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1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paricalcitol Teva 2 microgramos cápsulas blandas EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula blanda contiene 2 microgramos de paricalcitol

Excipientes con efecto conocido: cada cápsula blanda contiene 1.42 mg de etanol Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

Cápsula de 2 microgramos: cápsula blanda ovalada de color anaranjado, tamaño 3, opaca, rellena de una solución transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Paricalcitol Teva está indicado en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica, estadíos 3 y 4) y fallo renal crónico (enfermedad renal crónica estadío 5), en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Enfermedad renal crónica (ERC), estadíos 3 y 4

Paricalcitol Teva se debe administrar una vez al día, tanto en el régimen de una dosis diaria como el régimen de tres dosis semanales en días alternos.

Dosis inicial

La dosis inicial se debe calcular en función de los niveles basales de hormona paratiroidea (PTHi).

Tabla 1. Dosis inicial
Niveles basales PTHi	Régimen diario	Régimen de tres dosis semanales*
<500 pg/mL (56 pmol/L)	1 microgramo	2 microgramos

>500 pg/mL (56 pmol/L)	2 microgramos	4 microgramos
* No administrar con una frecuencia superior a la de días alternos

Ajuste de dosis

La dosis se debe calcular de manera individualizada en función de los niveles plasmáticos o séricos de PTHi, con monitorización de calcio sérico y fósforo sérico. La tabla 2 muestra como se sugiere que se realice el ajuste de la dosis.

Tabla 2. Ajuste de dosis
Niveles de PTHi comparados	Ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas
con niveles basales	Régimen diario	Régimen de tres dosis semanales1
Iguales o aumentados	Incrementar	Incrementar
Disminuidos <30%	1 microgramo	2 microgramos
Disminuidos >30%, <60%	Mantener	Mantener
Disminuidos>60%	Disminuir2	Disminuir2
PTHi <60 pg/mL (7 pmol/L)	1 microgramo	2 microgramos
1 Para ser administrada con una frecuencia no superior a la de días alternos
2En el caso de pacientes que requieran una reducción de la dosis y estén tomando la dosis menor en los regímenes diario o de tres dosis semanales, se puede disminuir la frecuencia de dosificación.

Los niveles séricos de calcio deben ser cuidadosamente monitorizados tras el inicio del tratamiento y durante los periodos de ajuste de dosis. Si se observan hipercalcemia o niveles elevados persistentes del balance calcio-fósforo superior a 55 mg²/dL² (4,4 mmol²/L²), se debe reducir o retirar la dosis de quelantes de fósforo con contenido en calcio. Como alternativa, la dosis de Paricalcitol Teva se puede reducir o bien interrumpir temporalmente. Si se interrumpe, el tratamiento puede reiniciarse con la dosis menor, cuando los niveles séricos de calcio y del balance calcio-fósforo estén en el rango apropiado

Enfermedad renal crónica, estadio 5

Paricalcitol Teva debe administrarse tres veces a la semana en días alternos.

Dosis inicial

La dosis inicial de Paricalcitol Teva en microgramos se debe calcular en función de los niveles basales de hormona paratiroidea (PTHi) (pg/mL)/60 [(pmol/L) /7], hasta una dosis máxima inicial de 32 microgramos.

Ajuste de dosis

Las dosis posteriores deben calcularse de manera individualizada en función de los niveles plasmáticos o séricos de PTHi, calcio y fósforo séricos. El ajuste de dosis sugerida se basa en la siguiente fórmula:

Ajuste de dosis (microgramos) = nivel de PTHi más reciente (pg/mL)

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Ajuste de dosis (microgramos) = nivel de PTHi más reciente (pmol/L)

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Los niveles séricos de calcio y fósforo deben monitorizarse cuidadosamente después del inicio del tratamiento, durante los periodos de ajuste de dosis y durante la administración conjunta de inhibidores potentes delas isoenzimas 3A del citocromo P450. Si se observan niveles elevados de calcio sérico o del balance Ca x P y el paciente está recibiendo quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante puede disminuirse o interrumpirse, o bien, puede administrarse un quelante de fósforo libre de calcio.

Si el calcio sérico es > 11,0 mg/dL (2,8 mmol/L) o el producto Ca x P es > 70 mg^2/dL² (5,6 mmol²/L²) o PTHi < 150 pg/mL, la dosis debe disminuirse en 2 a 4 microgramos respecto a la calculada por el nivel de PTHi más reciente/60 (pg/mL) [PTHi/7 (pmol/L). Si se requieren más ajustes, la dosis de las cápsulas de paricalcitol debe reducirse o interrumpirse hasta que estos parámetros se normalicen.

Cuando la PTHi se aproxima al rango diana (150-300 pg/mL), puede que sea necesario realizar pequeños ajustes de la dosis individualizada para alcanzar unos niveles de PTHi estable. En situaciones en las que la monitorización de PTHi, Ca ó P se realiza con una frecuencia menor de una vez por semana, puede justificarse una proporción entre la dosis inicial y la del ajuste más moderado.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática:

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2)

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Paricalcitol Teva cápsulas blandas en niños (ver sección

5.1)

Pacientes de edad avanzada:

En general, no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia observada en pacientes geriátricos (65 -75 años) respecto a pacientes más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores

Forma de administración

_Para administración oral. Paricalcitol Teva puede ser tomado con o sin alimentos

4.3 Contraindicaciones

Paricalcitol no se debe administrar a pacientes con evidencia de toxicidad por vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede producir elevación de los niveles séricos de calcio y desencadenar una osteodistrofia de bajo recambio. Para alcanzar los niveles fisiológicos deseados se requiere la monitorización del paciente y un ajuste individualizado de las dosis.

Si se produce una hipercalcemia clínicamente relevante y el paciente está recibiendo quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis de dichos quelantes debe reducirse o interrumpirse.

La hipercalcemia crónica puede estar asociada con la calcificación vascular generalizada y la calcificación de otros tejidos blandos.

La intoxicación digitálica está potenciada por una hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se receta digitáligos con paricalcitol de forma concomitante (ver sección 4.5).

En pacientes en pre-diálisis, paricalcitol, al igual que otros activadores de los receptores de la Vitamina D, puede incrementar la creatinina sérica (y por lo tanto disminuir la TFG estimada (eTFG) sin cambiar la verdadera tasa de filtración glomerular (TFG)

Se debe tener precaución si se co-administra paricalcitol con ketoconazol (ver sección 4.5).

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por cada cápsula de 1 mg y 2 mg .

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ketoconazol: Se sabe que ketoconazol es un inhibidor no específico de varias enzimas del citocromo P450. Los datos in vivo e in vitro disponibles sugieren que ketoconazol puede interaccionar con las enzimas responsables del metabolismo de paricalcitol y de otros análogos de Vitamina D. Se debe tener precaución cuando se administre paricalcitol con ketoconazol. Se ha realizado un estudio en individuos sanos basado en el efecto de dosis múltiples de ketoconazol, cuando se administran 200 mg, dos veces al día (BID) y durante 5 días, sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol. La Cmax de paricalcitol mínimamente se vió afectada, pero se demostró que con la coadministración de ketoconazol prácticamente se doblaba el AUC0-<» de paricalcitol. El tiempo de vida media de paricalcitol fue de 17 horas en presencia de ketoconazol en comparación con las 9.8 horas de cuando el paricalcitol se administra solo (ver sección 4.4). Los resultados de este estudio indican que tras la administración oral o intravenosa de paricalcitol, no es probable que la amplificación máxima de la AUCinf sea mayor al doble tras la interacción farmacológica con ketoconazol.

No se han realizado estudios de interacciones. La intoxicación digitálica está potenciada por una hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se receta digitáligos con paricalcitol concomitantemente.

No deben tomarse concomitantemente medicamentos que contengan fosfatos o vitamina D con paricalcitol debido a un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P.

Dosis elevadas de preparaciones con contenido en calcio o de diuréticos tiázidos pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

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Las preparaciones con contenido en magnesio (por ejemplo, antiácidos) no deben de administrarse concomitantemente con preparaciones que contengan Vitamina D ya que puede darse una hipermagnesia.

Las preparaciones con contenido en aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fósforo) no deben de administrarse de manera crónica con productos que contengan Vitamina D, ya que puede ocurrir un aumento de los niveles en sangre de aluminio y toxicidad de aluminio en los huesos.

Los medicamentos que alteran la absorción intestinal de vitaminas solubles, como la colesteramina, pueden interferir en la absorción de las cápsulas de Paricalcitol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de paricalcitol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial sobre su uso en el ser humano, por lo tanto no se debe utilizar paricalcitol salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si paricalcitol se elimina en la leche humana. Estudios en animales han demostrado excreción de pequeña cantidades de paricalcitol o de sus metabolitos en la leche materna. La decisión de continuar/interrumpir la lactancia o de continuar/interrumpir la terapia con Paricalcitol Teva debe ser tomada teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia con Paricalcitol Teva para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir o usar máquinas, sin embargo es esperable que los efectos del paricalcitol sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas sean insignificantes.

4.8    Reacciones adversas Enfermedad renal crónica, estadíos 3 y 4

Se ha evaluado la seguridad de paricalcitol cápsulas en tres ensayos clínicos de 24 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos y en los cuales participaron 220 pacientes con enfermedad renal crónica en estadíos 3 y 4. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con paricalcitol y los pacientes tratados con placebo en la incidencia de hipercalcemia de paricalcitol (2/106, 2%) frente a placebo (0/111, 0%), o del balance calcio-fósforo elevado de paricalcitol (13/106, 12%) frente a placebo (7/111, 6%).

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en pacientes tratados con paricalcitol fue la erupción cutánea, observada en un 2% de los pacientes.

Todas las reacciones adversas, tanto clínicas como de laboratorio, definidas como al menos posiblemente relacionadas con paricalcitol, se muestran en la tabla 3 clasificadas según el sistema MedDRA, término preferente y su frecuencia. Se utilizan los siguientes grupos de frecuencia: muy frecuente (>1/10); frecuente

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(>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1.000 a <1/100); raro (>1/10.000 a <1/1.000); muy raro (<1/10.000); desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos con ERC en estadios 3 y 4

Sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos del sistema inmune	Hipersensibilidad	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Mareo	Poco frecuente
	Disgeusia	Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales	Molestias estomacales	Frecuente
	Estreñimiento	Poco frecuente
	Sequedad de boca	Poco frecuente
Trastornos de la piel y tejido	Erupción cutánea	Frecuente
subcutáneo	Prurito	Poco frecuente
	Urticaria	Poco frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Calambres musculares	Poco frecuente
Pruebas de laboratorio	Función hepatica anormal	Poco frecuente

Enfermedad renal crónica, estadio 5

La seguridad de las cápsulas de paricalcitol ha sido evaluada en un ensayo clínico multicéntrico de 12 semanas de duración, doble ciego y controlado frente a placebo que incluyó 88 pacientes con enfermedad renal crónica en estadío 5. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con paricalcitol y los pacientes tratados con placebo en la incidencia de hipercalcemia de paricalcitol (1/61, 2%) frente a placebo (0/26, 0,0%), o del balance calcio-fósforo elevado de paricalcitol (6/61, 10%) frente a placebo (1/26,4%).

Todos los efectos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, definidos como al menos posiblemente relacionados con paricalcitol, se muestran en la tabla 4 clasificados según el sistema MedDRA, término preferente y su frecuencia. Se utilizan los siguientes grupos de frecuencia: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); raro (>1/10000 a <1/1000); muy raro (<1/10000); desconocidos (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en el ensayo clínico pivotal de Fase III en enfermedad renal crónica estadío 5

Sistema	Término preferente	Frecuencia
Trastornos metabólicos y	Hipercalcemia	Frecuente
nutricionales	Hipocalcemia	Frecuente
	Disminución de apetito	Frecuente
Trastornos del sistema nervisos	Mareo	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Frecuente
	Reflujo gastroesofágico	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Acné	Frecuente

Trastornos del sistema	Dolor de mamas	Frecuente
reproductor y de mamas

Tabla 5. Reacciones adversas comunicadas durante ensayos clínicos y en estudios post-marketing con paricalcitol inyectable

Sistema	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Sepsis	Poco frecuente
	Neumonia	Poco frecuente
	Resfriado	Poco frecuente
	Faringitis	Poco frecuente
	Infección vaginal	Poco frecuente
	Infección	Poco frecuente
Neoplasias benignas, malignas y	Cáncer de mama	Poco frecuente
no especificadas (incluyendo
quistes y pólipos)
Trastornos de la sangre y	Leucopenia	Poco frecuente
sistema linfático	Anemia	Poco frecuente
	Linfadenopatía	Poco frecuente
Trastornos del sistema inmune	Hipersensibilidad	Poco frecuente
	Edema laringeo	Desconocido
	Angioedema	Desconocido
	Urticaria	Desconocido
Trastornos endocrinos	Hipoparatiroidismo	Frecuente
	Hiperparatiroidismo	Poco frecuente
Trastornos nutricionales y del	Hiperfosfatemia	Frecuente
sistema metabólico	Hipercalcemia	Frecuente
	Hipocalcemia	Poco frecuente
	Anorexia	Poco frecuente
	Hipercalemia	Poco frecuente
Trastornos psiquiátricos	Delirio	Poco frecuente
	Estado de confusión	Poco frecuente
	Agitación	Poco frecuente
	Insomnio	Poco frecuente
	Nerviosismo	Poco frecuente
	Despersonalización	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Frecuente
	Disgeusia	Frecuente
	Accidente cerebrovascular	Poco frecuente
	Ataque isquémico transitorio	Poco frecuente
	Coma	Poco frecuente
	Síncope	Poco frecuente
	Mareo	Poco frecuente
	Mioclonias	Poco frecuente
	Parestesia	Poco frecuente
	Hipoestesia	Poco frecuente
Trastornos oculares	Glaucoma	Poco frecuente

	Dolor en el lugar de inyección Estado agravado	Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente
Investigaciones	Sangrado prolongado	Poco frecuente
	Aumento aspartato aminotransferasa	Poco frecuente
	Disminución del peso	Poco frecuente
	Resultados de pruebas de laboratorio anormales	Poco frecuente
	Aumento de creatinina en sangre*	Poco frecuente
* Esta reacción adversa se ha observado en estudios en pacientes en prec		iálisis (ver también sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

La administración en exceso de Paricalcitol Teva cápsulas puede producir hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia, y una supresión excesiva de la hormona paratiroidea. El consumo elevado de calcio y fosfato junto con Paricalcitol Teva cápsulas puede producir anomalías similares.

El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la inmediata reducción de dosis o la interrupción de la terapia de paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, el retiro de los suplementos de calcio, movilización del paciente, la atención al desequilibrio de líquidos y electrolitos, la evaluación de anormalidades electrocardiográficas (crítico en pacientes que toman digitálicos), y la hemodiálisis o la diálisis peritoneal frente a un dializado calcio-libre, como garantía.

Los signos y síntomas de intoxicación por vitamina D asociados con hipercalcemia incluyen:

Iniaciales: debilidad, dolor de cabeza, somnolencia, náuseas, vómito, sequedad de boca, estreñimiento, dolor muscular, dolor óseo y sabor metálico.

Tardios: anorexia, pérdida de peso, conjuntivitis (calcificación), pancreatitis, fotofobia, rinorrea, prurito, hipertermia, disminución de la libido, BUN elevado, hipercolesterolemia, niveles elevados de AST y ALT , embarazo ectópico, calcificación, hipertensión, arritmias cardiacas, somnolencia, muerte y, raramente, psicosis manifiesta.

Los niveles séricos de calcio deben ser monitorizados con frecuencia hasta alcanzar la normocalcemia. Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes anti-paratiroideos; código ATC: H05BX02 Mecanismo de acción

Paricalcitol es una Vitamina D de origen sintético, biológicamente activa, análoga del calcitriol, que presenta modificaciones en la cadena lateral (D2) y en el anillo A (19-nor). A diferencia del calcitrol, paricalcitol es un receptor selectivo de vitamina D (RVD). Paricalcitol activa selectivamente los RVD en las glándulas paratiroideas sin producir un incremento de los RVD intestinales y es menos activo sobre la resorción ósea. Paricalcitol también aumenta los receptores sensibles a calcio en las glándulas paratiroideas. Como resultado, paricalcitol reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de PTH, con el mínimo impacto en los niveles de calcio y fósforo. Puede actuar directamente en las células óseas para mantener el volumen óseo y mejorar la superficie de mineralización.

Eficacia clínica y seguridad

Enfermedad renal crónica, estadíos 3-4

La variable principal de eficacia del estudio que consiste en al menos dos reducciones consecutivas >30% de los valores basales de PTHi se alcanzo en el 91% de los pacientes tratados con paricalcitol cápsulas frente al 13% de los pacientes tratados con placebo (p<0,001). En los pacientes tratados con paricalcitol cápsulas se redujeron de forma significativa (p<0,001) tanto la fosfatasa alcalina específica ósea sérica como la osteocalcina sérica en comparación con los pacientes tratados con placebo, lo que se asocia con una corrección del alto recambio óseo producido por el hiperparatiroidismo secundario. No se detectó un deterioro en los parámetros de la función renal del índice estimado de filtración glomerular (a través de la fórmula MDRD) y la creatinina sérica, en pacientes tratados con paricalcitol cápsulas en comparación con los pacientes tratados con placebo. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con paricalcitol cápsulas frente a los tratados con placebo experimentó una disminución de las proteínas urinarias, determinadas con tiras semicuantitativas.

Enfermedad renal crónica, estadío 5

La variable principal de eficacia del estudio consistente en, al menos dos reducciones consecutivas >30% de los valores basales de PTHi, se alcanzó en el 88% de los pacientes tratados con paricalcitol frente al 13% de los pacientes tratados con placebo (p<0,001).

Población pediátrica

Datos clínico pediátricos con paricalcitol inyectable (IV)

La seguridad y eficacia de paricalcitol IV fueron examinados en un estudio de 12 semanas, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 29 pacientes pediátricos, con edades entre 5 19 años, con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis. Los seis pacientes más jóvenes tratados con paricalcitol IV tenían entre 5-12 años de edad. La dosis inicial de paricalcitol IV fue de 0,04 mcg / kg 3 veces por semana, para

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un nivel basal de iPTH menor a 500 pg / mL, o de 0,08 mcg / kg 3 veces a la semana para un nivel basal de iPTH > 500 pg / ml. La dosis de paricalcitol IV fue ajustada en incrementos de 0,04 mcg / kg sobre la base de los niveles séricos de PTH, calcio, y Ca x P. El 67% de los pacientes tratados con paricalcitol IV y el 14% de los pacientes tratados con placebo completaron el estudio. El 60% de los sujetos del grupo de paricalcitol IV tuvo dos descensos consecutivos del 30% de los niveles basales de iPTH en comparación con el 21% de los pacientes en el grupo placebo. El 71% de los pacientes tratados con placebo abandonaron el tratamiento debido a la elevación excesiva de los niveles de iPTH. Ninguno de los sujetos del grupo de la paricalcitol IV del grupo placebo desarrolló hipercalcemia. No hay datos disponibles para los pacientes menores de 5 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

La absorción de paricalcitol es buena. En individuos sanos, después de la administración por vía oral de 0,24 microgramos/kg de paricalcitol, la biodisponibilidad absoluta media fue aproximadamente el 72%; la concentración plasmática máxima (Cmax) fue de 0,630 ng/mL (1,512 pmol/mL) a las 3 horas y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0.^) fue 5,25 ng-h/mL (12,60 pmokh/mL). La biodisponibilidad absoluta media de paricalcitol en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP) es del 79% y 86%, respectivamente, con un intervalo de confianza al 95% de unión máxima de 93% y 112%, respectivamente. Un estudio de interacción con alimentos en sujetos sanos ha mostrado que tanto la Cmax como el AUC0-.» permanecen inalterados cuando se administra paricalcitol con comida rica en grasa en comparación con la administración de paricalcitol en ayunas. Por tanto, paricalcitol cápsulas se puede tomar con o sin alimentos.

La Cmax y AUC0-.» de paricalcitol incrementaron proporcionalmente en un rango de dosis de 0,06 a 0,48 microgramos/kg en individuos sanos. Tras dosis múltiples en individuos sanos, el estado estacionario se alcanzó a los 7 días, tanto en el régimen de una dosis diaria como en el de tres dosis semanales.

Distribución

Paricalcitol se une ampliamente a proteínas plasmáticas (>99%). El índice medio de paricalcitol en sangre en relación a la concentración plasmática, es de 0,54 en un rango de concentración de 0,01 a 10 ng/mL (0,024 a 24 pmol/mL), lo que indica una baja unión del medicamento a las células sanguíneas. Tras una dosis de paricalcitol de 0,24 microgramos/kg en sujetos sanos, el volumen medio aparente de distribución fue de 34 litros.

Biotransformación

Tras la administración oral de una dosis de 0,48 microgramos/kg de ³H-paricalcitol, el medicamento original se metabolizó ampliamente. Tan solo un 2% de medicamento se excretó inalterado por heces, y no se encontró medicamento inalterado en orina. Aproximadamente el 70% de la radiactividad se eliminó en heces y un 18% se recuperó en orina. La mayor parte de la exposición sistémica provenía del medicamento original. Dos metabolitos menores, relacionados con paricalcitol, se detectaron en plasma humano. Un metabolito se identificó como 24(R)-hidroxi paricalcitol, mientras que el otro metabolito no se identificó.

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24(R)-hidroxi paricalcitol es menos activo que paricalcitol en un modelo in vivo de rata con supresión de PTH.

Datos in vitro sugieren que paricalcitol es metabolizado por múltiples enzimas hepáticas y no hepáticas ,incluyendo CYP24 mitocondrial, así como CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de la 24(R)-hidroxilación, así como de la 24,26- y 24,28-dihidroxilación y de la glucuronización directa

Eliminación

En voluntarios sanos, la semivida de eliminación de paricalcitol es de cinco a siete horas en el rango de dosis estudiado de 0,06 a 0,48 microgramos/kg. El grado de acumulación fue concordante con la semivida y la frecuencia de dosificación. La hemodiálisis no afecta significativamente a la eliminación de paricalcitol.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes mayores de 65 años.

Pediatría

No se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes menores de 18 años.

Sexo

La farmacocinética de paricalcitol tras una dosis individual en un rango de 0,06 a 0,48 mcg/kg, fue independiente del sexo.

Insuficiencia hepática

En un estudio realizado con paricalcitol intravenoso, se comparó el comportamiento de paricalcitol (0,24 mcg/kg) en pacientes con insuficiencia hepática leve (n=5) y moderada (n=5) (de acuerdo con el criterio Child-Pugh) y en sujetos con función hepática normal (n=10). La farmacocinética de paricalcitol libre fue similar en el rango de función hepática evaluado en este estudio. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha estudiado la influencia de la insuficiencia hepática grave en la farmacocinética de paricalcitol

Insuficiencia renal

La farmacocinética de paricalcitol se determinó tras la administración de una dosis única en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) estadío 3 o con insuficiencia renal moderada (n=15, GFR=36,9 a 59,1 mL/min/1,73 m²), estadío 4 o insuficiencia renal grave (n=14, GFR=13,1 a 29,4 mL/min/1,73 m²) y estadío 5 o etapa terminal de la enfermedad renal [n=14 en hemodiálisis (HD) y n=8 en diálisis peritoneal (DP)]. De manera similar al 1,25(OHhD3 endógeno, la farmacocinética de paricalcitol tras la administración oral se modificó significativamente por el daño renal, tal como se muestra en la tabla 5. Los pacientes con enfermedad renal crónica en estadíos 3, 4 y 5 mostraron una CL/F disminuida y un incremento de la semivida en comparación con los resultados obtenidos con individuos sanos.

Tabla 5. Comparación de la Media ± SD de parámetros farmacocinéticos en los diferentes estadíos de Insuficiencia Renal frente Individuos sanos

Parámetros farmacocinéticos	Individuos sanos	ERC Estadío 3	ERC Estadío 4	ERC Estadío 5
				HD	DP
n	25	15	14	14	8
Dosis	0.240	0.047	0.036	0.240	0.240
(microgramos/kg)
CL/F (L/h)	3.6 ± 1.0	1.8 ± 0.5	1.5 ± 0.4	1.8 ± 0.8	1.8 ± 0.8
t'/2(h)	5.9 ± 2.8	16.8 ± 2.6	19.7 ± 7.2	13.9 ± 5.1	17.7 ± 9.6
fu* (%)	0.06 ± 0.01	0.06 ± 0.01	0.07 ± 0.02	0.09 ± 0.04	0.13 ± 0.08

* Determinado a una concentración de 15 nM de paricalcitol

Tras la administración de paricalcitol cápsulas por vía oral oral, el perfil farmacocinético de

paricalcitol en enfermedad renal crónica, fue comparable con los estadíos de 3 a 5. Por tanto, no se requiere

un ajuste especial de dosis diferente a los anteriormente recomendadas (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las conclusiones más destacadas de los estudios toxicológicos a dosis repetidas en roedores y perros, fueron generalmente atribuidas a la actividad calcémica de paricalcitol. Los efectos que no se relacionaron claramente con la hipercalcemia incluyeron, disminución en el recuento de glóbulos blancos y atrofia tímica en perros, y valores alterados de TTPA (aumentados en perros y disminuidos en ratas). No se han observado cambios en el recuento de glóbulos blancos durante los estudios clínicos con paricalcitol.

Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica en ratas o conejos. Dosis altas de otras preparaciones de vitamina D administradas durante el embarazo en animales, produjeron teratogénesis. Se ha demostrado que paricalcitol administrado a dosis tóxicas para la madre, afecta a la viabilidad fetal y produce un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas recién nacidas.

Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitro e in vivo.

Estudios de carcinogénesis en roedores no indicaron ningún riesgo específico para el uso humano.

Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fueron ligeramente superiores a las dosis o exposiciones sistémicas terapéuticas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas: Triglicéridos de cadena media

ÍTTI

Etanol anhidro Butilhidroxitolueno (E321)

Componentes de la envoltura de la cápsula:

2 microgramos

Gelatina

Glicerol

Agua purificada Dióxido de Titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

Usar en 30 días, tras la apertura del frasco

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE cerrados con tapón de rosca de polipropileno y con desecante en su interior conteniendo

28 o 30 cápsulas blandas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su conservación

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA PHARMA, S.L.U.

14 de 16    MINISTKIODE

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españciaóe medie amentos y oroouctos san-tanos

C/ Anabel Segura, 11 Edificio Albatros B, 1^a planta, Alcobendas, 28108 Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2011

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