FICHA TÉCNICA: RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Perindopril Aurobindo 2 mg comprimidos Perindopril Aurobindo 4 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perindopril Aurobindo 2 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 2 mg de perindopril terbutilamina, equivalentes a 1,669 mg de perindopril.

Excipientes: 29,665 mg de lactosa por comprimido Perindopril Aurobindo 4 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 4 mg de perindopril terbutilamina, equivalentes a 3,338 mg de perindopril.

Excipientes: 59,330 mg de lactosa por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Perindopril Aurobindo 2 mg comprimidos

Comprimidos no recubiertos, con forma redonda biconvexa, de color blanco a blanquecino, con la marca “D” en una cara y el número “57” en la otra.

Perindopril Aurobindo 4 mg comprimidos

Comprimidos no recubiertos, con forma de cápsula, de color blanco a blanquecino, con la marca “D” en una cara y “5” y “8” en cada uno de los lados de la ranura en la otra cara.

Los comprimidos se pueden dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión Insuficiencia cardíaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Enfermedad coronaria estable

Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización

4.2 Posología y forma de administración

Se recomienda tomar perindopril una vez al día, por la mañana antes del desayuno.

La dosis debe individualizarse en función del perfil del paciente (ver sección 4.4) y la respuesta de la presión arterial.

Hipertensión

Perindopril puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otros grupos de antihipertensivos.

La dosis inicial recomendada es de 4 mg administrada una vez al día por la mañana.

Los pacientes con una activación intensa del sistema renina-angiotensina-aldosterona (concretamente, hipertensión renovascular, depleción de sal y/o de volumen, descompensación cardíaca o hipertensión grave) pueden experimentar una caída exagerada de la presión arterial tras la administración de la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2 mg, y el inicio del tratamiento debe tener lugar bajo supervisión médica.

La dosis puede incrementarse a 8 mg, una vez al día, tras un mes de tratamiento.

Se puede producir hipotensión sintomática tras el inicio del tratamiento con perindopril; es más probable en pacientes que están recibiendo tratamiento concomitante con diuréticos. Por ello, se recomienda precaución, ya que estos pacientes pueden presentar una depleción de volumen y/o de sal.

Si fuera posible, debe interrumpirse la administración del diurético 2 ó 3 días antes del inicio del tratamiento con perindopril (ver sección 4.4).

En pacientes hipertensos en los que no se pueda interrumpir el diurético, debe iniciarse el tratamiento con perindopril con la dosis de 2 mg. Deben monitorizarse la función renal y el potasio sérico. Debe ajustarse la siguiente dosis de perindopril según la respuesta de la presión arterial. Si fuera necesario, se puede continuar con el tratamiento diurético.

En ancianos, el tratamiento debe iniciarse con la dosis de 2 mg, que puede aumentarse progresivamente a 4 mg tras un mes de tratamiento, y luego a 8 mg, si fuera necesario, dependiendo de la función renal (ver la tabla que se muestra a continuación).

Insuficiencia cardíaca sintomática

Se recomienda que perindopril, normalmente asociado a un diurético no ahorrador de potasio y/o digoxina y/o betabloqueante, sea introducido bajo supervisión médica estrecha con una dosis inicial recomendada de 2 mg por la mañana. Después de 2 semanas, esta dosis puede aumentarse

a 4 mg una vez al día si se tolera. El ajuste de la dosis debe basarse en la respuesta clínica de cada paciente.

En insuficiencia cardíaca grave y en otros pacientes considerados de alto riesgo (pacientes con insuficiencia renal y tendencia a presentar alteraciones electrolíticas, pacientes que están recibiendo simultáneamente tratamiento con diuréticos y/o con agentes vasodilatadores), el tratamiento debe iniciarse bajo una supervisión cuidadosa (ver sección 4.4).

Los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, p.ej., pacientes con depleción salina con o sin hiponatremia, pacientes con hipovolemia o pacientes que han estado recibiendo tratamiento diurético importante, deben corregir estas situaciones, en la medida de lo posible, antes del tratamiento con perindopril. Antes y durante el tratamiento con perindopril deben monitorizarse estrechamente la presión arterial, la función renal y el potasio sérico (ver sección 4.4).

Enfermedad coronaria estable

Debe introducirse perindopril a la dosis de 4 mg una vez al día, y aumentarla a las dos semanas a 8 mg una vez al día, dependiendo de la función renal y siempre que la dosis de 4 mg sea bien tolerada.

A los ancianos se les deben administrar 2 mg una vez al día durante la primera semana, a continuación 4 mg una vez al día la semana siguiente, antes de aumentar la dosis hasta 8 mg una vez al día dependiendo de la función renal (ver Tabla 1 "Ajuste de la dosis en insuficiencia renal"). Sólo debe aumentarse la dosis si la dosis inferior previa se tolera bien.

Ajuste de la dosis en insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal, la posología debe basarse en el aclaramiento de creatinina según se describe en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1: Ajuste de la dosis en insuficiencia renal

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada
CIcr > 60	4 mg al día
30 < CIcr < 60	2 mg al día
15 < CIcr < 30	2 mg cada dos días
Pacientes en hemodiálisis*, ClCR < 15	2 mg el día de la diálisis

* El aclaramiento de perindoprilato en la diálisis es de 70 ml/min. Los pacientes en hemodiálisis deben tomar la dosis después de la diálisis.

Ajuste de la dosis en insuficiencia hepática:

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes (menores de 18 años)

No se ha establecido la eficacia y la seguridad del uso en niños y adolescentes. Por tanto, no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro inhibidor de la ECA.

•    Antecedentes de angioedema asociados a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA.

•    Angioedema hereditario o idiopático.

•    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enfermedad coronaria estable:

Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pecho inestable (grave o no), debe realizarse una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo antes de continuar con el tratamiento.

Hipotensión

Los inhibidores de la ECA pueden producir una caída de la presión arterial. Raramente se observa hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada, y es más probable que ocurra en pacientes que han presentado disminución de la volemia, p.ej., por tratamiento diurético, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o que presentan hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones 4.5 y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Es más probable que ocurra en aquellos pacientes con los grados más graves de insuficiencia cardíaca, según se refleja por el uso de dosis altas de diuréticos de asa, la hiponatremia o la insuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis deben monitorizarse estrechamente en pacientes con riesgo aumentado de hipotensión sintomática (ver secciones 4.2 y 4.8). Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una caída excesiva de la presión arterial podría originar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si aparece hipotensión, debe colocarse al paciente en decúbito supino, y si fuera necesario, se le debe administrar una perfusión intravenosa de una solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para la administración de dosis posteriores, que pueden administrarse habitualmente sin dificultad una vez que la presión arterial se ha elevado tras la expansión del volumen.

Perindopril puede inducir un descenso adicional de la presión arterial sistémica en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen una presión arterial normal o baja. Este es un efecto predecible y habitualmente no supone una razón para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión se hace sintomática, puede ser necesaria una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con perindopril.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la ECA, perindopril debe administrarse con precaución a pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción en el flujo de salida del ventrículo izquierdo, como estenosis aórtica o cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) la dosis inicial de perindopril debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y posteriormente, en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La monitorización rutinaria del potasio y de la creatinina forma parte de la práctica médica habitual en estos pacientes (ver sección 4.8).

En pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, la hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con inhibidores de la ECA puede llevar a un deterioro adicional de la función renal. En esta situación se ha notificado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal en un riñón único, tratados con inhibidores de la ECA, se han observado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina sérica, habitualmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Esto es probable, sobre todo, en pacientes con insuficiencia renal. Si además hay hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo una estrecha supervisión médica con dosis bajas y con un ajuste cuidadoso de la dosis. Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, debe interrumpirse su administración y monitorizarse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento con perindopril.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal preexistente han desarrollado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina sérica, generalemente leves y transitorias, sobre todo cuando se ha administrado perindopril concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que ocurra en pacientes con insuficiencia renal ya existente. Puede ser necesaria una reducción de la dosis y/o la interrupción del diurético y/o de perindopril.

Pacientes en hemodiálisis

Se han notificado reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con un inhibidor de la ECA. En estos pacientes se debe considerar el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o el uso de un fármaco antihipertensivo perteneciente a un grupo terapéutico diferente.

Trasplante de riñón

No hay experiencia en cuanto a la administración de perindopril en pacientes con trasplante de riñón reciente.

Hipersensibilidad/angioedema

Raramente se ha notificado angioedema en la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis, y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril (ver sección 4.8). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En estas circunstancias, debe retirarse de inmediato perindopril e iniciar la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. En aquellos casos en los que la hinchazón estaba limitada a la cara y los labios, el problema generalmente se resolvía sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando se ven afectadas la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se debe aplicar enseguida un

tratamiento urgente. Éste puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo vigilancia médica estrecha hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y mantenida.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden presentar un mayor riesgo de angioedema con los inhibidores de la ECA (ver sección 4.3).

En raras ocasiones se ha notificado angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había antecedentes de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó por procedimientos que incluían tomografía computarizada o ecografía abdominal o durante la intervención quirúrgica y los síntomas se resolvieron tras interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han experimentado reacciones anafilactoides con amenaza para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Se han descrito casos aislados de experiencia sostenida en pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante el tratamiento desensibilizante con veneno de himenópteros (abejas, avispas) que han sufrido reacciones anafilactoides con riesgo para la vida. Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos sometidos a desensibilización, y evitarse en aquéllos sometidos a inmunoterapia con venenos. Sin embargo, estas reacciones pueden prevenirse suspendiendo de forma temporal los inhibidores de la ECA durante por lo menos 24 horas antes del tratamiento en pacientes que requieren tanto los inhibidores de la ECA como la desensibilización.

Insuficiencia hepática

En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hacia la necrosis hepática fulminante, y (a veces) la muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y desarrollan ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, deben suspender el inhibidor de la ECA y someterse al seguimiento médico pertinente (ver sección 4.8).

Neutropenia/Agranulocitosis/Trombocitopenia/Anemia

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han notificado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones. Perindopril debe usarse con precaución extrema en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, en tratamiento con inmunosupresores, en tratamiento con alopurinol o procainamida, o que reúnen una combinación de estos factores, sobre todo si sufren insuficiencia renal. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en pocas

ocasiones, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Si se administra perindopril a estos pacientes, se recomienda monitorizar periódicamente el recuento leucocitario y advertir a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre).

Raza

Los inhibidores de la ECA causan mayor tasa de angioedema entre los pacientes de raza negra que entre los de otras razas.

Al igual que ocurre con otros inhibidores de la ECA, perindopril podría ser menos eficaz en la reducción de la presión arterial en las personas de raza negra que en la de otras razas, posiblemente debido a la mayor prevalencia de niveles de renina bajos en la población de raza negra hipertensa.

Tos

Se ha notificado tos con el uso de inhibidores de la ECA. De forma característica, la tos es no productiva, persistente y se resuelve tras la interrupción del tratamiento. La tos producida por los inhibidores de la ECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, perindopril puede bloquear la formación de angiotensina II, debido a la liberación compensadora de renina. Debe interrumpirse el tratamiento un día antes de la cirugía. Si aparece hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen la insuficiencia renal, el empeoramiento de la función renal, la edad (mayores de 70 años), la diabetes mellitus, eventos intercurrentes, en especial la deshidratación, la descompensación cardiaca aguda, la acidosis metabólica y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, especialmente en los pacientes con la función renal alterada, puede dar lugar a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede producir arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de los agentes mencionados, éstos deberán ser utilizados con precaución y se recomienda la monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, debe vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5).

Litio

En general, no se recomienda la combinación de litio y perindopril (ver sección 4.5).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio

En general, no se recomienda la combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio (ver sección 4.5).

Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. A menos que la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA se considere indispensable, las pacientes que estén pensando quedarse embarazadas, deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirme un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si fuera adecuado, iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones

4.3 y 4.6).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos

Los pacientes en tratamiento con diuréticos y, en particular, aquellos con depleción de volumen y/ o de sal, pueden experimentar un descenso excesivo de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La posibilidad de efectos hipotensores se puede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio

Aunque el potasio sérico suele mantenerse dentro de los límites normales, algunos pacientes tratados con perindopril pueden presentar hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio, pueden producir un aumento significativo del potasio sérico. Por ello, no se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados (ver sección 4.4). Si estuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, deben utilizarse con precaución y bajo monitorización frecuente del potasio sérico.

Litio

Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio, así como toxicidad durante la administración conjunta de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio, y potenciar el ya elevado

riesgo de toxicidad por litio con los inhibidores de la ECA. No se recomienda el uso de perindopril con litio, pero si se demuestra que la combinación es necesaria, debe realizarse una estrecha monitorización de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo el ácido acetilsalicílico a dosis > 3 g/día

Cuando los inhibidores de la ECA se administran de forma concomitante con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) se puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de los inhibidores de la ECA con los AINEs puede producir un incremento del riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un incremento del potasio sérico sobre todo en pacientes con una función renal comprometida previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe prestar una atención especial a la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y después periódicamente.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores

El uso concomitante de estos medicamentos puede aumentar el efecto hipotensor de perindopril. La administración concomitante de nitroglicerina y de otros nitratos, o de otros vasodilatadores, puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Medicamentos antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA con medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede aumentar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable en las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes, nitratos

Se puede usar perindopril concomitantemente con ácido acetilsalicílico (cuando se emplea como trombolítico), trombolíticos, betabloqueantes y/o nitratos.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Oro

En raras ocasiones, se han notificado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen rubefacción facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y que recibían de forma concomitante inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica en cuanto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que estén pensando quedarse embarazadas, deben cambiarse a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirme un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si fuera adecuado, iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Si ocurriera una exposición a un inhibidor de la ECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA deben ser cuidadosamente observados por si se presenta hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Dado que no se dispone de información sobre el uso de perindopril durante la lactancia, no se recomienda su uso y es preferible utilizar tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en el caso de recién nacidos o niños prematuros.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Perindopril no tiene una influencia directa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes pueden producirse reacciones individuales relacionadas con la presión arterial baja, especialmente al comienzo del tratamiento o al combinarlo con otros fármacos antihipertensivos. Como consecuencia la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse alterada.

4.8    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con perindopril se han observado las siguientes reacciones adversas, que se clasifican por orden de frecuencia:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y del hematocrito, trombocitopenia, leucopenia / neutropenia y casos de agranulocitosis o pancitopenia. En los pacientes con deficiencia congénita de G-6-PDH se han descrito casos muy raros de anemia hemolítica (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuencia no conocida: hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.5)

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueño

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:    cefalea, mareos, vértigo, parestesia

Muy raros:    confusión

Trastornos oculares:

Frecuentes:    alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes:    acúfenos

Trastornos cardiacos:

Muy raros:    arritmia, angina de pecho e infarto de miocardio, posiblemente secundarios a una

hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares:

Frecuentes:    hipotensión y efectos relacionados con la hipotensión

Muy raros:    ictus, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de

alto riesgo (ver sección 4.4).

Frecuencia no conocida: vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes:    tos, disnea

Poco frecuentes: broncospasmo Muy raros:    neumonía eosinofílica, rinitis

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea, estreñimiento

Poco frecuentes: sequedad de boca Muy raros:    pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros:    hepatitis citolítica o    colestásica (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes:    erupción, prurito

Poco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, urticaria (ver sección 4.4).

Muy raros:    eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: calambres musculares

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: insuficiencia renal Muy raros:    insuficiencia renal aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: impotencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Frecuentes:    astenia

Poco frecuentes: sudoración

Exploraciones complementarias:

Pueden producirse aumentos de la urea en sangre y de la creatinina en plasma, hiperpotasemia reversible tras la interrupción del tratamiento, sobre todo en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca grave e hipertensión renovascular. Se han notificado raramente, elevación de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.

Ensayos clínicos

Durante el periodo de aleatorización del estudio EUROPA, sólo se recogieron reacciones adversas graves. Pocos pacientes experimentaron reacciones adversas graves: 16 (0,3%) de los 6.122 pacientes tratados con perindopril y 12 (0,2%) de los 6.107 pacientes del grupo placebo. En los pacientes tratados con perindopril, se observó hipotensión en 6 pacientes, angioedema en 3 pacientes y paro cardíaco repentino en 1 paciente. Un mayor número de pacientes tratados con perindopril 6,0% (n=366) abandonó el tratamiento debido a tos, hipotensión u otra intolerancia en comparación con el grupo placebo, 2,1% (n=129).

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados sobre la sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de los inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, choque circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la perfusión intravenosa de una solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Si ocurre hipotensión, se colocará al paciente en posición de choque. Si están disponibles, se puede considerar el tratamiento con perfusión de angiotensina II y / o de catecolaminas por vía intravenosa. El perindopril puede ser eliminado de la circulación general mediante la hemodiálisis (ver sección 4.4). Para la bradicardia resistente al tratamiento está indicada la colocación de un marcapasos. Hay que vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA

Código ATC: C09A A04

El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de la angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que permite la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y causa la degradación de la sustancia vasodilatadora bradicinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA produce una reducción de la angiotensina II en el plasma, lo que lleva a un aumento de la actividad de la renina plasmática (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa de liberación de renina) y a una disminución de la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también produce un aumento de la actividad de los sistemas calicreína-cinina circulantes y locales (y, en consecuencia, también la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA y sea responsable, en parte, de algunos de sus efectos secundarios (p. ej. tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran inhibición in vitro de la actividad de la ECA.

Hipertensión

El perindopril es activo en todos los grados de hipertensión: leve, moderada y grave; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, lo que da lugar a una reducción de la presión arterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico aumenta, sin que se modifique la frecuencia cardiaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.

La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.

El descenso de la presión arterial ocurre rápidamente. En pacientes que responden, la normalización se alcanza en el plazo de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia.

La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

El perindopril posee propiedades vasodilatadoras comprobadas en la especie humana; mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias.

Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene una sinergia de tipo aditivo. La asociación de un inhibidor de la ECA con una tiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.

Insuficiencia cardiaca:

Perindopril reduce el trabajo cardiaco al disminuir la precarga y la poscarga.

Los estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca han demostrado lo siguiente:

•    descenso de las presiones de llenado de ambos ventrículos,

•    disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,

•    aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco.

En los estudios comparativos, la primera administración de 2 mg de perindopril a pacientes con insuficiencia cardiaca leve o moderada no se asoció con ningún descenso significativo de la presión arterial, en comparación con placebo.

Pacientes con enfermedad coronaria estable:

El estudio EUROPA es un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir 8 mg de perindopril (n=6.110) o placebo (n=6.108).

La población del ensayo presentaba evidencia de enfermedad coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria previa. La mayoría de los pacientes recibió la medicación en estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por la mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación satisfactoria. El tratamiento con 8 mg de perindopril una vez al día consiguió una reducción absoluta significativa en la variable principal del 1,9% (reducción del riesgo relativo del 20%, 95% IC [9,4; 28,6] -

p<0,001).

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2%, en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22,4% (95% IC [12,0; 31,6] - p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe de forma rápida y su concentración máxima se alcanza antes de una hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.

Perindopril es un profármaco. El 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza el torrente sanguíneo como perindoprilato, el metabolito activo. Además del perindoprilato activo, perindopril da lugar a 5 metabolitos, todos ellos inactivos. La concentración plasmática máxima del perindoprilato se alcanza en 3-4 horas.

Debido a que la ingesta de alimentos reduce la conversión de perindopril a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, el perindopril debe administrarse por vía oral en una sola toma matutina diaria, antes del desayuno.

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

El volumen de distribución del perindoprilato no ligado se aproxima a 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima conversora de la angiotensina, siendo dependiente de la concentración.

El perindoprilato se elimina por la orina y la semivida terminal de la fracción no ligada es aproximadamente de 17 horas, estableciéndose el estado de equilibrio en 4 días.

La eliminación del perindoprilato disminuye en los ancianos y también en los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. En caso de insuficiencia renal conviene ajustar la posología, según el grado de la insuficiencia (aclaramiento de creatinina).

El aclaramiento del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min.

La cinética del perindopril se modifica en pacientes con cirrosis: el aclaramiento hepático de la molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad generada de perindoprilato no disminuye, y por tanto, no se requiere ajuste de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de toxicidad crónica por vía oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios de toxicidad sobre la función reproductora (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron ningún signo de toxicidad embrionaria ni de teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal produciendo muerte fetal y malformaciones congénitas en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento de la mortalidad peri y postnatal.

No se ha observado carcinogenicidad en los estudios a largo plazo en ratas y ratones

6.    DATOS    FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de    excipientes

Lactosa anhidra

Sílice coloidal anhidra (E-551)

Celulosa microcristalina (E-460)

Estearato de magnesio (E-572)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período    de validez

2 años.

Tras la primera apertura de la bolsa de aluminio: 60 días

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisteres de PVC /PVDC/ aluminio. Los blísteres están guardados dentro una bolsa de aluminio junto con un desecante. Cada bolsa contiene 28 o 30 comprimidos.

Tamaños de envases: 28, 30, 56, 60, 84, 90, 112 y 120 comprimidos

Puede que solo estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Aurobindo, S.L.U.

Hermosilla 11, 4°A 28001 Madrid Teléfono: 91-661 16 53 Fax: 91-661 91 76

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN /RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN : OCTUBRE 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Julio 2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios