FICHA TECNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. -    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pencial150 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. -    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de bicalutamida Excipientes: cada comprimido contiene 193,2 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. -    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son de color blanco, redondos, biconvexos, grabados con “XL” en una cara y “RG” en la otra.

4.-    DATOS CLINICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Pencial 150 mg comprimidos está indicado en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con riesgo elevado de progresión de la enfermedad, bien solo o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (ver sección5.1).

4.2.    Posología y forma de administración

Posología

Adultos varones incluyendo ancianos:

Un comprimido de 150 mg una vez al día. Forma de administración: vía oral Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de líquido.

Pencial 150 mg debe tomarse de forma continua durante un periodo mínimo de 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Población pediátrica

Pencial 150 mg comprimidos está contraindicado en niños y adolescentes menores de 18 años. Insuficiencia renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

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Insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Puede producirse incremento de la acumulación en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver apartado 4.4.).

Modo de administración

El comprimido debe tomarse con agua, independientemente de la comida, y no debe ser masticado

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a bicalutamida o a alguno de los excipientes

Pencial 150 mg comprimidos está contraindicado en mujeres, niños y adolescentes menores de 18 años (ver sección 4.6).

Está contraindicada la administración concomitante de terfenadina, astemizol o cisaprida con bicalutamida (ver sección 4.5).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión directa de un especialista y, posteriormente se debe mantener a los pacientes bajo vigilancia regular.

La bicalutamida es ampliamente metabolizada en hígado. Los datos sugieren que la eliminación de bicalutamida puede ser más lenta en sujetos con insuficiencia hepática grave y que podría conducir a su mayor acumulación. Por consiguiente, bicalutamida deberá emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Se han observado raramente cambios hepáticos graves y fallo hepático en pacientes tratados con bicalutamida (ver sección 4.8.). El tratamiento con bicalutamida debe interrumpirse si tales cambios se presentan. Se han notificado fallecimientos.

Se deberá considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses de la terapia con bicalutamida.

De forma poco frecuente se ha observado enfermedad pulmonar intersticial con bicalutamida (ver sección 4.8.); la terapia con este fármaco debe interrumpirse si tales cambios se presentan. Se han notificado fallecimientos.

Se ha mostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

Dado que no hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la bicalutamida solo deberá usarse con precaución en estos pacientes.

Se recomienda monitorizar periódicamente la función cardíaca en los pacientes con cardiopatías.

Se debe considerar la interrupción del tratamiento con bicalutamida en pacientes que presentan progresión objetiva de la enfermedad junto con PSA elevado.

Advertencias sobre excipientes:

MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos espanta oe mescamemos y productos samaros íük

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Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

El tratamiento de deprivación androgénica puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), los profesionales sanitarios deben evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes antes de iniciar el tratamiento con Pencial.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han mostrado que R-bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibidores menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque estudios in vitro han sugerido un potencial de bicalutamida para inhibir el citocromo 3A4, algunos estudios clínicos muestran que no es probable que la magnitud de cualquier inhibición sea de importancia clínica.

Los estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina, de sus lugares de unión a proteínas. Por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya están recibiendo anticoagulantes cumarínicos, deberá monitorizarse estrechamente el tiempo de protrombina.

Aunque estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P450 (CYP) no mostraron evidencia de una potencial interacción de fármacos con Pencial, la exposición (AUC) media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de Pencial durante 28 días.

Sin embargo, para los medicamentos con un índice terapéutico estrecho metabolizados en el hígado, la inhibición de CYP 3A4 causada por la bicalutamida podría ser relevante. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida.

Se debe tener precaución con la co-administración de bicalutamida con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio. Puede ser necesario una reducción de la dosis para dichos fármacos particularmente si existe evidencia de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese del tratamiento con bicalutamida.

Se debe tener precaución cuando se administre bicalutamida a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban el procedo de oxidación en el hígado, por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. Esto podría originar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo cual teóricamente podría conducir a un aumento de las reacciones adversas.

Se debe valorar cuidadosamente el uso conocomitante de Pencial con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase IA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia

Bicalutamida está contraindicado en mujeres y no debe administrarse durante el embarazo ni durante el período de lactancia.

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Fertilidad: En estudios realizados con animales, se ha observado un deterioro reversible de la fertilidad masculina (ver sección 5.3). En los hombres, debe presumirse un periodo de reducción de la fertilidad o de infertilidad.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Bicalutamida podría afectar las habilidades de los pacientes para conducir vehículos o utilizar máquinas; por lo tanto, debe considerarse que, ocasionalmente, puede producirse somnolencia, por lo que los pacientes afectados deben actuar con precaución.

4.8.    Reacciones adversas

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y urticaria

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: disminución de la libido, depresión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial¹. Se han notificado fallecimientos.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, náuseas Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hepatotoxicidad, ictericia, hipertransaminemia² Raras: fallo hepático³. Se han notificado fallecimientos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: exantema

Frecuentes: alopecia, hirsutismo / recrecimiento de pelo, sequedad cutánea⁴, prurito

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: hematuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Muy frecuentes: sensibilidad mamaria y ginecomastia⁵ Frecuentes: disfunción eréctil

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: astenia Frecuentes: dolor torácico, edema

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: anemia

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: mareos, somnolencia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: disminución del apetito

Exploraciones complementarias Frecuentes: aumento de peso

Trastornos cardíacos

Frecuencia no conocida/rara/poco frecuente*: prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)

*la frecuencia que se obtenga de ensayos clínicos/estudios de seguridad, si no existen datos disponibles deberá ser frecuencia no conocida.

¹    Se ha recogido como reacción adversa al medicamento tras la revisión de datos post-comercialización. La frecuencia ha sido determinada a partir de la incidencia de acontecimientos adversos de neumonía intersticial

notificados en el periodo de tratamiento aleatorizado de los estudios EPC de 150 mg.

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Los cambios hepáticos raramente son graves y con frecuencia han sido transitorios, desapareciendo o mejorando con la terapia continuada o tras su interrupción.

³    Se ha recogido como reacción adversa al medicamento tras la revisión de datos post-comercialización. La frecuencia ha sido determinada a partir de la incidencia de acontecimientos adversos de fallo hepático notificados en pacientes que recibían tratamiento en la rama abierta de bicalutamida de los estudios EPC de 150 mg.

⁴    Debido a las convenciones de codificación empleadas en los estudios EPC, los acontecimientos adversos de “sequedad cutánea” fueron codificados bajo el término COSTART de “exantema”. Por lo tanto no se puede determinar un identificador de frecuencia para la dosis de 150 mg por separado, sin embargo se asume la misma frecuencia que para la dosis de 50 mg

⁵    La mayoría de los pacientes que reciben 150 mg de bicalutamida como monoterapia experimentan ginecomastia y/o dolor de mama. En los estudios estos síntomas fueron considerados graves hasta en un 5% de los pacientes. La ginecomastia puede no resolverse espontáneamente tras la interrupción de la terapia, particularmente después de un tratamiento prolongado.

4.9. Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Dado que bicalutamida forma parte de los compuestos de la anilida, existe un riesgo teórico de desarrollar metahemoglobinemia. Se ha observado metahemoglobinemia en animales tras una sobredosis. Por consiguiente, un paciente con intoxicación aguda puede presentar cianosis. No se dispone de antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda debido a que bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se recomiendan cuidados generales de soporte, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de hormonas y agentes relacionados, anti-andrógenos; Código ATC: L02BB03

Bicalutamida es un anti-andrógeno no esteroideo, exento de otra actividad endocrina. Se une a receptores androgénicos sin activar la expresión genética y, por consiguiente, inhibe el estímulo androgénico, causando esta inhibición la regresión del tumor prostático. En algunos pacientes a nivel clínico, la interrupción del tratamiento con este fármaco puede dar lugar a un síndrome de retirada del anti-andrógeno.

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Bicalutamida a la dosis de 150 mg se ensayó como un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2, N+, M0), no metastásico en un análisis combinado de 3 ensayos doble ciego controlados con placebo en 8.113 pacientes, a los que se administró bicalutamida 150 mg como terapia hormonal inmediata o como adyuvante a la prostatectomía radical oala radioterapia (principalmente radiación de haz externo). Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con bicalutamida y con placebo respectivamente, habían experimentado progresión objetiva de la enfermedad.

En la mayoría de los grupos de pacientes, se observó una disminución en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, pero fue más evidente en aquellos pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad. Por ello, el médico podrá decidir si la estrategia óptima de tratamiento para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, particularmente en el estadio adyuvante tras la prostatectomía radical, puede ser diferente a la terapia hormonal hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad.

Tras una mediana de seguimiento de 7,4 años no se observó diferencia en la supervivencia global, con una mortalidad del 22,9% (HR= 0,99; IC95% 0,91 a 1,09), aunque se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupo.

Los datos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con enfermedad localmente avanzada se resumen en las siguientes tablas:

Tabla 1    Supervivencia libre de progresión en enfermedad localmente avanzada

por subgrupo de tratamiento

Acontecimientos    Razón de riesgo

⁽%^{) en} p^acientes    (ic 95%)

con placebo

Supervivencia global en la enfermedad localmente avanzada por subgrupo de tratamiento

Población de análisis	Fallecimientos (%) en pacientes con bicalutamida	Fallecimientos (%) en pacientes con placebo	Razón de riesgo (IC 95%)
Prostatectomía radical	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85 a 1,39)

En los pacientes con enfermedad localizada en tratamiento sólo con bicalutamida, no hubo diferencia significativa en la supervivencia libre de progresión. En estos pacientes hubo una tendencia hacia una menor supervivencia en comparación con los pacientes en tratamiento con placebo (HR= 1,16; IC95% 0,99 a 1,37), en base a lo cual la relación beneficio/riesgo para la utilización de bicalutamida en este grupo de pacientes no se considera favorable.

En otro programa distinto, en un análisis combinado de dos estudios con 480 pacientes con cáncer de próstata no metastásico (M0) no tratados previamente, se evaluó la eficacia de 150 mg de bicalutamida en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado no metastásico en los que está indicada la terapia hormonal inmediata. A una mortalidad del 56%, no hubo diferencia global estadísticamente significativa en la supervivencia (RR=1,05 (IC 0,81 a 1,36) p=0,699) o tiempo hasta la progresión (RR=1,20 (IC 0,96 a 1,51) p=0,107) entre 150 mg de bicalutamida y la castración. Para el subgrupo de pacientes cuyos datos de Calidad de Vida estaban disponibles, existió una tendencia global a favor de 150 mg de bicalutamida diarios, comparado con castración, con unos beneficios estadísticamente significativos demostrados en cuanto a interés sexual (p=0,029) y capacidad física (p=0,046).

Un análisis combinado de 2 estudios clínicos en 805 pacientes con carcinoma de próstata metastático (M1) que aún no habían recibido tratamiento, con una tasa de mortalidad esperada del 43%, ha mostrado que el tratamiento con bicalutamida 150 mg es menos eficaz que la orquiectomía en lo que se refiere al tiempo de supervivencia (razón de riesgo instantáneo=1,30 [intervalo de confianza 1,04 - 1,65]), con una diferencia estimada de 42 días para un tiempo de supervivencia medio de 2 años.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La bicalutamida se absorbe bien después de la administración oral. No existe evidencia de ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos en la biodisponibilidad.

El enantiómero-(S) se elimina rápidamente con respecto al enantiómero-(R), presentando este último una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana.

Tras la administración a largo plazo de bicalutamida, el pico de concentración del enantiómero-(R) en plasma es 10 veces superior a los niveles medidos tras la administración de una dosis única de 50 mg de bicalutamida.

Un esquema de dosificación de 150 mg diarios de bicalutamida dio como resultado una concentración plasmáticas en estado estacionario del enantiómero-(R) de 22 pg/ml y como consecuencia de su prolongada vida media, el estado estacionario se alcanza tras aproximadamente 1 mes de tratamiento. En estado estacionario, el enantiómero-(R) predominantemente activo representa el 99% del total de los enantiómeros circulantes.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, insuficiencia renal o hepática de leve a moderada. Hay evidencia de que el enantiómero-(R) se elimina más lentamente del plasma en pacientes con insuficiencia hepática grave.

La bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas (racemato 96%, enantiómero-(R) >99%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucuronidación). Sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales.

En un ensayo clínico, la concentración media de R-bicalutamida en el semen de los pacientes en tratamiento con bicalutamida 150 mg fue de 4,9 pg/ml: La cantidad de bicalutamida potencialmente transferida a una mujer durante las relaciones de pareja es escasa y equivale aproximadamente a 0,3 pg/kg; siendo este valor inferior al requerido para inducir cambios en la descendencia en animales de laboratorio.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La bicalutamida es antagonista puro y potente de los receptores de los andrógenos en los animales de experimentación y en los seres humanos. Su principal acción farmacológica secundaria es la inducción de oxidasas de función mixta dependientes del CYP 450 en el hígado. En el hombre no se ha observado inducción enzimática. En animales, los cambios en los órganos diana, incluida la inducción tumoral (células de Leydig, tiroides, hígado), están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. No se ha observado inducción enzimática en los hombres y ninguno de estos hallazgos se considera relevante con respecto al tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata. La atrofia de los túbulos seminíferos es un efecto de clase previsto con los anti-andrógenos y se ha observado en todas las especies estudiadas.

La reversión total de la atrofia testicular se produjo 24 semanas después de un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 12 meses de duración en ratas, aunque en los estudios de reproducción la reversión funcional ya era evidente 7 semanas después del final de un periodo de dosificación de 11 semanas. En los hombres debe presumirse un periodo de reducción de la fertilidad o de infertilidad.

6.-    DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato,

Carboximetilalmidón sódico (tipo A), procedente almidón de patata Povidona K-30 Sílice coloidal anhidra,

Estearato magnésico

Recubrimiento:

Opadry II blanco 33G28523 (hipromelosa, dióxido de titanio (E171), lactosa monohidrato, Macrogol 3350, Triacetin).

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

4 años

Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/aluminio conteniendo 30 comprimidos recubiertos con película

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Biomed, S.L.

Licorers 169-170 Nave 14. Pol Ind Can Robiols

07141 Marratxí-Illes Balears

España

8    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

77008

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2013

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2014