FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable:

-    Vial dosificado a 300 mg de isetionato de Pentamidina (DCI). Ampolla de 3 ml conteniendo agua para inyectables.

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador:

-    Vial dosificado a 300 mg de isetionato de Pentamidina (DCI). Dos ampollas de 3 ml cada una conteniendo agua para inyectables.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable:

Polvo estéril y disolvente para solución inyectable (vía intramuscular o vía intravenosa).

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador:

Polvo estéril y disolvente para solución para nebulizador.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable, administrado por vía intramuscular o intravenosa, está indicado en el tratamiento de:

-    Neumonía debida a Pneumocystis carinii.

-    Leishmaniasis, tanto visceral como cutánea.

-    Fase temprana de la enfermedad del sueño africana (Tripanosomiasis) causada por Trypanosoma

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador, administrado por nebulización, está indicado en la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii, en pacientes infectados por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

4.2. Posología y forma de administración

ADMINISTRACIÓN DE PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable:

Se realiza solamente en inyección intramuscular profunda o en perfusión intravenosa lenta.

El polvo del vial debe ser reconstituido antes de su uso disolviendo el contenido de un vial en una ampolla de agua para inyectables.

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Debe administrarse siempre con el paciente en decúbito, para la inyección intramuscular profunda o para la perfusión intravenosa lenta.

Para la administración intravenosa, la dosis requerida de isetionato de pentamidina debe ser diluida después de su reconstitución, en 50-250 ml de solución de glucosa (5%).

-    Los regímenes recomendados para adultos, niños y lactantes son los siguientes:

Neumonía por Pneumocystis carinii:

4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, cada 24 horas, durante al menos 14 días, preferentemnete por perfusión intravenosa lenta.

Leishmaniasis:

Visceral: 3-4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, cada 48 horas, hasta un máximo de 10 inyecciones, preferentemente por vía intramuscular. Puede ser necesario repetir el ciclo.

Cutánea: 3-4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, una o dos veces a la semana, en inyección intramuscular, hasta solucionar la situación clínica.

Tripanosomiasis:

4 mg/kg de peso de isetionato de pentamidina, diario o días alternos, hasta un total de 7 a 10 inyecciones. Se puede emplear la vía intramuscular o la perfusión intravenosa.

-    En sujetos de edad avanzada no existen recomendaciones especiales para la dosificación.

-    En la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.): En la neumonía por Pneumocystis carinii, en los casos con riesgo vital, 4 mg/kg de peso cada 24 horas, durante 7 a 10 días y después de 4 mg/kg de peso, cada 48 horas, hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis; en casos menos graves: 4 mg/kg de peso, cada 48 horas hasta completar el ciclo de al menos 14 dosis. No son necesarias las reducciones en la dosis, en leismaniasis y tripanosomiasis.

- En caso de insuficiencia hepática no existen recomendaciones especiales en la dosificación.

ADMINISTRACIÓN DE PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador:

La dosis a administrar debe disolverse en 6 ml de agua para inyectables y la solución reconstituida debe administrarse mediante un nebulizador apropiado.

El isetionato de pentamidina se administra en aerosol mediante un nebulizador.

El nebulizador idóneo debe ser un aparato sencillo fácil de utilizar, con flujo continuo y que conserve el medicamento expelido durante la exhalación. El aparato debe proporcionar un tamaño medio de partícula inferior a 5 micras, mejor aún igual o inferior a 2 micras.

La posología recomendada para adultos, por vía inhalatoria, en la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis carinii, es de 300 mg una vez al mes.

Advertencias:

Para la reconstitución inicial de la solución de isetionato de pentamidina, destinada a la nebulización, no deben utilizarse soluciones salinas porque pueden provocar precipitación del medicamento.

4.3. Contraindicaciones

No existe ninguna contraindicación absoluta para el uso de isetionato de pentamidina. No obstante, no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la pentamidina.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable:

Debido a situaciones graves de hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda y arritmias cardiacas, se han comunicado casos de muerte en pacientes tratados con isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como intravenosa. Por esta razón, PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable debe usarse con especial precaución si aparecen estas situaciones, así como en enfermos con insuficiencia hepática y/o renal, hipertensión, hiperglucemia, leucopenia, trombocitopenia o anemia.

La hipotensión severa súbita puede ocurrir tras una dosis única de isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como por vía intravenosa. Debe tomarse la presión sanguínea basal y el enfermo deberá recibir el fármaco en decúbito supino. La presión sanguínea debe ser atentamente monitorizada durante la administración, y a intervalos regulares hasta que el tratamiento concluya.

Debe hacerse un seguimiento de laboratorio mediante las siguientes pruebas, antes, durante y después del tratamiento:

Nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica, diariamente durante el tratamiento.

Recuento sanguíneo y plaquetario completo, diariamente durante el tratamiento.

Glucemia diaria en ayunas durante el tratamiento y a intervalos regulares después de su conclusión. La hiperglucemia y la diabetes mellitus, con o sin hipoglucemia anterior, se han presentado incluso varios meses después de finalizado el tratamiento.

Pruebas de función hepática, incluyendo bilirrubina, fosfatasas alcalinas, aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanino amino-transferasa (ALT/SGPT).

Si los valores basales son normales y permanecen normales durante el tratamiento, se harán los controles cada semana. Si las determinaciones basales de las pruebas de función hepática son elevadas, o se elevan durante el tratamiento, se hará monitorización continua semanalmente, a menos que el enfermo esté también bajo tratamiento con fármacos hepatotóxicos, en cuyo caso la monitorización se hará cada 3-5 días.

Calcemia, semanalmente.

Análisis de orina y de electrolitos séricos, diariamente durante el tratamiento.

Electrocardiograma a intervalos regulares.

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador:

La inhalación del nebulizador de pentamidina puede incluir tos o broncoespamos, particularmente en pacientes fumadores o asmáticos. Cuando esta reacción suceda, debe administrarse un broncodilatador en aerosol conjuntamente con la administración de pentamidina. En sucesivas ocasiones puede ser necesario adoptar esta medida antes de administrar otra vez la pentamidina. En pacientes con alto riesgo de neumotorax deberá valorarse el beneficio del tratamiento frente a las posibles consecuencias clínicas de una manifestación de este tipo.

Debido a situaciones graves de hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda, y arritmias cardiacas, se han comunicado casos de muerte en pacientes tratados con isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como por vía intravenosa. Por tanto, los pacientes que reciban pentamidina por inhalación deben ser estrechamente monitorizados por si desarrollan reacciones adversas graves.

Uso en ancianos: La seguridad y eficacia del uso de pentamidina en ancianos no han sido específicamente establecidas. El fabricante no presenta recomendaciones específicas con respecto a la posología de pentamidina inyectable en ancianos. Uso precautorio.

Uso en niños:

Inyectable: La pentamidina inyectable se ha utilizado de manera eficaz para el tratamiento por P. carinii en niños (incluso en neonatos y niños pequeños), sin haberse registrado riesgos inusuales. También ha sido eficaz y aparentemente sin riesgos inusuales para el tratamiento de tripanosomiasis africana y leishmaniasis en niños. Uso aceptado en niños y lactantes.

Aerosol: La seguridad y eficacia del uso de pentamidina aerosol en niños no han sido establecidas. El fabricante no recomienda su uso en niños; no obstante, la mayoría de expertos consideran que la terapia por inhalación oral del fármaco puede ser considerada en niños capaces de usar de manera efectiva un nebulizador.

4.5.    Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción No se conocen.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo: Categoría C de la FDA. Los estudios sobre conejos han registrado pérdidas postimplantación y anomalías fetales leves. La pentamidina atraviesa la placenta en ratas y se ha detectado el paso a través de la placenta humana con estudios in vitro, no obstante, no se espera que la exposición fetal a pentamidina aerosol sea significativa ya que por esta vía se obtienen concentraciones sistémicas maternas bajas. No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. Con el tratamiento profiláctico con pentamidina aerosol en el primer trimestre del embarazo se ha registrado un caso de aborto espontáneo, aunque no se ha establecido la relación causal. Asimismo se ha utilizado pentamidina aerosol y parenteral en casos aislados de embarazas con SIDA sin haberse registrado efectos adversos. El uso de este medicamento sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

Lactancia: Se ignora si la pentamidina (aerosol e inyectable) es excretada por leche materna. A causa de que la pentamidina aerosol alcanza concentraciones sistemáticas maternas muy bajas, no se espera una excreción significativa en leche materna. Se desconocen las posible consecuencias en el lactante. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han descrito efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

4.8.    Reacciones adversas

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable:

Debido a situaciones graves de hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda y arritmias cardíacas, se han comunicado casos de muerte en pacientes tratados con isetionato de pentamidina, tanto por vía intramuscular como por vía intravenosa. También se han comunicado casos de reacciones severas que podrían amenazar la vida del paciente: leucopenia, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda e hipocalcemia.

Puede producirse shock anafiláctico. Se ha comunicado un posible caso síndrome de Stevens- Johnson. Pueden observarse reacciones menos severas como azotemia, pruebas de función hepáticas anormales, leucopenia, anemia, trombocitopenia, hipercaliemia, náuseas y vómitos, hipotensión, mareos, síncope, rubefacción, hipoglucemia, hiperglucemia, rash y trastornos del sentido del gusto.

Pueden aparecer reacciones locales desde simple malestar o dolor, abscesos, induración y necrosis muscular.

Los efectos secundarios renales reversibles son los de mayor frecuencia (hacia el 20% de los pacientes). Algo menos frecuentes son las reacciones locales. Efectos colaterales como los trastornos metabólicos, hepáticos, hematológicos o episodios hipotensivos se dan mucho menos frecuentemente (5-10%de los pacientes).

PENTAMIDINA COMBINO PHARM polvo para solución para nebulizador:

Se han descrito caso de neumotorax en pacientes con historia previa de neumonía por Pneumocystis carinii. Aunque, en la mayoría de los casos, la etiología del neumotorax no se vinculó en principio a la administración de pentamidina en aerosol, no puede descartarse una relación causal con la pentamidina. Pueden aparecer reacciones locales del tracto respiratorio superior como tos, respiración superficial, disnea y broncoespasmo.

Puede producirse hipotensión, hipoglucemia, pancreatitis aguda y shock anafiláctico.

Se han comunicado otras reacciones adversas con el uso de la pentamidina aerosol: rash, fiebre, disminución del apetito, mal sabor de boca, fatiga, mareo y náuseas.

4.9. Sobredosificación

No se han descrito casos de sobredosificación. El tratamiento es sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Es conocida la actividad terapéutica del isetionato de pentamidina sobre la neumonía producida por Pneumocystis carinii. Sin embargo, el mecanismo de acción no está totalmente esclarecido. Se ha demostrado su actividad letal contra Pneumocystis cariniii en modelos experimentales in vitro. Por otra parte, estudios in vitro con tejidos de mamíferos y el protozoo Crithidia oncopelti indican que el producto interfiere con el metabolismo nuclear produciendo inhibición de la síntesis de ADN, ARN, fosfolípidos y proteínas.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas

Después de una perfusión intravenosa, los niveles plasmáticos de pentamidina descienden rápidamente durante las dos primeras horas, siguiendo posteriormente un declive mucho más lento. Tras la administración intramuscular, el volumen aparente de distribución de la pentamidina es significativamente mayor (>3 veces) que el observado después de la administración intravenosa.

La semivida de eliminación, después de la administración del inyectable, se estimó en torno a las 6 horas, tras la perfusión intravenosa con función renal normal, y entorno a 9 horas en pacientes con insuficiencia renal. La semivida de eliminación después de la administración intramuscular, se situó entorno a las 9 horas.

Tras la administración vía intravenosa o intramuscular, en ratones, la pentamidina muestra una amplia distribución en el organismo y probablemente se acumula en los tejidos, particularmente en hígado y riñón.

Cuando se administra utilizando un nebulizador, la cinética de la pentamidina muestra diferencias significativas si se compara con la administración parenteral. Después de la administración por aerosol, las concentraciones que se encuentran en el líquido broncoalveolar son muy superiores a las observadas tras administración intravenosa, a dosis equivalentes (en torno a 10 veces superior en el líquido sobrenadante y 80 veces superior en el sedimento).

Hay datos que sugieren que la vida media de la pentamidina en el líquido broncoalveolar se sitúa por encima de los 10 a 14 días. Se ha sugerido la hipótesis de que la vida media de pentamidina, tras la administración en aerosol, está regulada por su captación y liberación a partir de los macrófagos, lo que estaría en relación con otros datos reportados sobre una vida media de eliminación de 30 días o más.

Por otro lado se ha demostrado que el valor del pico de concentración plasmática, después de la terapia por nebulización, es del orden del 10% y 5% del valor de este parámetro observado tras la administración intramuscular e intravenosa, respectivamente.

Los efectos a largo plazo del aerosol de pentamidina sobre el parénquima pulmonar no son conocidos. Sin embargo, el volumen pulmonar y la difusión capilar alveolar no se han visto alterados con altas dosis de pentamidina administrada por nebulización a pacientes con SIDA.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En toxicidad aguda en ratones se obtienen los siguientes valores de DL₅₀ : 28mg/kg (IV) y 64 mg(SC). Parece ser que la insuficiencia respiratoria es la causa de la muerte, cuando se emplean dosis únicas elevadas por vía parenteral, pudiendo contribuir la hipotensión como factor importante. La sintomatología clínica es similar en estudios de toxicidad aguda y subaguda, atribuyéndose a la hipotensión y a los efectos depresores centrales de la pentamidina.

Con dosis repetidas el principal órgano afectado es el riñón.

Se ha estudiado la teratogenicidad en el conejo. Las pérdidas postimplantación y el aumento en anormalidades fetales leves sugieren que la pentamidina tiene algún efecto tóxico directo sobre el feto, o en las madres. Sin embargo, los tamaños normales de las camadas, pesos fetales etc., permiten suponer que este efecto no es grave.

Los estudios de mutagenicidad realizados con pentamidina utilizando el test de Ames y empleando 5 cepas de Salmonella typhimurium, muestran que, utilizando niveles tóxicos, no aparece acción mutagénica. El tratamiento de cultivos de linfocitos humanos con dosis tóxicas de pentamidina aumenta ligeramente las aberraciones cromosómicas, que no resultaban biológicamente significativas.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Relación de excipientes

Agua para inyectables: ampolla de 3 ml.

6.2.    Incompatibilidades

El isetionato de pentamidina no debe mezclarse con soluciones distintas del agua para inyectables (reconstitución) o solución glucosada (perfusión intravenosa).

El isetionato de pentamidina tiende a precipitar cuando se mezcla con soluciones de cloruro sódico al 0,9% (normal).

6.3.    Período de validez

El vial cerrado almacenado bajo las condiciones recomendadas, tiene una caducidad de 1 año. Transcurridas 24 horas después de la reconstitución y conservada entre 2 y 8°C, cualquier cantidad no utilizada debe desecharse.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No necesitan condiciones especiales de conservación

La solución reconstituida debe almacenarse entre 2 y 8°C (en nevera), máximo 24 horas.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo y disolvente para solución inyectable: caja con 5 viales de 10 ml, y con 5 ampollas de 3 ml, conteniendo agua para inyectables.

PENTAMIDINA COMBINO PHARM 300 mg polvo para solución para nebulizador: caja con 1 vial de 10 ml, y con 2 ampollas de 3 ml, conteniendo agua para inyectables.

6.6. Instrucciones de uso /manipulación

Este producto debe ser reconstituido en una cabina de flujo laminar vertical.

7.    NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

COMBINO PHARM S.L. Fructuós Gelabert, 6-8. 08970 Sant Joan Despí, BARCELONA.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios