FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paricalcitol Mylan 2 microgramos/ml solución inyectable EFG Paricalcitol Mylan 5 microgramos/ml solución inyectable EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2 microgramos/ml:

Cada mililitro de solución inyectable contiene 2 microgramos de paricalcitol. Cada ampolla de 1 ml contiene 2 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 2 ml contiene 4 microgramos de paricalcitol.

5 microgramos/ml:

Cada mililitro de solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol. Cada ampolla de 1 ml contiene 5 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla de 2 ml contiene 10 microgramos de paricalcitol.

Excipientes con efecto conocido: Etanol 20% (v/v) (0,2ml/ 1ml).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución acuosa, transparente e incolora, libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Paricalcitol está indicado en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos

1) La dosis inicial se debe calcular conforme a los niveles basales de la hormona paratiroidea (PTH):

La dosis inicial de paricalcitol se basa en la siguiente fórmula:

Dosis inicial (microgramos) = nivel basal de PTH intacta en pmol/l

8

ó

= nivel basal de PTH intacta en pg/ml 80

y administrado por vía intravenosa (IV) en bolo, con una frecuencia máxima de días altemos, en cualquier momento durante la diálisis.

La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos fue de 40 ^g.

2) Ajuste de la dosis:

Los niveles máximos aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis son de 1,5 a 3 veces el límite superior normal no-urémico, de 15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), para PTH intacta. Para alcanzar los niveles adecuados de las variables fisiológicas es necesaria una monitorización minuciosa y un ajuste individualizado de la dosis. Si se observan hipercalcemia o un producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor de 5,2 mmol²/l² (65 mg²/dl²), se debe reducir o interrumpir la dosis hasta que estos parámetros se normalicen. Entonces, se debe reiniciar la administración de paricalcitol a dosis más bajas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta a la terapia.

Se sugiere la siguiente tabla como aproximación al ajuste de la dosis:

Guía sugerida de dosis (ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas)
Nivel de PTHi en relación con el nivel basal	Ajuste de dosis de paricalcitol
Iguales o mayores	Aumentar de 2 a 4 microgramos.
Disminución < 30 %
Disminución = 30 %, = 60 %	Mantener.
Disminución > 60 %	Disminuir de 2 a 4 microgramos.
PTHi < 15,9 pmol/l (150 pg/ml)

Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo séricos se deben determinar al menos una vez al mes. Se recomienda que se mida la PTH intacta en suero cada tres meses. Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas de laboratorio.

Pacientes con insuficiencia hepática

Las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático de leve a moderado son similares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en esta población de pacientes. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica (0-18 años)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de paricalcitol en niños. No se dispone de datos en niños menores de 5 años. Los datos actuales disponibles en pacientes pediátricos están descritos en la sección 5.1.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Hay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes más jóvenes.

Forma de administración

Paricalcitol solución inyectable se administra a través del acceso para hemodiálisis.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Toxicidad por Vitamina D.

Hipercalcemia.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede resultar en una elevación de los niveles de calcio séricos y llevar a una enfermedad metabólica ósea. Se debe hacer una monitorización del paciente y un ajuste de la dosis individualizado, con el fin de alcanzar los niveles fisiológicos apropiados.

Si se produce una hipercalcemia clínicamente significativa y el paciente está bajo tratamiento con quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante de fósforo con contenido en calcio debe ser reducida o interrumpida.

La hipercalcemia crónica se puede asociar a calcificación vascular generalizada y a la calcificación en otros tejidos blandos.

La toxicidad por digitálicos es potenciada por la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.5).

Debe utilizarse con precaución si se administra paricalcitol junto con ketoconazol (ver sección 4.5).

Esta medicamento contiene un 20 % v/v de etanol (alcohol). Cada dosis puede contener hasta 1,3 g de etanol. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con paricalcitol inyectable. Sin embargo, se ha llevado a cabo un estudio de interacciones entre ketoconazol y paricalcitol en cápsulas.

No se debe tomar paricalcitol junto con medicamentos con fosfatos o relacionados con la Vitamina D, ya que hay un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto CaxP.

Dosis altas de preparados que contengan calcio o diuréticos tiazídicos podrían aumentar el riesgo de hipercalcemia.

Las preparaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fósforo) no se deben administrar de manera crónica con medicamentos de vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse de forma conjunta con preparados de vitamina D, porque puede darse hipermagnesemia.

Se sabe que ketoconazol es un inhibidor no selectivo de algunas enzimas del citocromo P450. Los datos in vivo e in vitro disponibles sugieren que ketoconazol puede interaccionar con enzimas responsables del

metabolismo de paricalcitol y otros análogos de vitamina D. Se debe tener precaución al administrar paricalcitol con ketoconazol (ver sección 4.4). Se ha estudiado en sujetos sanos, el efecto de dosis múltiples de 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día (2/d), durante 5 días, sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol. La C_máx de paricalcitol se vio afectada en grado mínimo, pero la AUC_{0- 8} se duplicó aproximadamente en presencia de ketoconazol. La semivida media de paricalcitol fue de 17,0 horas en presencia de ketoconazol comparado con 9,8 horas cuando paricalcitol se administró solo. Los resultados de este estudio indican que tras la administración oral de paricalcitol, la máxima amplificación del AUC 8 de paricalcitol en la interacción con ketoconazol no se prevé superior al doble.

La toxicidad por digitálicos es potenciada por la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de paricalcitol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Paricalcitol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Estudios en animales han mostrado excreción de paricalcitol o sus metabolitos en la leche materna, en pequeñas cantidades. La decisión de continuar/interrumpir la lactancia o de continuar/interrumpir el tratamiento con paricalcitol debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con paricalcitol para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente 600 pacientes fueron tratados con paricalcitol en ensayos clínicos en fases II/III/IV. Globalmente, el 6 % de los pacientes tratados con paricalcitol notificaron reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente asociada con la terapia con paricalcitol fue hipercalcemia, dándose en el 4,7 % de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede minimizar con un ajuste adecuado de la dosis.

Los acontecimientos adversos posiblemente relacionados con paricalcitol, tanto clínicos como de laboratorio, se clasifican según el sistema MedDRA por órganos y sistemas, término preferente y frecuencia. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (= 1/10); frecuente (= 1/100, < 1/10); poco frecuente (= 1/1.000, < 1/100); rara (= 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación por órganos y	Término preferente	Frecuencia
sistemas

Aumento del tiempo de sangrado, aumento de la aspartamo aminotransferasa, anomalías de laboratorio, disminución de peso

Paro cardíaco, arritmia, aleteo auricular

Coma, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, sincope, mioclonia, hipoestesia, parestesia, mareo

Hiperparatiroidismo

anorexia

Sepsis, neumonia, infección, faringitis, infección vaginal, gripe

Cáncer de mama

Poco frecuentes

no especificadas (incluido quistes y pólipos)
Trastornos vasculares	Hipertensión, hipotensión	Poco frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Trastorno de la marcha, edema, edema periférico, dolor, dolor en el lugar de inyección, pirexia, dolor torácico, empeoramiento de la enfermedad, astenia, malestar general, sed	Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Poco frecuentes
	Edema laríngeo, angioedema, urticaria	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Dolor de mama, disfunción eréctil	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Confusión, delirio, despersonalización, agitación, insomnio, nerviosismo	Poco frecuentes

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

La sobredosis de paricalcitol puede conducir a hipercalcemia, hipercalciuria, hiperfosfatemia y exceso de supresión de la hormona paratiroidea (ver sección 4.4).

En caso de sobredosis, los signos y síntomas de hipercalcemia (niveles de calcio séricos) deben ser monitorizados y notificados a un médico. El tratamiento debe iniciarse según corresponda.

Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis. El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la inmediata reducción de la dosis o la interrupción de la terapia de paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, retirada de los suplementos de calcio, movilización del paciente, atención a los desequilibrios de líquidos y electrolitos , valoración de las anomalías electrocardiografías (crítica en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal con un dializado libre de calcio, según sea aconsejable.

Cuando los niveles de calcio vuelven a sus niveles normales, solo se debe reiniciar el tratamiento con paricalcitol a dosis bajas. Si persisten los niveles elevados de calcio sérico, existen diversas alternativas terapéuticas que se pueden considerar. Esto incluye el uso de medicamentos como fosfatos y corticosteroides así como medidas para inducir la diuresis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiparatiroideos, código ATC: H05BX02.

Mecanismo de acción :

Paricalcitol es una vitamina D biológicamente activa, análoga del calcitriol, de origen sintético, con modificaciones en la cadena lateral (D₂) y en el anillo A (19-nor). A diferencia de calcitriol, paricalcitol es un activador selectivo de los receptores de la vitamina D (RVD). Paricalcitol aumenta selectivamente los RVD en las glándulas paratiroides sin que haya incremento de RVD en el intestino y es menos activa en la resorción ósea. Paricalcitol también aumenta los receptores sensibles al calcio (RSCa) en las glándulas paratiroides. Como resultado, paricalcitol reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de PTH, con impacto mínimo en los niveles de calcio y fósforo, pudiendo actuar directamente en las células óseas para mantener el volumen óseo y mejorar las superficies de mineralización.

Datos clínicos en pediatría: Se evaluó la seguridad y eficacia de paricalcitol en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo durante 12 semanas en 29 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 5 y 19 años, con enfermedad renal en fase terminal y sometidos a hemodiálisis. Los seis pacientes de menor edad tratados con paricalcitol tenían entre 5 y 12 años. La dosis inicial de paricalcitol fue de 0,04 microgramos/kg, 3 veces a la semana, en sujetos con niveles basales de PTHi menores de 500 pg/ml, o de 0,08 microgramos/kg, 3 veces a la semana, en sujetos con niveles basales de PTHi 500 pg/ml respectivamente. El ajuste de la dosis de paricalcitol se realizó según los niveles séricos basales de PTHi, calcio, y Ca x P, en incrementos de 0,04 microgramos/kg. El 67 % de los pacientes tratados con paricalcitol y el 14 % de los pacientes tratados con placebo finalizaron el ensayo. El 60 % de los pacientes del grupo que recibió tratamiento con paricalcitol tuvo 2 descensos consecutivos de un 30 % en los niveles basales de PTHi, en comparación con un descenso del 21 % en los pacientes del grupo con placebo. El 71 % de los pacientes tratados con placebo abandonaron el estudio debido a un excesivo aumento de los niveles de PTHi. Ninguno de los sujetos del grupo de tratamiento o con placebo desarrolló hipercalcemia. No hay datos disponibles para pacientes menores de 5 años.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) que requerían hemodiálisis. Paricalcitol se administró como inyección intravenosa en bolo. A las dos horas de la administración de la dosis entre 0,04 y 0,24 microgramos/kg, las concentraciones de paricalcitol disminuyeron rápidamente; posteriormente, las concentraciones de paricalcitol descendieron de forma lineal logarítmica con una semivida de unas 15 horas. No se ha observado acumulación de paricalcitol con dosis múltiples.

Eliminación

En sujetos sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolo de 0,16 microgramos/kg de ³H-paricalcitol (n=4), y la radioactividad plasmática se atribuyó a la sustancia inalterada. Paricalcitol se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un 74 % de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16 % se encontró en orina.

Metabolismo

Se detectaron varios metabolitos desconocidos tanto en orina como en heces, sin paricalcitol detectable en orina. Estos metabolitos no se han caracterizado ni identificado. Juntos, estos metabolitos contribuyen al 51 % de la radioactividad urinaria y al 59 % de la radioactividad fecal. La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99,9 %) e insaturable sobre un rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.

Características farmacocinéticas de paricalcitol en pacientes con IRC (dosis 0,24 pg/kg)

Parámetro	N	Valores (media ± SD)
Cmáx ( 5 minutos después del bolo)	6	1.850 ± 664 (pg/ml)
AUCo- 8	5	27.382 ± 8.230 (pg^hr/ml)
CL	5	0,72 ± 0,24 (l/hr)
Vss	5	6 ± 2 (l)

Poblaciones especiales

Sexo, raza y edad : No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o la edad en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Pacientes con insuficiencia hepática : La concentración de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático de leve a moderado es similar a la de voluntarios sanos, y no se necesitan ajustes de dosis en esta población de pacientes. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las conclusiones más destacadas de los estudios toxicológicos de dosis repetidas en roedores y perros fueron generalmente atribuidas a la actividad calcémica de paricalcitol. Efectos no relacionados claramente con la hipercalcemia incluyeron disminución en el recuento de glóbulos blancos y atrofia tímica en perros, así como valores alterados de APTT (aumentados en perros y disminuidos en ratas). No se han observado cambios en el recuento de glóbulos blancos en los estudios clínicos con paricalcitol.

Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica en ratas o conejos. Las dosis altas de otras preparaciones con vitamina D administradas durante el embarazo en animales conducen a una teratogénesis. Paricalcitol demostró afectar a la viabilidad fetal, y además promovió un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas recién nacidas a dosis tóxicas para la madre.

Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitro e in vivo.

Estudios de carcinogénesis en roedores no indicaron ningún riesgo específico para el uso humano.

Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fueron ligeramente superiores a las dosis/exposiciones sistémicas terapéuticas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Macrogol 15 hidroxiestearato.

Etanol.

Agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 2 años.

Después de abrir, utilizar inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada ampolla de vidrio tipo I contiene 1 ml o 2 ml de solución inyectable.

Las presentaciones de paricalcitol son:

Paricalcitol Mylan 2 microgramos/ml solución inyectable EFG

El envase contiene 5    ampollas    de    1    ml de solución inyectable (2 microgramos/1 ml).

El envase contiene 5    ampollas    de    2    ml de solución inyectable (4 microgramos/2 ml).

Paricalcitol Mylan 5 microgramos/ml solución inyectable EFG

El envase contiene 5    ampollas    de    1    ml de solución inyectable (5 microgramos/1 ml).

El envase contiene 5    ampollas    de    2    ml de solución inyectable (10 microgramos/2 ml).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para ver el contenido de partículas y decoloración antes de su administración. La solución es transparente e incolora.

De un solo uso. Se debe desechar la cantidad que no se utilice.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se debe realizar de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2014

10 de 10