DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Perifem® comprimidos

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perifem comprimidos (blanco): Valerato de estradiol, 2 mg

Perifem comprimidos (azul): Valerato de estradiol, 2 mg y Acetato de medroxiprogesterona, 10 mg Lista de excipientes, en 6.1

FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos.

Comprimidos blancos: comprimidos de color blanco a casi blanco, no recubiertos, redondos, convexos y ranurados codificados con la letra “D” y de 7 mm de diámetro.

Comprimidos azules: comprimidos de color azul claro, redondos y planos, con los bordes biselados y de 7 mm de diámetro.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) de los síntomas de deficiencia de estrógenos asociados con la menopausia natural o quirúrgicamente inducida, en mujeres con útero intacto.

Posología y forma de administración

Perifem es una preparación cíclica bifásica de estrógeno-progestágeno de 21 comprimidos. La dosis es según el envase calendario, 1 comprimido diario por vía oral en ciclos de 21 días, con una pausa de 7 días entre ciclos de tratamiento.

Se toma 1 comprimido blanco (valerato de estradiol, 2 mg) al día durante los primeros 11 días del ciclo. Seguidamente se toma 1 comprimido azul (valerato de estradiol, 2 mg y acetato de medroxiprogesterona 10 mg) al día durante los siguientes 10 días y después se deja un periodo de descanso de 7 días, durante los que normalmente se produce un sangrado por deprivación.

Las pacientes postmenopáusicas pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las pacientes perimenopáusicas que todavía menstrúan deberán empezar en el día 5 del ciclo.

Las mujeres que no están en tratamiento previo con THS o las que cambian de un producto para THS en régimen continuo, pueden iniciar el tratamiento con Perifem cualquier día.

Las mujeres que cambian de una THS en régimen cíclico o secuencial, deberán iniciar el tratamiento el día siguiente de finalizar el ciclo anterior, considerando como tal 28 días del régimen anterior.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Irregularidades en el cumplimiento del tratamiento

En caso de olvido de una dosis, debe omitirse la dosis olvidada y tomar la dosis siguiente a la hora normal. Si se olvida una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrado por disrupción y manchado.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Contraindicaciones

Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;

Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p. ej. cáncer de endometrio);

Hemorragia vaginal no diagnosticada;

Hiperplasia de endometrio no tratada;

Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);

Alteración trombofílica conocida;

Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej. angina, infarto de miocardio);

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;

Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas;

Porfiria.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas

afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento médico y controles periódicos

Antes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse una historia clínica

completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta

la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus mamas de los que deben informar a su médico o enfermera. Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

A lo largo de todo el tratamiento con THS debe realizarse una valoración cuidadosa de sus riesgos y beneficios.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Perifem:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p. ej. cáncer de mama en familiares de primer grado Hipertensión arterial

Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

Trastornos renales

Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

Colelitiasis

Migraña o cefalea (grave)

Lupus eritematoso sistémico (LES)

Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

Epilepsia

Asma

Otosclerosis

Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, aparición por primera vez de dolor de cabeza de tipo migrañoso, embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver

apartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el

mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre

distintas vías de administración.

En el estudio WHI , la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo. La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado

4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una

contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de

la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo

movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna,

dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en

el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS no existen hasta el momento ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos para avalar la conclusión que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con

Perifem.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos

circulantes de Perifem es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas al principio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos que indican que el tratamiento combinado incluso podría aumentar el riesgo de demencia en mujeres mayores de 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros

productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas transportadoras pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina transportadora de corticoides (CBG), la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden

verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que Perifem no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p. ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroideas.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

Embarazo y lactancia

Embarazo

Perifem no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Perifem, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

Perifem carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3.). El riesgo potencial en humanos se desconoce.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a combinaciones de estrógenos y progestágenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

Perifem no está indicado durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los componentes hormonales de Perifem no afectan la capacidad de conducir ni utilización de máquinas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas son más frecuentes en los primeros meses de tratamiento.

El porcentaje general de pacientes tratadas que pueden sufrir una reacción adversa es del 15-20%. Estas reacciones adversas son normalmente leves y disminuyen con el tiempo de tratamiento. En los ensayos clínicos las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (más del 10% de las pacientes) fueron cefalea y mastodinia.

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. cáncer de endometrio, tromboembolismo venoso, p. ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). infarto de miocardio, accidente vascular cerebral,

alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema, alteración de la vesícula biliar, probable demencia (ver apartado 4.4).

Sobredosis

La sobredosificación con estrógenos puede causar náuseas, cefalea y sangrado por deprivación en mujeres. Numerosos informes sobre casos de dosis elevadas de estrógenos de anticonceptivos orales ingeridas por niños indican que no se han producido efectos graves. Cuando sea necesario, se aplicará tratamiento sintomático.

Se utilizan dosis elevadas de acetato de medroxiprogesterona en tratamientos contra el cáncer, y no han causado reacciones adversas graves.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos y progestágenos, preparados secuenciales.

Código ATC: G03FB06.

El principio activo valerato de estradiol es un éster del estrógeno de síntesis 17|3-estradiol, que es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. El valerato de estradiol actúa mediante la interacción con receptores citoplasmáticos específicos en los tejidos diana de los estrógenos.

El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es un derivado de la progesterona natural, un acetato de 17-a-hidroxi-6-metilprogesterona. El MPA actúa en el endometrio convirtiendo la fase proliferativa en secretora y actúa uniéndose a los receptores progestagénicos.

Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, su administración sin progestágeno aumenta el riesgo de hiperplasia de endometrio y de carcinoma del endometrio. La adición de progestágeno disminuye aunque no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrio, por tanto, del sangrado irregular y del carcinoma de endometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo en mujeres no histerectomizadas.

Información sobre los resultados de los ensayos clínicos Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos

El alivio de los síntomas de la menopausia aparece durante las primeras semanas de tratamiento.

En el 86% de las mujeres aparece regularmente sangrado por deprivación, de 5 días de duración media. El sangrado apareció 2-3 días después de tomar el último comprimido blanco (valerato de estradiol, 2 mg, MPA, 10 mg). Se presentó sangrado por disrupción y/o manchado en aprox. 24% de las mujeres durante los primeros tres meses de tratamiento y en aprox. 34% de las mujeres a partir del 10-12 mes de tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, aparece amenorrea en aprox. el 10% de los ciclos.

Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe bien tras la administración oral. En un estudio farmacocinético con Perifem, la concentración plasmática máxima de estradiol se alcanzó en 6,7 ± 2,9 horas (t_max). Tras la dosis de 2 mg (estudio de dosis múltiples) C_max fue aprox. 234 ± 99 pmol/l, C_average 180 ± 81 pmol/l y la concentración umbral (C_min) aprox. 135 ± 75 pmol/l. Todos los resultados se proporcionan en forma de media ± DS.

El estradiol se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales y a la albúmina en el organismo. El estradiol libre se metaboliza en el hígado y se convierte parcialmente a estrógenos menos activos como la estrona. La concentración plasmática máxima de estrona se alcanza en 5,9 ± 1,9 h tras la administración (t_max). La C_max de estrona fue aprox. 1660 ± 871 pmol/l, C_min 819 ± 519 pmol/l y C_average 1120 ± 674 pmol/l. Todos los resultados se proporcionan en forma de media ± DS. La estrona está sujeta a circulación enterohepática. La mayoría de los estrógenos se excretan por vía renal en forma de conjugados (sulfatos o glucurónidos).

El MPA se absorbe del tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente de la circulación a los tejidos extravasculares. Tras la administración de un comprimido de Perifem (asociación) la concentración

plasmática máxima de MPA se alcanzó en 2,9 ± 1,8 horas (t_max). Tras la dosis de 10 mg, la C_max fue aprox. 720 ± 285 pg/ml, C_min aprox. 212 ± 82 pg/ml y C_average aprox. 311 ± 117 pg/ml. Todos los resultados se proporcionan en forma de media ± DS. La semivida de eliminación terminal es 50 a 60 horas. El metabolismo de MPA se ha caracterizado de forma limitada. El MPA se metaboliza en el hígado y se excreta en forma de glucurónidos tanto en orina como en la bilis, y principalmente en las heces. No hay datos sobre la actividad farmacológica de los metabolitos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol y acetato de medroxiprogesterona han mostrado los efectos estrogénicos y progestagénicos esperados.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Perifem comprimidos (blanco): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, gelatina, talco, estearato de magnesio

Perifem comprimidos (azul): Lactosa monohidrato, almidón de maíz, indigotina (E-132), gelatina, povidona, talco, estearato de magnesio

Incompatibilidades

Ninguna

Periodo de validez

3 años

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original.

Naturaleza y contenido del recipiente

Blister calendario de aluminio/PVC termoformado, en caja de cartón. Cada caja contiene 1 blister con 21 comprimidos.

Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

NÚMERO DE REGISTRO

60232

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2.004

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

RA 1870 ES S1 (ref 1.0)

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios