Se han notificado casos graves de hipomagnesemia en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones (IBP) como pantoprazol durante al menos tres meses y, en la mayoría de los casos tratados durante un año. Se pueden presentar síntomas graves de hipomagnesemia como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular que aparecen de forma insidiosa y pasan desapercibidos. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejora cuando se repone el magnesio y se suspende el tratamiento con el IBP. Para pacientes que pueden tener un tratamiento prolongado o que toman IBP con digoxina o medicamentos que puedan producir hipomagnesemia (por ejemplo los diuréticos), se debe valorar la determinación de los niveles de magnesio antes de comenzar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el mismo.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo (LECS)

Los inhibidores de la bomba de protones se asocian a casos muy infrecuentes de LECS. Si se producen lesiones, especialmente en zonas de la piel expuestas al sol, acompañadas de artralgia, el paciente debe solicitar asistencia médica rápidamente y el profesional sanitario debe considerar la interrupción del tratamiento con pantoprazol. El LECS después del tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones puede aumentar el riesgo de LECS con otros inhibidores de la bomba de protones.

Riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en altas dosis y durante tratamientos prolongados (más de un año) pueden aumentar el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, sobre todo en pacientes de edad avanzada o presencia de otros factores de riesgo. Estudios observacionales indican que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo global de fractura entre un 10-40%. Parte de este aumento puede ser debido a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes y deben tener una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos del _pantoprazol en la en la absorción de otros _ fármacos Anticoagulantes de cumarina

Aunque en los estudios de farmacocinética clínica no se han observado interacciones durante la administración concomitante de fenprocumón o warfarina, se han notificado casos aislados de cambios en el INR (International NormalizedRatio) en la etapa postcomercialización. Por esta razón se aconseja monitorizar al paciente en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, realizando determinaciones del tiempo de protombina/INR cuando se inicie el tratamiento con pantoprazol, cuando se interrumpa el mismo o cuando no se administre regularmente.

Otros estudios sobre interacciones

Pantoprazol se metaboliza en el hígado mediante el sistema enzimático del citocromo P450.

La principal ruta metabólica es la dimetilación por CYP2C19 y otras rutas metabólicas incluyen la oxidación por CYP3A4.

Sin embargo, no se han observado interacciones, clínicamente significativas, en pruebas específicas realizadas con varios fármacos y compuestos de este tipo, como: carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino, y anticonceptivos orales que contengan levonorgestrel y etinilestradiol.

Los resultados de una serie de estudios demuestran que la reacción de pantoprazol no afecta al metabolismo de las sustancias activas metabolizadas por el CYP1A2 (como la cafeína, teofilina), CYP2C19 (como el piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (como metropolol), CYP2E1 (como el etanol) o no interfiere con la p-glicoproteína absorción relacionada con la dioxina.

No se han demostrado tampoco interacciones con antiácidos administrados concomitantemente.

3E

También se han realizado estudios de interacción administrando pantoprazol concomitantemente con los antibióticos respectivamente (claritromicina, metronidazol, amoxicilina). No se observaron interacciones clínicamente relevantes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. En estudios de reproducción en animales se observaron ligeros signos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido. Pantoprazol SUN 40 mg no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

4.6.2    Lactancia

Los estudios en animales demuestran la secreción de pantoprazol en la leche materna. Excreción en la leche humana ha sido reportada. Por lo tanto, la decisión de continuar/interrumpir el amamantamiento o de continuar/interrumpir el tratamiento con pantoprazol SUN 40 mg se debe tomar teniendo en cuenta los beneficios del amamantamiento para el bebé y los beneficios del tratamiento con pantoprazol SUN 40 mg para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se pueden dar reacciones adversas así como mareos y alteraciones en la visión (ver sección 4.8). Si se ven afectados, los pacientes no deben conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente se puede esperar de un 5% de los pacientes que experimenten reacciones adversas a medicamentos (RAMs). Las RAMs más frecuentes son diarrea y dolor de cabeza, ambas ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas notificadas con pantoprazol, ordenadas según la siguiente clasificación de frecuencia:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); desconocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Para todas las reacciones adversas de las que se ha informado desde los datos de post-comercialización, no es posible aplicar una frecuencia para las Reacciones Adversas y por lo tanto se mencionan con frecuencia desconocida.

Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones adversas están ordenadas en gravedad decreciente. Tabla 1. Reacciones adversas con pantoprazol en estudios clínicos y experiencia post-comercialización:

LITTCA

ALDAD

ota efe

			anafilácticas incluyendo shock anafiláctico)
Metabolismo y trastornos nutricionales			Hiperlipidemia y aumento de lípidos (triglicéridos, colesterol); cambios de peso		Hiponatremia Hipomagnesemia. [Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo (4.4)]
Trastornos psiquiátricos		Trastornos del sueño	Depresión (y todos los agravantes)	Desorientación (y todos los agravantes)	Alucinaciones; Confusión (especialmente en pacientes con predisposición, así como todos los agravantes de estos síntomas en caso de su pre-existencia)
Trastornos del sistema nervioso		Dolor de cabeza, mareos
Trastornos oculares			Trastornos de la visión / visión borrosa
Trastornos gastrointestinales		Diarrea; Náuseas/V ómito s; distensión abdominal e hinchazón; estreñimiento; sequedad de boca; dolor abdominal y malestar
Trastornos hepatobiliares		Incremento de los valores de las enzimas hepáticas(transam inasas y-GT)	Incremento de la bilirrubina		Lesión hepatocelular; ictericia; insuficiencia hepatocelular
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Sarpullido / exantema / erupción; prurito	Urticaria; angiodema		Síndrome de Stevens Johnson; eritema multiforme; Síndrome Lyell fotosensibilidad Lupus eritematoso cutáneo subagudo (ver sección 4.4)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Fractura de cadera, muñeca y columna vertebral (ver sección 4.4)	Artralgia; mialgia
Trastornos renales y urinarios					Nefritis intersticial
Trastornos en el sistema reproductivo y de la mama			Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Tromboflebitis en el lugar de la administración	Astenia, fatiga y malestar	Elevación de la temperatura corporal; edema periférico

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No se conocen síntomas de sobredosis en humanos.

Exposición sistémica de hasta 240 mg administrados por vía intravenosa durante dos minutos fueron bien toleradas. El pantoprazol tiene una alta unión a proteínas, no es fácilmente dializable.

En caso de sobredosis con signos clínicos de intoxicación, aparte de los tratamientos sintomáticos y de apoyo, no se pueden hacer recomendaciones terapéuticas específicas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la bomba de protones, Código ATC: A02BC02

5.1.1    Mecanismo de acción

Pantoprazol se convierte en su forma activa en el medio ácido de las células parietales donde inhibe a la enzima H+ /K+ ATP asa es decir, en la etapa final de la producción de ácido clorhídrico en el estómago. La inhibición es dosis dependiente y afecta tanto a la secreción ácida basal como la estimulada. Como otros inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores H2, el tratamiento con pantoprazol produce una reducción de la acidez en el estómago y por tanto, se produce un aumento de gastrina en proporción a la reducción de acidez. El aumento en gastrina es reversible. Como pantoprazol se une en una zona distal a la enzima a nivel del receptor celular, puede afectar a la secreción de ácido clorhídrico independientemente de la estimulación por otras sustancias (acetilcolina, histamina y gastrina). El efecto es el mismo tanto si se administra por vía intravenosa u oral.

Los valores de gastrina aumentan en ayunas con el pantoprazol. El uso a corto plazo, en la mayoría de los casos no superan el límite superior de la normalidad. Durante el tratamiento a largo plazo, los niveles de gastrina se duplican en la mayoría de los casos. Un uso excesivo, sin embargo se produce sólo en casos aislados. Como resultado, se observa un aumento de leve a moderado en el número de las células endocrinas específicas (ECL) en el estómago en una minoría de los casos durante el tratamiento a largo plazo (de hiperplasia simple a adenomatosa). Sin embargo, según los estudios realizados hasta el momento, la formación de precursores carcinoides (hiperplasia atípica) o carcinoides gástricos como se encontraron en experimentos con animales (ver sección 5.3) no se han observado en seres humanos.

La influencia del tratamiento a largo plazo con pantoprazol superior a un año no puede ser totalmente descartada en los parámetros endocrinos del tiroides de acuerdo con los estudios con animales.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética General

Los valores farmacocinéticos no varían después de una administración única o repetida. En el intervalo de dosis de 10 a 80 mg, la cinética de pantoprazol en plasma es prácticamente lineal después de la administración tanto oral como intravenosa.

5.2.2 Distribución

La unión de pantoprazol a proteínas séricas es de alrededor del 98%. El volumen de distribución es de unos 0,15 l/kg.

5.2.4 Eliminación

El compuesto se metaboliza casi exclusivamente en el hígado. La principal ruta metabólica es la dimetilación por CYP2C19 con la consiguiente conjugación de sulfatos, otra ruta metabólica incluyen la oxidación por CYP3A4. La vida media final es de aproximadamente 1 hora. Algunos sujetos presentaron eliminación retrasada. Debido a la activación específica de pantoprazol en la célula parietal, la vida media de eliminación no se correlaciona con su duración de acción más prolongada (inhibición de secreción ácida).

La eliminación renal representa la principal ruta de excreción (alrededor de un 80%) para los metabolitos de pantoprazol, el resto se excreta con las heces. El principal metabolito en suero y orina es desmetilpantoprazol, el cual se conjuga con sulfato. La vida media del metabolito principal (alrededor de 1,5 h) no es mucho más larga que la de pantoprazol.

Características en pacientes/grupos especiales de sujetos

Aproximadamente un 3% de la población europea carece de la encima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores pobres. En estos individuos el metabolismo del pantoprazol está principalmente catalizado por CYP3A4. Después de una dosis única de pantoprazol de 40 mg, el área promedio bajo la curva plasmática concentración-tiempo era aproximadamente 6 veces más alta en metabolizadores pobres que en sujetos que tienen una encima CYP2C19 funcional (metabolizadores exhaustivos). El promedio de las concentraciones plasmáticas máximas se incrementaron en un 60%. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología del pantoprazol.

No se requiere una reducción de la dosis cuando se administra pantoprazol a pacientes con función renal disminuida, la eliminación es todavía rápida y no se produce acumulación.

Aunque para pacientes con cirrosis hepática (clases A y B según Child) los valores de vida media aumentaron hasta 7-9 h y los valores AUC aumentaron en un factor de 5-7, la concentración máxima en suero solamente se incrementó ligeramente, en un factor de 1,5 comparado con sujetos sanos.

Tampoco es clínicamente relevante el ligero incremento en AUC y Cmax en voluntarios de edad avanzada en comparación con voluntarios jóvenes.

Niños

Después de la administración de una dosis única de 0,8 a 1,6 mg/kg de pantoprazol en niños de 2-16 años no hay una asociación significativa entre la eliminación del pantoprazol y edad o peso, el AUC y el volumen de distribución están de acuerdo con los datos para adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad

En un estudio de carcinogénesis durante 2 años en ratas, se encontraron neoplasias neuroendocrinas. Además, se hallaron papilomas de células escamosas en los estómagos de las ratas. El mecanismo que conduce a la formación de carcinoides gástricos por benzimidazoles sustituidos ha sido investigado cuidadosamente y se ha llegado a la conclusión de que es una reacción secundaria a los niveles séricos masivamente elevados de gastrina, que se presentan en la rata durante un tratamiento crónico. En los estudios a 2 años, se observó un aumento de tumores hepáticos en ratas y ratones hembras y fue interpretado como debido a la alta tasa de metabolización hepática de pantoprazol.

Se observó un ligero aumento de cambios neoplásicos de la tiroides en el grupo de ratas que recibían la dosis más alta (200 mg/kg). La aparición de estas neoplasias está asociada con los cambios inducidos por pantoprazol en la degradación hepática de tiroxina en el hígado de las ratas. Como la dosis terapéutica en el hombre es baja, no se esperan efectos secundarios en las glándulas tiroides.

En estudios de reproducción animal, se observaron signos de toxicidad para el feto a dosis de 5 mg/kg.

Las investigaciones no han revelado evidencia de alteraciones en la fertilidad o efectos teratogénicos.

Se investigó en rata la penetración a través de placenta, y se encontró un incremento en la gestación avanzada. Como resultado, la concentración de pantoprazol en el feto se eleva poco antes del nacimiento.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes Sin excipientes.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

18 meses

Después de la reconstitución, la estabilidad química y física ha sido demostrada durante 12 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C. Conservar el vial en el envase.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de 10 ml (tipo 1 según. A Ph. Eur.), con una cápsula de aluminio y tapón de goma.

Pantoprazol SUN 40 mg polvo para solución inyectable EFG se suministra en envases que contienen 1 ó 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución a utilizar se prepara inyectando 10 ml de solución fisiológica de cloruro sódico en el vial que contiene la sustancia seca. La solución reconstituida debe ser de incolora a ligeramente amarilla. Esta solución puede administrarse directamente o mezclándola con 100 ml de solución fisiológica de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o de glucosa al 55 mg/ml (5%). Para la dilución deben utilizarse envases de vidrio o plástico.

Después de la reconstitución, o reconstitución y dilución, la estabilidad química y física ha sido demostrada durante 12 horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente.

Pantoprazol SUN 40 mg no debe prepararse o mezclarse con otros disolventes diferentes a los especificados.

El preparado debe administrarse por vía intravenosa durante 2-15 minutos.

]£

El contenido del vial es para un único uso. Debe descartarse cualquier resto de producto que quede en el vial o cualquier vial en el cual se detecte un cambio en su aspecto visual (por ejemplo: si se observa turbidez o precipitaciones) realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Bajos.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reg. AEMPS n°: 72704

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

15 noviembre 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2015

MINISTER10DE    )E

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

Agencia esparto» de    cSacse^-

medicamentos y    ¡y

proouctcs san-íanos    taws

9 de 9