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Paricalcitol Ges 5 Microgramos/Ml Solucion Inyectable Efg

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FICHA TÉCNICA

0.    ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

<V Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.>

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paricalcitol G.E.S. 5 microgramos/ml solución inyectable EFG.

Paricalcitol G.E.S. 2 microgramos/ml solución inyectable EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Paricalcitol G.E.S. 5 microgramos/ml solución inyectable 1 mililitro de solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla/vial de 1 ml de solución inyectable contiene 5 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla/vial de 2 ml de solución inyectable contiene 10 microgramos de paricalcitol.

Paricalcitol G.E.S. 2 microgramos/ml solución inyectable 1 mililitro de solución inyectable contiene 2 microgramos de paricalcitol.

Cada ampolla/vial de 1 ml de solución inyectable contiene 2 microgramos de paricalcitol.

Excipientes: Etanol anhidro (11% v/v , 0,110ml/1ml) y propilenglicol

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable

Solución acuosa, transparente e incolora y libre de partículas visibles.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Paricalcitol está indicado en la prevención y tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis.

4.2    Posología y forma de administración

Paricalcitol G.E.S. solución inyectable se administra a través de un acceso de hemodiálisis.

Adultos

1. La dosis inicial se debe calcular en base a los niveles basales de la hormona paratiroidea (PTH)

La dosis inicial de paricalcitol se basa en la siguiente fórmula:

Dosis inicial (microgramos) = nivel basal de PTH intacta en pmol/l

8

Ó

= nivel basal de PTH intacta en pg/ml 80

Y administrado por vía intravenosa (IV) en bolo, con una frecuencia máxima de días alternos, en cualquier momento durante la diálisis.

La dosis máxima administrada de forma segura en los estudios clínicos fue de 40 gg .

2. Titulación de dosis

Los niveles aceptados actualmente para el rango de PTH en sujetos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis no es más de 1,5 a 3 veces el límite superior normal no-urémico, 15,9 a 31,8 pmol/l (150-300 pg/ml), para PTH intacta. Para alcanzar los niveles adecuados de las variables fisiológicas es necesaria una monitorización y titulación individualizada de la dosis. Si se observan hipercalcemia o un producto Ca x P corregido, elevado de forma persistente, mayor de 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2) , se debe reducir o interrumpir la dosis hasta que estos parámetros se normalicen. Entonces, se debe reiniciar otra vez la administración de paricalcitol a dosis más bajas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando los niveles de PTH disminuyen como respuesta a la terapia.

Se sugiere la siguiente tabla como aproximación a la titulación de la dosis:

Guía sugerida de dosis

(ajuste de dosis en intervalos de 2 a 4 semanas)

Nivel de PTHi en relación con el nivel basal

Ajuste de dosis de paricalcitol

Iguales o mayores

Aumentar 2 a 4 microgramos

D isminución < 30%

Disminución > 30%, < 60%

Mantener

Disminución > 60%

Disminuir 2 a 4 microgramos

PTHi < 15,9 pmol/l (150 pg/mL)

Una vez que se ha estabilizado la dosis, el calcio y el fósforo séricos se deben determinar al menos una vez al mes. Se recomienda que se mida la PTH intacta en suero cada tres meses. Durante el ajuste de la dosis con paricalcitol se pueden requerir más frecuentemente pruebas de laboratorio.

Insuficiencia hepática

Las concentraciones de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado son similares a las observadas en individuos sanos y el ajuste de la dosis no es necesario en esta población. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Paricalcitol G.E.S. en niños. No se dispone de datos en niños menores de 5 años. Los datos actualmente disponibles en pacientes pediátricos se incluyen en la

sección5.1.

Población geriátrica

Hay una experiencia limitada con pacientes de 65 o más años que recibieron paricalcitol en estudios de fase III. En estos estudios, no se observaron diferencias generales en la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 o más años y los pacientes más jóvenes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Toxicidad por Vitamina D.

Hipercalcemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una supresión excesiva de la hormona paratiroidea puede resultar en una elevación de los niveles de calcio séricos y llevar a una enfermedad metabólica ósea. Se debe hacer una monitorización y un ajuste de la dosis individualizada, con el fin de alcanzar los niveles fisiológicos.

Si se produce una hipercalcemia clínicamente significativa y el paciente está bajo tratamiento con quelantes de fósforo con contenido en calcio, la dosis del quelante de fósforo con contenido en calcio debe ser reducida o interrumpida.

No se debe tomar paricalcitol concomitantemente con medicamentos con fosfatos o relacionados con la Vitamina D, debido a que hay un riesgo incrementado de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P (ver sección 4.5.)

La toxicidad por digitálicos se potencia por hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.5).

Debe utilizarse con precaución si se administra paricalcitol junto con ketoconazol (ver sección 4.5).

Esta medicamento contiene 11% v/v de etanol (alcohol). Cada dosis puede contener hasta 1,3 g de etanol. Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo tales como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con paricalcitol inyectable. Sin embargo, se ha llevado a cabo un estudio de toxicidad entre Ketoconazol y paricalcitol en cápsulas.

No se debe tomar paricalcitol junto con medicamentos con fosfatos o relacionados con la Vitamina D, ya que hay un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P.

Elevadas dosis de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

Las preparaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fósforo) no se deben administrar de manera crónica con medicamentos con vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse de forma conjunta con preparados de vitamina D, porque puede darse hipermagnesemia.

Se sabe que Ketoconazol es un inhibidor no selectivo de algunas enzimas del citocromo P-450.

Los datos in vivo e in vitro disponibles sugieren que Ketoconazol puede interaccionar con enzimas responsables del metabolismo de paricalcitol y otros análogos de vitamina D. Se debe tener precaución al administrar paricalcitol con ketoconazol (ver sección 4.4). Se ha estudiado en sujetos sanos, el efecto de dosis múltiples de 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día, durante 5 días, sobre la farmacocinética de las cápsulas de paricalcitol. La Cmax de paricalcitol fue afectada en grado mínimo, pero la AUC0_«) 1 se duplicó aproximadamente en presencia de ketoconazol. La semivida media de paricalcitol fue de 17,0 horas en presencia de ketoconazol comparado con 9,8 horas cuando paricalcitol se administró

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solo. Los resultados de este estudio indican que tras la administración oral de paricalcitol la máxima amplificación del AUC0-X) de paricalcitol en la interacción con ketoconazol no se prevé superior al doble. La toxicidad por digitálicos se potencia con la hipercalcemia de cualquier causa, por lo que se debe tener precaución cuando se prescriban digitálicos junto con paricalcitol (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos suficientes sobre la utilización de paricalcitol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Paricalcitol G.E.S. no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia:

Estudios en animales han mostrado excreción de paricalcitol o sus metabolitos en la leche materna, en pequeñas cantidades. La decisión de continuar o no la lactancia o el tratamiento con paricalcitol debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia sobre el niño y el beneficio de paricalcitol sobre la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente 600 pacientes fueron tratados con paricalcitol en ensayos clínicos en fases n/III/IV. Globalmente, el 6% de pacientes tratados con paricalcitol notificaron reacciones adversas.

La reacción adversa más frecuente asociada con la terapia con paricalcitol fue hipercalcemia, dándose en el 4,7 % de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis.

Los acontecimientos adversos posiblemente relacionados con paricalcitol, tanto clínicos como de laboratorio, se clasifican según el sistema MedDRA por órganos y sistemas, término preferente y frecuencia.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia:

Muy frecuentes (>1/10);

Frecuentes (>1/100,<1/10);

Poco frecuentes (>1/1000, <1/100);

Raras ( 1/10000 y <1/1000);

Muy raras (<1/10000,

Desconocidas (no pueden ser estimadas a partir de los datos disponibles).

Sistema

Término Preferente

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Sepsis, neumonía, infección , faringitis, infección vaginal, gripe

Poco frecuentes

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluido quistes y pólipos)


Cáncer de mama


Trastornos de la sangre y del sistema linfático


Anemia, leucopenia,linfoadenopatía


Trastornos del sistema inmunológico


Hipersensibilidad


Edema laríngeo, angioedema, urticaria


Trastornos endocrinos


Hipoparatiroidismo


Frecuentes


Hiperparatiroidismo


Trastornos del metabolismo y de la nutrición


Hipercalcemia, Hiperfosfatemia


Frecuentes


Hipercalcemia, hipocalcemia, anorexia,


Trastornos psiquiátricos


Confusión, delirio, despersonalización, agitación, insomnio, nerviosismo


Trastornos del sistema nervioso


Dolor de cabeza, disgeusia


Frecuentes


Coma, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio , síncope, mioclonía, hipoestesia, paraestesia, mareo


Trastornos oculares


Glaucoma, conjuntivitis


Trastornos del oído y del laberinto


Trastornos del oído


Trastornos cardiacos


Paro cardiaco, arritmia, aleteo auricular


Trastornos vasculares


Hipertensión, hipotensión


Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos


Edema Pulmonar, asma, disnea, epistaxis, tos


Trastornos gastrointestinales


Hemorragia rectal , colitis, diarrea, gastritis, dispepsia, disfagia, dolor abdominal, estreñimiento, nauseas, vomito, sequedad de boca, trastornos gastrointestinales


Hemorragia gastrointestinal


Desconocida


Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo


Prurito


Frecuentes


Dermatitis bullosa, alopecia, hirsutismo, erupción, hiperhidrosis


Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo


Artralgia, rigidez articular, dolor de espalda,

fasciculaciones musculares, mialgia


Trastornos del aparato reproductor y de la mama


Dolor de mama, disfunción eréctil


Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Desconocidos

Poco frecuente

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes

Poco frecuentes


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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Trastorno de la marcha, edema periférico, dolor, dolor en el lugar de inyección, pirexia, dolor torácico, empeoramiento de la enfermedad, astenia, malestar general, sed

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Aumento del tiempo de sangrado, aumento de la aspartato aminotranferasa, anomalías de laboratorio, disminución de peso

Poco frecuentes

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

La sobredosis de paricalcitol puede conducir a hipercalcemia.

En caso de sobredosis, los signos y síntomas de hipercalcemia (niveles de calcio séricos) deben ser monitorizados e informados al médico. El tratamiento debe iniciarse según corresponda.

Paricalcitol no se elimina significativamente por diálisis. El tratamiento de los pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la inmediata reducción de la dosis o la interrupción de la terapia de paricalcitol e incluye una dieta baja en calcio, retirada de los suplementos de calcio, movilización del paciente, atención a los desequilibrios de líquidos y electrolitos, valoración de las anomalías electrocardiografías (crítica en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal con un dializado libre de calcio, según sea aconsejable.

Paracitol solución inyectable contiene 39% v/v de propilenglicol como excipiente. Se han notificado casos aislados de depresión del sistema nervioso central, hemólisis y acidosis láctica como efectos tóxicos asociados a la administración de propilenglicol en dosis altas. Aunque no son efectos esperados con la administración de paracitol ya que el propilenglicol se elimina durante el proceso de diálisis, se debe tener en cuenta el riesgo de efectos tóxicos en caso de sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antiparatiroideo, Código ATC: H05BX02

Mecanismo de acción:

Paricalcitol es una Vitamina D biológicamente activa, análoga del calcitriol, de origen sintético, con modificaciones en la cadena lateral (D2) y en el anillo A (19-nor) permitiendo una activación selectiva de los receptores de la Vitamina D (RVD). Paricalcitol aumenta selectivamente los RVD en las glándulas paratiroides sin que haya incremento de RVD en el intestino y es menos activa en la resorción ósea. Paricalcitol también aumenta los receptores sensibles al calcio (CaSR) en las glándulas paratiroides. Como resultado, paricalcitol reduce los niveles de hormona paratiroidea (PTH) inhibiendo la proliferación paratiroidea y disminuyendo la síntesis y secreción de PTH, con impacto mínimo en los niveles de calcio y fósforo, pudiendo actuar directamente en las células óseas para mantener el volumen óseo y mejorar la superficie de mineralización. La corrección de niveles anormales de PTH, con normalización de la homeostasis de calcio y fósforo, puede prevenir o tratar la osteopatía metabólica asociada con la insuficiencia renal crónica.

Datos clínicos en pediatría:

Se evaluó la seguridad y eficacia de paricalcitol, en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo durante 12 semanas en 29 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 5 y 19 años, con enfermedad renal en fase terminal y sometidos a hemodiálisis. Los 6 sujetos de menor edad tratados con paricalcitol tenían entre 5 y 12 años. La dosis inicial de paricalcitol en sujetos con niveles basales de PTHi menores de 500 pg/ml fue de 0,04 mcg/kg, 3 veces a la semana. Mientras que en sujetos con niveles basales de PTHi >500 pg/ml fue de 0,08 mcg/kg, 3 veces a la semana.

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El ajuste de la dosis de paricalcitol se realizó según los niveles séricos basales de iPTH, calcio, y Ca x P, en incrementos de 0,04 mcg/kg. El 67 % los pacientes tratados con paricalcitol y el 14 % de los pacientes tratados con placebo finalizaron el ensayo. El 60 % de los pacientes del grupo que recibió tratamiento con paricalcitol tuvo dos descensos consecutivos de un 30 % en los niveles basales de PTHi, en comparación con un descenso del 21 % en los pacientes del grupo control. El 71 % de los pacientes tratados con placebo abandonaron el estudio debido a un excesivo aumento de los niveles de PTHi. Ninguno de los sujetos del grupo de tratamiento o control desarrolló hipercalcemia. No hay datos disponibles para pacientes menores de 5 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Se ha estudiado la farmacocinética de paricalcitol en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) que requerían hemodiálisis. Paricalcitol se administró como inyección intravenosa en bolo. A las dos horas de la administración de dosis entre 0,04 y 0,24 microgramos/kg, las concentraciones de paricalcitol disminuyeron rápidamente; después de esto, las concentraciones de paricalcitol descendieron de forma lineal logarítmica con una semivida de unas 15 horas. No se ha observado acumulación de paricalcitol con dosis múltiples.

Eliminación

En voluntarios sanos, se llevó a cabo un estudio con una única inyección intravenosa en bolo de 0,16 microgramos/kg de 3H-paricalcitol (n=4), y la radioactividad plasmática se atribuyó a la sustancia inalterada. Paricalcitol se eliminó primariamente por excreción hepatobiliar, ya que un 74% de la dosis radioactiva se recuperó en las heces y sólo un 16% se encontró en orina.

Metabolismo

Se detectaron varios metabolitos desconocidos tanto en orina como en heces, y no se detectó paricalcitol en orina. Estos metabolitos no se han caracterizado ni identificado. Juntos, estos metabolitos contribuyen al 51% de la radioactividad urinaria y al 59% de la radioactividad fecal. La unión a proteínas plasmáticas de paricalcitol in vitro fue extensa (>99,9%) e insaturable sobre un rango de concentración de 1 a 100 ng/ml.

Características farmacocinéticas de paricalcitol en pacientes IRC (dosis 0,24 pg/kg)

Parámetro

N

Valores (Media ± DS)

Cmax ( 5 minutos después del bolo)

6

1850±664 (pg/mL)

AUC0-»

5

27382 ± 8230 (pg • hr/mL)

CL

5

0,72 ± 0,24 (L/hr)

Vss

5

6 ± 2 (L)

Poblaciones especiales

Sexo, raza y edad: No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo o la edad en los pacientes adultos estudiados. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.

Insuficiencia hepática: La concentración de paricalcitol libre en pacientes con daño hepático leve a moderado es similar a la de voluntarios sanos y no se necesitan ajustes de dosis en esta población de pacientes. No hay experiencia en pacientes con daño hepático grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las conclusiones más destacadas de los estudios toxicológicos de dosis repetidas en roedores y perros, fueron generalmente atribuidas a la actividad calcémica de paricalcitol. Efectos no relacionados claramente con la hipercalcemia incluyeron, disminución en el recuento de glóbulos blancos y atrofia tímica en perros,

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y valores alterados de APTT (aumentados en perros y disminuidos en ratas). No se han observado cambios en el recuento de glóbulos blancos en los estudios clínicos con paricalcitol.

Paricalcitol no afectó a la fertilidad en ratas, y no hubo evidencia de actividad teratogénica en ratas o conejos. Las dosis altas de otras preparaciones con vitamina D administradas durante el embarazo en animales, conducen a una teratogénesis. Paricalcitol demostró afectar a la viabilidad fetal, así como promovió un aumento significativo de la mortalidad peri y postnatal de ratas recién nacidas a dosis tóxicas para la madre.

Paricalcitol no mostró potencial genotóxico en una serie de ensayos de toxicidad genética in vitro e in vivo.

Estudios de carcinogénesis en roedores, no indicaron ningún riesgo específico para el uso humano.

Las dosis administradas y/o la exposición sistémica a paricalcitol fueron ligeramente superiores a las dosis o exposiciones sistémicas terapéuticas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Etanol (11 % v/v)

Propilenglicol

Agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Propilenglicol interacciona con heparina y neutraliza sus efectos. Paricalcitol solución inyectable contiene propilenglicol como excipiente y debe administrarse a través de un puerto diferente al de la heparina.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Tras la apertura, utilizar inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas transparentes fabricadas con vidrio tipo I (Vidrio de Clase hidrolítica tipo I) con una capacidad de 2,00 ml.

Viales transparentes tipo I con una capacidad de 3,00 ml cerrados con un tapon para inyectables de bromobutilo - flurotec y sellado con capsula de aluminio tipo flip-off.

Las presentaciones de

Paricalcitol G.E.S. 5

Envase conteniendo 1 Envase conteniendo 5 Envase conteniendo 1 Envase conteniendo 5 Envase conteniendo 1 Envase conteniendo 5 Envase conteniendo 1 Envase conteniendo 5


Paricalcitol G.E.S. son: microgramos/ml solución inyectable.

ampolla de 1ml de solución inyectable. ampollas de 1ml de solución inyectable. ampolla de 2ml de solución inyectable. ampollas de 2ml de solución inyectable. vial de 1ml de solución inyectable. viales de 1ml de solución inyectable. vial de 2ml de solución inyectable. viales de 2ml de solución inyectable.

¡m

Paricalcitol G.E.S. 2 microgramos/ml solución inyectable.

Envase conteniendo 1 ampolla de 1ml de solución inyectable.

Envase conteniendo 5 ampollas de 1ml de solución inyectable.

Envase conteniendo 1 vial de 1ml de solución inyectable.

Envase conteniendo 5 viales de 1ml de solución inyectable.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para ver el contenido de partículas y de coloración antes de su administración. La solución es transparente e incolora.

De un solo uso. Se debe desechar la cantidad que no se utilice.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realiza de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

G.E.S. Genéricos Españoles Laboratorio, S.A.

C/ Cólquide 6, Edificio Prisma, portal 2, 1a planta

28230 Las Rozas

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2015

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