%). No se observó un aumento de la tasa de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) frente al comparador (1,5%).En el estudio PROactive, con una duración de 3,5 años, 44/870 (5,1%) de las pacientes tratadas con pioglitazona presentaron fracturas frente a 23/905 (2,5%) de las pacientes tratadas con el comparador. No se observó un aumento del porcentaje de fractura en los hombres tratados con pioglitazona (1,7%) frente al comparador (2,1%).
4.9 Sobredosis
En estudios clínicos, algunos pacientes han tomado pioglitazona en una dosis superior a la dosis máxima recomendada de 45 mg al día. La dosis máxima notificada es de 120 mg/día, durante cuatro días y, a continuación, 180 mg/día durante siete días no asociándose con ningún otro síntoma.
En combinación con sulfonilurea o insulina se puede presentar hipoglucemia. En caso de sobredosis se deben adoptar las medidas sintomáticas y generales correspondientes.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico: medicamentos hipoglucemiantes orales; Tiazolidinedionas; Código ATC: A10BG03.
Los efectos de la pioglitazona pueden producirse a través de una reducción de la resistencia a la insulina. Parece que la pioglitazona ejerce su acción al activar receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma) produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células del hígado, del tejido adiposo y del músculo esquelético en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción de glucosa hepática y aumenta la utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a la insulina.
El control glucémico en ayunas y postprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico que comparó pioglitazona con gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para calcular el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (definido como la presencia de una HbA1c >8,0% después de los seis primeros meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró que había un tiempo menor hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con gliclazida que en aquéllos tratados con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c <8,0%) se mantuvo en un 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, comparado con un 50% en los pacientes tratados con gliclazida. En un ensayo de dos años de terapia combinada que comparaba pioglitazona con gliclazida cuando se combinaban con metformina, el control glucémico medido como el cambio medio desde los valores
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iniciales de HbAlc, fue similar entre ambos grupos después de un año. La tasa de empeoramiento de HbAlc, durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida.
En un ensayo controlado con placebo, aquellos pacientes que presentaban un control glucémico inadecuado a pesar de haber tenido un período de optimización del tratamiento con insulina de tres meses de duración, se aleatorizaron para recibir pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona, presentaron una reducción media en HbA1c de 0,45% en comparación con aquéllos que sólo recibieron insulina, y una reducción de la dosis de insulina en el grupo de pacientes tratados con pioglitazona.
El análisis HOMA muestra que pioglitazona mejora la función de la célula beta además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Ensayos clínicos a dos años han indicado el mantenimiento de este efecto.
En ensayos clínicos a un año, pioglitazona produjo de forma consistente una reducción significativa en la tasa de albumina/creatinina en comparación con los valores iniciales.
Se estudió el efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) en un pequeño ensayo de 18 semanas de duración en diabéticos tipo 2. Se asoció pioglitazona con un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se producía un aumento de la masa grasa extra abdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal por pioglitazona se vieron acompañados por una mejoría de la sensibilidad insulínica. En la mayor parte de los ensayos clínicos se observó, en comparación con placebo, una reducción del total de los triglicéridos plasmáticos y de los ácidos grasos libres, así como un aumento de las concentraciones de colesterol HDL, con pequeños aumentos aunque no clínicamente significativos de los niveles de colesterol LDL.
En ensayos clínicos de dos años de duración, pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres y aumentó los niveles del colesterol HDL en comparación con placebo, metformina o gliclazida. Pioglitazona no produjo aumentos estadísticamente significativos en el colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un ensayo de 20 semanas, pioglitazona redujo los triglicéridos en ayunas, además de reducir la hipertrigliceridemia postprandial a través de un efecto tanto en los triglicéridos absorbidos como en los sintetizados en el hígado. Estos efectos fueron independientes de los efectos sobre la glicemia y las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los efectos de glibenclamida.
En el estudio PROactive, en el que se valoraron variables cardiovasculares, se aleatorizaron 5238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular importante previa para recibir pioglitazona o placebo junto con sus tratamientos antidiabético y cardiovascular preexistentes durante un tiempo de hasta 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes fue de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaba recibiendo insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para poder ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber presentado uno o más de los siguientes criterios de inclusión: infarto de miocardio, ictus, intervención cardiaca percutánea o injerto de bypass coronario, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial coronaria o enfermedad arterial periférica oclusiva. Casi la mitad de los pacientes presentaba infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había tenido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio presentaba al menos dos de los criterios de inclusión en cuanto a su historia cardiovascular. Casi todos los sujetos (95%) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECA, antagonistas de angiotensina II, bloqueantes de canales de calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Aunque el estudio no logró alcanzar su objetivo primario, que era una variable compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación importante de miembro inferior, revascularización coronaria y revascularización de miembro inferior, los resultados sugieren que no existe motivo de preocupación sobre los efectos
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cardiovasculares a largo plazo relacionados con el uso de pioglitazona. Sin embargo, incrementó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó aumento de mortalidad por insuficiencia cardiaca.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de su administración oral, pioglitazona se absorbe rápidamente, y las concentraciones plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada se alcanzan habitualmente a las dos horas de la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado estacionario se consigue después de cuatro a siete días de tratamiento.
La administración repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.
Distribución
El volumen estimado de distribución en humanos es de 0,25 l/kg.
Pioglitazona y todos sus metabolitos activos están ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas (> 99%).
Biotransformación
Pioglitazona se metaboliza principalmente en el hígado mediante la hidroxilación de los grupos metileno alifáticos. Esto se produce principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). Pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, la contribución de M-IV a la eficacia es aproximadamente tres veces la de pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima.
En los estudios in vitro no se han encontrado evidencias de que pioglitazona inhiba ninguno de los subtipos del citocromo P450. En humanos, no se ha demostrado inducción de los principales isoenzimas P450 inducibles, 1A, 2C8/9 y 3A4.
Los estudios sobre interacciones han demostrado que pioglitazona no afecta de forma relevante ni a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de digoxina, warfarina, fenprocumón y metformina. Se ha notificado que la administración conjunta de pioglitazona con gemfibrozilo (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) origina un incremento o disminución, respectivamente, de las concentraciones plasmáticas de pioglitazona (ver sección 4.5).
Eliminación
En humanos, tras la administración por vía oral de pioglitazona radiomarcada, la mayor parte de la dosis marcada se recuperó en las heces (55%) y en menor medida en la orina (45%). En animales, sólo se pudo detectar una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada en orina o en heces. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos, es de cinco a seis horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.
Pacientes de edad avanzada
Los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario son similares en personas de 65 años o más y en individuos jóvenes.
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Pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son menores que las observadas en individuos con la función renal normal, sin embargo, el aclaramiento tras administración oral del fármaco parental es similar. Por tanto, la concentración de pioglitazona libre (sin unión) permanece inalterada.
Pacientes con insuficiencia hepática
La concentración plasmática total de pioglitazona no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por lo tanto, se reduce el aclaramiento intrínseco junto con una fracción superior de la pioglitazona no unida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios toxicológicos, tras repetidas dosis administradas a ratones, ratas, perros y monos, se observó una expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia e hipertrofia cardiaca excéntrica reversible. Además, se observó aumento en los depósitos de grasa e infiltrados . Estos datos se observaron en todas estas especies, en concentraciones plasmáticas cuatro veces inferiores o iguales a la exposición clínica. La restricción del crecimiento fetal se hizo evidente en estudios con pioglitazona en animales. Esto es atribuible a la acción de pioglitazona sobre la disminución de la hiperinsulinemia materna y al aumento de la resistencia insulínica que se produce durante el embarazo, reduciendo por tanto la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal.
La relevancia de este mecanismo en humanos no es clara (ver 4.6).
Pioglitazona demostró carecer de potencial genotóxico en una serie exhaustiva de ensayos genotóxicos in vivo e in vitro. Se hizo evidente un aumento de la incidencia de hiperplasia (en machos y hembras) y tumores (en machos) del epitelio de la vejiga urinaria, en ratas tratadas con pioglitazona hasta dos años.
Se ha especulado con la formación y presencia de cálculos urinarios, con la consiguiente irritación e hiperplasia, como el mecanismo de base para la respuesta tumorígena observada en las ratas macho.
Un estudio sobre el mecanismo, realizado en ratas macho durante 24 meses, demostró que la administración de pioglitazona daba lugar a un aumento de la incidencia de cambios hiperplásicos en la vejiga urinaria. Una acidificación de la dieta redujo de forma significativa pero sin abolir del todo la incidencia de los tumores. La presencia de microcristales intensificó la respuesta hiperplásica pero no se consideró como la causa primaria de esos cambios hiperplásicos. No se puede excluir la relevancia para los humanos de estos resultados tumorígenos encontrados en ratas macho.
No hubo respuesta tumorígena en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga urinaria ni en perros ni en monos tratados con pioglitazona hasta 12 meses.
En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinadionas aumentó el número de tumores de colon. Se desconoce la relevancia de estos datos.
Evaluación del Riesgo Medioambiental: se recomienda deshacerse de los medicamentos no utilizados de forma adecuada a fin de proteger el medio ambiente.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Croscarmelosa sódica
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Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio
am
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases en blíster de aluminio/aluminio con 14, 28, 42, 56, 84 y 98 comprimidos.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Efarmes S.A.
Sardenya, 350 E-08025 Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Noviembre de 2012