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1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PERLIC 2,5 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 2,5 mg de frovatriptán (en forma de succinato monohidratado)

Excipientes: aproximadamente 100 mg de lactosa por comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubiertos con película

Comprimido redondo biconvexo con cubierta pelicular de color blanco, con una “m” grabada en una cara y “2.5” en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento agudo de la fase de cefalea de los ataques de migraña con o sin aura.

4.2    Posología y forma de administración Generalidades

Frovatriptán debe administrarse tan pronto como sea posible después del comienzo de un ataque de migraña, pero también es efectivo si se toma más tarde. Frovatriptán no debe usarse profilácticamente. Los comprimidos deben tragarse enteros y con agua.

Si el paciente no responde a la primera dosis de frovatriptán, no debe tomar una segunda dosis para la misma crisis, dado que no se ha demostrado ningún beneficio.

Frovatriptán puede usarse en posteriores ataques de migraña.

Adultos (entre 18 y 65 años de edad)

La dosis recomendada de frovatriptán es de 2,5 mg.

Si vuelve a parecer la migraña después de un alivio inicial, se puede administrar una segunda dosis, siempre que se deje un intervalo mínimo de 2 horas entre ambas dosis.

La dosis diaria total no debe ser superior a 5 mg al día.

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

No hay datos sobre el empleo del frovatriptán en niños y adolescentes. En consecuencia, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Personas de edad avanzada (de más de 65 años)

Los datos de frovatriptán en pacientes de más de 65 años son limitados, por lo que no se recomienda su uso para esta categoría de pacientes.

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Frovatriptán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

4.3    Contraindicaciones

Frovatriptán está contraindicado en los siguientes casos:

-    hipersensibilidad a frovatriptán o a cualquiera de los excipientes.

-    pacientes con historia de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, vasoespasmo coronario (p. ej. angina de Prinzmetal), enfermedad vascular periférica, pacientes que presentan síntomas o signos compatibles con cardiopatía isquémica.

-    hipertensión grave o moderada, hipertensión leve no controlada.

-    accidente cerebrovascular previo (AVC) o accidente isquémico transitorio (TIA).

-    insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

-    está contraindicada la administración concomitante de frovatriptán con ergotamina o derivados de la ergotamina (incluida la metisergida) u otros agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina (5-HT₁).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Frovatriptán sólo debe usarse cuando se haya establecido claramente el diagnóstico de migraña.

Frovatriptán no está indicado para el tratamiento de la migraña hemipléjica, basilar u oftalmopléjica.

Al igual que en otros tratamientos de las crisis de migraña, es necesario excluir otras enfermedades neurológicas potencialmente graves antes de tratar la cefalea de pacientes sin diagnóstico previo de migraña, o pacientes migrañosos que presentan síntomas atípicos. Debe tenerse en cuenta que las personas que padecen de migraña presentan un mayor riesgo de determinados episodios cerebrovasculares (p. ej. AVC o TIA).

No se ha establecido la seguridad y eficacia del frovatriptán administrado durante la fase de aura, antes del inicio de la fase de cefalea de la migraña.

Al igual que otros agonistas del receptor 5-HT₁, frovatriptán no debe administrarse a pacientes con riesgo de cardiopatía isquémica (CAD), incluidos los pacientes con hábito tabáquico o pacientes con terapia sustitutiva de nicotina sin una evaluación cardiovascular previa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Debe prestarse especial atención a las mujeres posmenopáusicas y a los varones de más de 40 años con esos factores de riesgo.

Sin embargo, las exploraciones cardíacas pueden no identificar a todos los pacientes con afectación cardíaca. En muy raros casos, se han producido acontecimientos cardíacos graves en pacientes sin enfermedad cardiovascular subyacente cuando se han administrado agonistas de los receptores 5-HT₁.

La administración de frovatriptán, puede asociarse a la aparición de síntomas pasajeros incluyendo-dolor y opresión torácicos que pueden llegar a ser intensos e irradiarse hacia la garganta. (ver sección 4.8 Reacciones adversas).

Si se considera que estos síntomas pueden ser indicativos de cardiopatía isquémica, no deben tomarse nuevas dosis de frovatriptán y deberán realizarse exploraciones adicionales.

Se aconseja esperar 24 horas después del uso de frovatriptán antes de administrar un medicamento tipo ergotamina. Debe esperarse un intervalo mínimo de 24 horas después de la administración de un preparado conteniendo ergotamina, antes de administrar frovatriptán (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En caso de uso demasiado frecuente (administración repetida durante varios días seguidos por un mal empleo del producto), el principio activo puede acumularse dando lugar a un incremento en las reacciones adversas. El uso prolongado de cualquier tipo de analgésico para cefaleas, puede empeorar el cuadro. Si

ocurre esta situación o se sospecha, el tratamiento debería ser suspendido. Se debería considerar la posibilidad de cefalea por abuso de medicación en pacientes que padecen cefaleas con frecuencia o a diario a pesar de (o debido a) el uso regular de medicación para la cefalea.

No exceder la dosis recomendada de frovatriptán.

Este medicamento contiene lactosa, por tanto no deben tomarlo pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes durante el uso concomitante de triptanes (agonistas 5HT) y las preparaciones que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

USO CONCOMITANTE CONTRAINDICADO:

Ergotamina y derivados de la ergotamina (incluida la metisergida) y otros agonistas del 5 HT1

Riesgos de hipertensión y vasoespasmo de arterias coronarias debido a la adición de efectos vasoconstrictores cuando se usan de forma concomitante para la misma crisis de migraña (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Los efectos pueden ser aditivos. Se recomienda esperar al menos 24 horas después de la administración de medicación tipo ergotamina antes de administrar frovatriptán. A la inversa, se recomienda esperar 24 horas después de la administración de frovatriptán antes de administrar una medicación tipo ergotamina (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

USO CONCOMITANTE NO RECOMENDADO:

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Frovatriptán no es un substrato de la MAO-A. No puede ser excluido un riesgo potencial de síndrome serotoninérgico o hipertensión (ver sección 5.2 .Propiedades farmacocinéticas).

USO CONCOMITANTE CON PRECAUCIÓN:

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina)

Posible riesgo de hipertensión, vasoconstricción coronaria o síndrome serotoninérgico.

Un factor esencial para evitar este síndrome es respetar estrictamente la dosis recomendada.

Metilergometrina

Riesgos de hipertensión y vasoespasmo coronario.

Fluvoxamina

La fluvoxamina es un potente inhibidor del citocromo CYP1A2 y se ha demostrado que incrementa los niveles en sangre de frovatriptán en un 27-49%.

Anticonceptivos orales

En mujeres que toman anticonceptivos orales, la concentración de frovatriptán es un 30% superior a la de mujeres que no toman anticonceptivos orales. No se ha registrado una mayor incidencia en el perfil de reacciones adversas.

Hypericum perforatum (hierba de San Juan) (vía oral)

Como sucede con otros triptanes, puede aumentar el riesgo de aparición de un síndrome serotoninérgico.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La seguridad de frovatriptán en mujeres embarazadas no ha sido establecida.

Estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3 datos preclínicos sobre seguridad). El riesgo potencial en humanos se desconoce. Frovatriptán no debe administrarse durante el embarazo a menos que ello sea claramente necesario.

Lactancia

Frovatriptán y/o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes, con una concentración máxima en leche cuatro veces superior a los niveles máximos en sangre. Aunque se desconoce si frovatriptán o sus metabolitos se excretan en la leche materna, no está recomendada la administración de frovatriptán a mujeres durante la lactancia, a menos que ello sea estrictamente necesario. En este caso, debe respetarse un intervalo de 24 horas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de frovatriptán sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La migraña o el tratamiento con frovatriptán pueden producir somnolencia. Se debe recomendar a los pacientes que evalúen su habilidad para realizar tareas complejas tales como conducir durante las crisis de migraña y tras la administración de frovatriptán.

4.8    Reacciones adversas

Frovatriptán ha sido administrado a más de 2700 pacientes a la dosis recomendada de 2,5 mg y los efectos secundarios mas frecuentes (<10%) incluyeron mareo, fatiga, parestesias, cefalea y rubefacción vascular. Las reacciones adversas registradas en los estudios clínicos con frovatriptán han sido transitorias, generalmente entre leves y moderadas, y se han resuelto de forma espontánea. Algunos de los síntomas comunicados como reacciones adversas pueden ser síntomas asociados a la migraña.

La tabla siguiente muestra todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con 2,5 mg de frovatriptán, las cuales han presentado una mayor incidencia respecto a la registrada para el placebo en los 4 estudios clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas se muestran clasificadas por órganos y sistemas según un orden decreciente de incidencia.

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuente > 1/10	Frecuentes >1/100 <1/10	Poco frecuentes >1/1000 <1/100	Raras >1/10.000 <1/1000	Muy raras <1/10.000	No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático				Linfadenopatías
Trastornos del			Deshidratación	Hipoglucemia

Los efectos observados en dos estudios clínicos a largo plazo abiertos no han sido diferentes de los arriba expuestos.

Existen notificaciones post-comercialización de reacciones de hipersensibilidad de frecuencia desconocida que incluyen transtornos cutáneos y anafilaxis.

4.9 Sobredosis

Existe información limitada acerca de sobredosis por frovatriptán en comprimidos. La máxima dosis única por vía oral de frovatriptán administrada a pacientes varones y mujeres con migraña fue de 40 mg (16 veces la dosis clínica recomendada de 2,5 mg) y la máxima dosis única administrada a sujetos varones sanos fue de 100 mg (40 veces la dosis clínica recomendada). Ninguno de los casos fue asociado a otros efectos secundarios que los mencionados en la sección 4.8. Aún así, se ha descrito un caso grave de vasoespasmo coronario post-comercialización, tras tomar una dosis de frovatriptán cuatro veces superior a la recomendada 3 días consecutivos, en un paciente que tomaba tratamiento profiláctico para la migraña junto con antidepresivos tricíclicos. El paciente se recuperó.

No existe antídoto específico para el frovatriptán. La semivida de eliminación del frovatriptán es aproximadamente 26 horas (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

No se conocen los efectos de la hemodiálisis o diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricas de frovatriptán.

Tratamiento

En caso de sobredosis con frovatriptán, debe controlarse cuidadosamente al paciente durante 48 horas, como mínimo, y aplicarle una terapia de soporte en caso necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas selectivos del receptor 5-HTi (N: sistema nervioso central)

Código ATC: N02C C07

Frovatriptán es un agonista selectivo de los receptores 5-HT, que muestra una gran afinidad por los receptores 5-HT_JB y 5-HT_m en los ensayos de radioligandos y que exhibe potentes efectos agonistas con los receptores 5-HTi_B y 5-HTi_D en bioensayos funcionales. Presenta una marcada selectividad para los receptores 5-HTi_B/id y no tiene afinidad significativa con los 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₆, los a-adrenorreceptores, o los receptores histamínicos. Frovatriptán no tiene afinidad significativa para los sitios de enlace de la benzodiazepina.

Se cree que frovatriptán actúa selectivamente sobre las arterias extracerebrales intracraneales, inhibiendo la excesiva dilatación de estos vasos durante la migraña. A concentraciones clínicamente importantes, frovatriptán produjo constricción de arterias cerebrales humanas aisladas con poco o ningún efecto sobre arterias coronarias humanas aisladas.

La eficacia clínica del frovatriptán para el tratamiento de la cefalea migrañosa y de los síntomas concomitantes fue investigada en tres estudios multicéntricos controlados con placebo. En estos estudios, frovatriptán 2,5 mg fue consistentemente superior al placebo por lo que se refiere a la respuesta de la cefalea a las 2 y 4 horas de la administración de la dosis y al tiempo transcurrido hasta la primera respuesta.

El alivio del dolor (reducción de cefalea moderada a severa, a cefalea leve-nula) después de 2 horas fue del 37-46% con frovatriptán y del 21-27% con placebo.

El alivio completo del dolor a las 2 horas fue del 9-14% para el frovatriptán y 2-3% para el placebo. La máxima eficacia con frovatriptán se alcanza a las 4 horas.

En un estudio clínico en que se comparó frovatriptán 2,5 mg con sumatriptán 100 mg, la eficacia de frovatriptán 2,5 mg fue ligeramente menor que la obtenida con sumatriptán 100 mg a las 2 y 4 horas. La frecuencia de reacciones adversas fue ligeramente inferior con frovatriptán 2,5 mg comparado con sumatriptán 100 mg. No se han realizado estudios que comparen frovatriptán 2,5 mg con sumatriptán 50 mg.

En pacientes ancianos con buena salud, se han observado cambios transitorios en la presión arterial sistólica (dentro de los límites normales) después de la administración de una dosis oral única de frovatriptán 2,5 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

Después de la administración a sujetos sanos de una dosis única de 2,5 mg por vía oral, la concentración máxima media de frovatriptán en sangre (Cmáx), alcanzada entre las 2 y 4 horas, fue de 4,2 ng/ml en varones y 7,0 ng/ml en mujeres. El área media bajo la curva (AUC) fue 42,9 y 94,0 ng.h/ml para varones y mujeres, respectivamente.

La biodisponibilidad por vía oral fue del 22% en varones y el 30% en mujeres. La farmacocinética de frovatriptán fue similar entre sujetos sanos y pacientes con migraña, y no existieron diferencias entre los parámetros farmacocinéticos en los pacientes durante el ataque de migraña o entre los ataques.

Frovatriptán presentó una farmacocinética generalmente lineal dentro del rango de dosis usado en los estudios clínicos (1 mg a 40 mg).

La ingesta de alimentos no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de frovatriptán, pero retardó ligeramente el t_máx en 1 hora, aproximadamente.

Distribución

El volumen de distribución de frovatriptán en estado de equilibrio estacionario tras la administración intravenosa de 0,8 mg fue de 4,2 l/kg en varones y de 3,0 l/kg en mujeres.

La unión de frovatriptán con proteínas plasmáticas fue baja (aproximadamente 15%). La unión reversible con células sanguíneas en estado de equilibrio estacionario fue aproximadamente 60% sin diferencia entre varones y mujeres. La relación sangre:plasma fue aproximadamente de 2:1 en equilibrio.

Metabolismo

Después de la administración de frovatriptán 2,5 mg radiomarcado por vía oral a sujetos varones sanos, se recuperó el 32% de la dosis en orina y el 62% en heces. Los compuestos radiomarcados excretados por la orina fueron frovatriptán inalterado, hidroxifrovatriptán, N-acetildesmetilfrovatriptán, hidroxiN-acetildesmetilfrovatriptán, y desmetilfrovatriptán, junto con otros metabolitos menores. La afinidad con los receptores 5-HT1 del desmetilfrovatriptán fue aproximadamente 3 veces más baja que la del compuesto original. El N-acetildesmetilfrovatriptán tuvo una afinidad despreciable con los receptores 5-HT1. No se ha estudiado la actividad de otros metabolitos.

Los resultados de estudios in vitro han evidenciado claramente que la CYP1A2 es la isoenzima del citocromo P450 que interviene fundamentalmente en el metabolismo de frovatriptán. Frovatriptán no inhibe ni induce la CYP1A2 in vitro.

Frovatriptán no es un inhibidor de las enzimas de la monoaminooxidasa humana (MAO) ni de las isoenzimas del citocromo P450 y, por lo tanto, tiene un escaso potencial de interacciones fármaco-fármaco (Véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Frovatriptán no es un substrato de la MAO.

Eliminación

La eliminación de frovatriptán es bifásica con una fase de distribución entre 2 y 6 horas. El aclaramiento sistémico medio resultó de 216 y 132 ml/min en varones y mujeres, respectivamente. El aclaramiento renal representó el 38% (82 ml/min) y 49% (65 ml/min) del aclaramiento total en varones y mujeres, respectivamente. La semivida de eliminación terminal es aproximadamente de unas 26 horas, independientemente del sexo de los pacientes, sin embargo la fase de eliminación terminal solo llega a ser predominante pasadas unas 12 horas.

Sexo

Los valores AUC y C_max de frovatriptán son inferiores (aproximadamente el 50%) en los varones que en las mujeres. Esto se debe, al menos parcialmente, al uso concomitante de anticonceptivos por vía oral. En base a la eficacia o seguridad de la dosis de 2,5 mg en uso clínico, no es necesario el ajuste de la dosis en función del sexo (ver sección 4.2: Posología y forma de administración).

Ancianos

En personas de edad avanzada sanas (65 a 77 años) el AUC se incrementó un 73% en los varones y un 22% en las mujeres, en comparación con sujetos jóvenes (18 a 37 años). No hubo diferencia en el t_máx o ti/2 entre ambas poblaciones (ver sección 4.2: Posología y forma de administración).

Insuficiencia renal

La exposición sistémica a frovatriptán y su t1/2 no fueron significativamente distintos en sujetos varones y mujeres con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 16 - 73 ml/min), en comparación con la observada en sujetos sanos.

Insuficiencia hepática

Después de la administración por vía oral a sujetos varones y mujeres de 44 a 57 años, con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grados A y B), las concentraciones medias de frovatriptán en sangre estuvieron dentro del rango observado en los sujetos sanos, tanto jóvenes como ancianos. No hay experiencia farmacocinética ni clínica con frovatriptán en sujetos con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios de toxicidad después de la administración de una dosis única o repetida, sólo se observaron efectos preclínicos a unos niveles de exposición superiores a la dosis máxima administrada en el ser humano.

Los estudios estándar de genotoxicidad no revelaron ningún potencial genotóxico clínicamente relevante para frovatriptán. Frovatriptán fue fetotóxico para ratas, aunque en conejos la fetotoxicidad sólo se observó a niveles de dosis tóxicas para la madre.

Frovatriptán no mostró potencial carcinogenético en estudios estándares de carcinogenicidad en roedores y en estudios en ratón p53(+/-), con una exposición al fármaco considerablemente superior a la prevista en el hombre.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Lactosa anhidra Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Carboximetilalmidón de sodio (Tipo A) Estearato de magnesio Cubierta pelicular

Opadry blanco:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171) Lactosa anhidra Macrogol 3000 Triacetina

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

Blister: 3 años Frasco: 2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blister: Conservar en el estuche original.

Frasco: Mantener el frasco bien cerrado.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de HDPE a prueba de niños conteniendo 30 comprimidos.

Blisters de PVC/PE/ACLAR/Aluminio conteniendo 1, 2, 3, 4, 6 ó 12 comprimidos. Puede que no estén comercializados algunos de los tamaños de envases.

6.6    Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Menarini International Operations Luxembourg, S.A.

1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.008

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de septiembre de 2002 Fecha de la última renovación de la autorización: 16 de julio de 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2008

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios