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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pantoprazol Bluefish 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido gastrorresistente contiene 40 mg de pantoprazol (como 45.10 mg pantoprazol sódico sesquihidratado).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos gastrorresistentes.

Los comprimidos son amarillos, ovalados, biconvexos y lisos con una dimensión de 11.6 mm x 6 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Para aliviar los síntomas y para el tratamiento de corto plazo de enfermedades gastrointestinales que requieren reducción de la secreción de ácido:

-    úlcera duodenal

-    úlcera gástrica

-    esofagitis por reflujo moderado y severo

-    síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones hipersecretoras.

4.2    Posología y forma de administración

Población pediátrica

No hay información acerca del uso de pantoprazol en los niños. Por lo tanto los comprimidos de pantoprazol no deben utilizarse en niños.

Forma de administración:

Los comprimidos gastrorresistentes de Pantoprazol Bluefish 40 mg no deben masticarse ni triturarse, y deben tragarse enteros con agua 1 hora antes de las comidas.

Úlcera duodenal

La dosis recomendada es de 40 mg de pantoprazol al día (1 comprimido gastrorresistente de Pantoprazol Bluefish 40 mg). Las úlceras duodenales generalmente se curan en el transcurso de dos semanas. Si el tratamiento de dos semanas no fuera suficiente, en la mayoría de los casos, la resolución se logrará en el término de dos semanas más.

Úlcera gástrica y esofagitis por reflujo moderado y severo

La dosis recomendada es de 40 mg de pantoprazol al día (1 comprimido gastrorresistente de Pantoprazol Bluefish 40 mg). Usualmente se requiere un período de cuatro semanas para el tratamiento de úlceras gástricas y esofagitis por reflujo. Si esto no fuera suficiente, la resolución se logrará en el término de cuatro semanas más.

Síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones hipersecretoras

En el tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y de otras condiciones hipersecretoras, la dosis inicial es de 80 mg al día (2 comprimidos gastrorresistentes de Pantoprazol Bluefish 40 mg). Después, se puede aumentar o disminuir la dosis según sea necesario guiándose por los niveles de secreción de ácido gástrico. Con dosis por encima de los 80 mg al día, la dosis debe dividirse y tomarse dos veces al día. Es posible aumentar temporalmente la dosis por encima de los 160 mg de pantoprazol, pero no se debe aplicar más tiempo del necesario para adecuar el control de ácido. La duración del tratamiento en el síndrome de Zollinger-Ellison y en otras condiciones hipersecretoras patológicas es ilimitada y debe adaptarse de acuerdo a las necesidades clínicas.

Ancianos

No se debe exceder una dosis diaria de 40 mg de pantoprazol.

Pacientes con insuficiencia renal:

No se debe exceder la dosis diaria de 40 mg de pantoprazol en los pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática severa no debe excederse una dosis diaria de 20 mg de pantoprazol (ver sección 4.4). En estos pacientes deben supervisarse los niveles de enzima hepática durante el tratamiento. Si los niveles de enzima hepática son elevados, el tratamiento con pantoprazol deberá interrumpirse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a benzimidazoles sustituidos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 de las combinaciones.

Al igual que otros inhibidores de la bomba de protones, Pantoprazol no debe administrarse con atazanavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática severa, deben supervisarse continuamente las enzimas hepáticas durante el tratamiento con pantoprazol, particularmente en el uso a largo plazo. En caso de elevación de enzimas hepáticas, deberá interrumpirse el tratamiento (ver sección 4.2).

Terapia de combinación

En el caso de terapia de combinación, se deben de revisar las Fichas Técnicas de los respectivos medicamentos.

En presencia de síntomas de alarma

En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida significativa de peso involuntaria, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis, anemia o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, se debe descartar malignidad, ya que el tratamiento con pantoprazol puede aliviar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Se debe considerar investigaciones adicionales si los síntomas persisten a pesar del tratamiento adecuado. Co-administración con atazanavir

No se recomienda la co-administración de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.5). Si la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones es inevitable, se recomienda una estrecha monitorización clínica (por ejemplo, carga de virus) en combinación con un aumento en la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir. No debe superarse una dosis de 20 mg de pantoprazol 20 mg al día.

Influencia en la absorción de la vitamina B12

En pacientes con el síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones patológicas de hipersecreción que requieren tratamiento a largo plazo, pantoprazol, como todos los medicamentos bloqueantes de ácido, podría reducir la absorción de la vitamina B12 (cianocobalamina) debido a la hipo o aclorhidria. Esto debe ser considerado en pacientes con reducción de las reservas corporales o factores de riesgo para la reducción de la absorción de vitamina B12 en el tratamiento a largo plazo o si se observan los respectivos síntomas clínicos.

Tratamiento a largo plazo

En el tratamiento a largo plazo, especialmente cuando excedan de un período de tratamiento de 1 año, los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia regular.

Infecciones gastrointestinales causadas por bacterias

Pantoprazol, como todos los inhibidores de la bomba de protones (IBP), puede aumentar el recuento de bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal superior. El tratamiento con Pantoprazol Bluefish puede dar lugar a un riesgo ligeramente elevado de infecciones gastrointestinales causadas por bacterias como la Salmonella y Campylobacter y C. difficile.

Hipomagnesemia

Se ha informado de hipomagnesemia severa en pacientes tratados con IBP como pantaprazol por lo menos durante tres meses, y en la mayoría de los casos durante un año. Se pueden producir manifestaciones graves de la hipomagnesemia, como la fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular pero es posible que comiencen en forma insidiosa y pasarse por alto. En los pacientes más afectados, la hipomagnesemia mejoró después de la sustitución de magnesio y la suspensión del PPI.

Para los pacientes que vayan a estar en tratamiento prolongado o que toman IBP con digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales sanitarios deben considerar la medición de los niveles de magnesio antes de empezar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el tratamiento.

Fracturas óseas

Los inhibidores de la bomba de protones, sobre todo si se utilizan en dosis altas y durante largos períodos de tiempo (> 1 año), pueden aumentar ligeramente el riesgo de cadera, muñeca y fractura de la columna, predominantemente en los ancianos o en presencia de otros factores de riesgo reconocidos. Los estudios observacionales sugieren que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo general de fractura un 10-40%. Parte de este aumento puede deberse a otros factores de riesgo.

Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir atención de acuerdo a las guías clínicas actuales y deben tener una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de pantoprazol sobre la absorción de otros medicamentos

Debido a la profunda y larga duración de la inhibición de la secreción ácida gástrica, pantoprazol puede reducir la absorción de fármacos con una biodisponibilidad pH gástrico depende, por ejemplo, algunos antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol, posaconazol y otros medicamentos como erlotinib.

Medicación para el VIH (atazanavir)

La co-administración de atazanavir y otros medicamentos para el VIH cuya absorción es pH dependiente con inhibidores de la bomba de protones, podría dar lugar a una reducción sustancial en la biodisponibilidad de estos medicamentos para el VIH y podría afectar a la eficacia de estos medicamentos. Por lo tanto, no se recomienda la co-administración de inhibidores de la bomba de protones con atazanavir (ver sección 4.4).

Anticoagulantes cumarínicos (fenprocumón o warfarina)

Aunque no se ha observado ninguna interacción durante la administración concomitante de fenprocumona o warfarina en estudios de farmacocinética clínica, se han reportado algunos casos aislados de cambios en el International Normalised Ratio (INR) durante el tratamiento concomitante en el período posterior a la comercialización. Por lo tanto, en pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos (por ejemplo fenprocumón o warfarina), se recomienda monitorización del tiempo de protrombina/INR después de la iniciación, finalización o durante el uso irregular de pantoprazol.

Metotrexato

Se ha notificado que el uso concomitante de metotrexato a dosis altas (por ejemplo, 300 mg) e inhibidores de la bomba de protones aumenta los niveles de metotrexato en algunos pacientes. Por lo tanto en los entornos donde se utiliza metotrexato a dosis altas, por ejemplo en el cáncer y la psoriasis, puede ser necesario considerar una retirada temporal de pantoprazol.

Otros estudios de interacciones

El Pantoprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante el sistema enzimático del citocromo P450. La principal vía metabólica es la desmetilación mediante la enzima CYP2C19 y otras rutas metabólicas incluida la oxidación por el CYP3A4.

Los estudios de interacciones con medicamentos también metabolizados por estas vías, como la carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino, y un anticonceptivo oral que contiene levonorgestrel y etinil estradiol, no revelaron interacciones clínicamente significativas.

Los resultados de una serie de estudios de interacciones demuestran que el pantoprazol no afecta al metabolismo de sustancias activas metabolizados por CYP1A2 (tales como cafeína, teofilina), CYP2C9 (tales como piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (tales como metoprolol), CYP2E1 (como etanol), o no interfiere con la absorción de la p-glicoproteína relacionada con la digoxina.

No hubo interacciones con antiácidos administrados de forma concomitante.

Los estudios de interacción han sido realizados por la administración concomitante de pantoprazol con los antibióticos correspondientes (claritromicina, metronidazol, amoxicilina). No se encontraron interacciones clínicamente relevantes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de pantoprazol en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos es desconocido. Pantoprazol Bluefish no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado la excreción de pantoprazol en la leche materna. Se ha notificado la excreción en la leche humana. Por lo tanto, la decisión sobre continuar/interrumpir la lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con Pantoprazol Bluefish debe hacerse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Pantoprazol Bluefish para la mujer.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Podrían presentarse efectos adversos tales como mareos y alteraciones visuales (ver sección 4.8). Bajo estas condiciones, los pacientes no deben conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se espera que aproximadamente el 5% de los pacientes puedan experimentar reacciones adversas a medicamentos (RAM). Las RAM notificadas con mayor frecuencia son diarrea y dolor de cabeza, tanto que ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas notificadas con pantoprazol, clasificados bajo la siguiente clasificación de frecuencias:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); poco frecuentes (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

No es posible aplicar una frecuencia de Reacción Adversa para todas las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización, y por lo tanto se mencionan con una frecuencia "no conocida". Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1 Reacciones adversas con pantoprazol en ensayos clínicos y en la experiencia postcomercialización.

				Fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Fractura de cadera, muñeca o columna vertebral (ver sección 4.4)	Artralgia; Mialgia		Espasmo muscular como consecuencia de un desequilibrio electrolítico
Trastornos renales y urinarios				Nefritis intersticial (con posible progresión a fallo renal)
Trastornos en el sistema reproductor y en las mamas		Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia, fatiga y malestar	Aumento de la temperatura corporal y edema periférico

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

No se conocen síntomas de sobredosis en el ser humano.

La exposición sistemática de hasta 240 mg administrados por vía i.v. en un intervalo de 2 minutos y fueron bien tolerados.

Debido a que pantoprazol se encuentra ampliamente unido a proteínas, no es directamente dializable. Los casos de sobredosis con signos clínicos de intoxicación, además del tratamiento sintomático y de apoyo, no se pueden hacerse recomendaciones terapéuticas específicas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la bomba de protones.

Código ATC: A02BC02

El pantoprazol es un benzimidazol sustituido que inhibe la secreción de ácido hidroclorhídrico en el estómago por medio de una acción específica sobre las bombas de protones de las células parietales.

El pantoprazol es convertido a su forma activa en el canal ácido de las células parietales donde inhibe a la enzima H+, K-ATPasa, como en la etapa final en la producción de ácido hidroclorhídrico en el estómago. La inhibición es dosis-dependiente y afecta tanto la secreción ácida estimulada como la basal. En la mayoría de pacientes, el alivio de los síntomas se logra en 2 semanas. Al igual que otros inhibidores de la

bomba de protones e inhibidores de los receptores H₂, el tratamiento con pantoprazol produce acidez reducida en el estómago y por lo tanto un incremento en la gastrina proporcionalmente. El incremento de la gastrina es reversible. Debido a que pantoprazol se une a la enzima distalmente al receptor celular, la substancia puede afectar la secreción de ácido clorhídrico independientemente de la estimulación por otras substancias (acetilcolina, histamina, gastrina). El efecto es el mismo ya sea que el producto se administre oralmente o por vía intravenosa.

Los valores de gastrina en ayunas incrementan con el uso de pantoprazol. Con el uso de corto plazo, en la mayoría de los casos no exceden el límite superior normal. Durante el tratamiento de largo plazo, los niveles de gastrina se duplican en la mayoría de los casos. Sin embargo, en unos pocos casos se produce un incremento excesivo. Como resultado, se produce un incremento de leve a moderado en el número de células endócrinas específicas (células SEC) en el estómago en una minoría de casos durante el tratamiento a largo plazo (de simple hasta hiperplasia adenomatoide) Sin embargo, de acuerdo con los estudios realizados hasta ahora, la formación de precursores carcinoides (hiperplasia atípica) o gastrinoides tal como se encontró en experimentos con animales (ver la sección 5.3) puede descartarse en humanos por periodo de 1 año de tratamiento.

Una influencia en el tratamiento a largo plazo con pantoprazol que exceda un año no puede ser completamente descartado basándose en parámetros endócrinos de las enzimas tiroideas y hepáticas de acuerdo con los resultados de estudios en animales.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética general

Pantoprazol se absorbe rápidamente y la concentración máxima en el plasma es alcanzada incluso después de una dosis oral única. En promedio, la concentraciones séricas máximas son 2-3 pg/ml tras 2.5 horas de post-administración, y estos valores permanecen constantes luego de múltiples administraciones. El volumen de distribución es de aproximadamente de 0.15 l/kg y el aclaramiento es de aproximadamente a 0.1 l/h/kg.

La semivida terminal es de aproximadamente 1 h. Hubo unos pocos casos de sujetos con eliminación retardada. Debido a la unión específica del pantoprazol a las bombas de protones de la célula parietal, la semivida de eliminación no está correlacionada con la duración de acción más prolongada (inhibición de la secreción de ácido).

Los farmacocinéticos no varían tras la administración única o repetida. En el rango de dosis de 10 a 80 mg, la cinética plasmática de pantoprazol es líneal tras la administración oral o intravenosa.

La conjugación del pantoprazol a proteínas séricas es de alrededor del 98%. Se metaboliza casi exclusivamente en el hígado. La eliminación renal representa la principal ruta de eliminación (cerca del 80%) de los metabolitos del pantoprazol, el resto son excretado con las heces. El metabolito principal tanto en el suero como en la orina es el desmetilpantoprazol el cual se conjuga con sulfato. La semivida del metabolito principal (cerca de 1.5 h) no es mucho más prolongada que la del pantoprazol.

Biodisponibilidad

El pantoprazol se absorbe completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 77%. La ingesta combinada con alimentos no afecta el AUC, la concentración

sérica máxima y por lo tanto la biodisponibilidad. Únicamente la variabilidad del tiempo de retraso se incrementará por la ingesta combinada con alimentos.

Características en pacientes/grupos especiales de sujetos

No se requiere reducción de la dosis cuando el pantoprazol es administrado a pacientes con función renal disminuida (incluyendo a pacientes en diálisis). Igual que en pacientes sanos, la semivida del pantoprazol es corta. Únicamente pequeñas dosis de pantoprazol pueden ser dializadas. Aunque el metabolito principal tiene una semivida moderadamente prolongada (2-3h), la excreción es rápida por lo que su acumulación no ocurre. Sin embargo, no se debe exceder la dosis diaria de 40 mg de pantoprazol en los pacientes con función renal alterada.

Aunque para los pacientes con cirrosis hepática (clases A y B según Child) la vida media aumentó a valores de entre 7 y 9 h y los valores de AUC aumentaron por un factor de 5 a 7, la concentración sérica máxima aumenta solo levemente por un factor de 1,5 en comparación con los sujetos sanos.

Un leve aumento del AUC y de C_max en los voluntarios ancianos comparado con sus contrapartes más jóvenes no es clínicamente relevante.

Niños

Tras la administración de una dosis única de 20 mg o 40 mgde pantoprazol a niños de 5-16 años, el AUC y Cmax estuvieron en el rango de valores correspondiente a los adultos.

Tras la administración de dosis únicas i.v. de 0.8 o 1.6 mg/kg de pantoprazol a niños de 2-16 años no hubo asociación significativa entre el aclaramiento de pantoprazol y la edad o peso. El AUC y el volumen de distribución correspondieron al los datos obtenidos en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

En un estudio de dos años de carcinogenicidad en ratas se encontraron neoplasmas neuroendócrinos. Además, se encontraron papilomas celulares escamosos en el preestómago de las ratas. El mecanismo que conlleva a la formación de carcinoácidos gástricos por benzimidazol sustituido ha sido cuidadosamente investigado y concluye que es una reacción secundaria a los niveles de gastrina masivamente elevados que ocurren en la rata durante el tratamiento crónico con altas dosis.

En estudios de dos años en roedores se observó un incremento en el número de tumores hepáticos en ratas (en un solo estudio en rata) y en hembras de ratón y se concluyó que fue ocasionado debido a la alta tasa metabólica de pantoprazol en el hígado.

Se observó un ligero incremento en los cambios neoplásticos de la glándula tiroides en el grupo de ratas que recibió la dosis más alta (200 mg/kg) en un estudio de dos años. La ocurrencia de estos neoplasmas está asociada con los cambios inducidos por el pantoprazol en la lisis de tiroxina en el hígado de la rata. Ya que la dosis terapéutica en el ser humano es baja, no se esperan efectos adversos en las glándulas tiroides.

De estudios de mutagenicidad, pruebas de transformación celular y estudios de unión de ADN se concluyó que el pantoprazol no tiene potencial genotóxico.

Las investigaciones no revelaron evidencia de disminución de la fertilidad o de efectos teratogénicos. Se estudió la penetración de la placenta en ratas y se descubrió un incremento con la gestación avanzada. Como consecuencia se incrementa la concentración de pantoprazol en el feto poco antes del nacimiento.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato disódico anhidro Manitol

Celulosa microcristalina Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Hipromelosa

Citrato trietilo

Almidón glicolato sódico (Tipo A)

Metacrilato copolímero de acrilato de etilo (1:1)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster Alu/Alu: 14, 28, 56, 100 comprimidos

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna en especial para su eliminación.

Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Estocolmo Suecia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72528

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

30.03.2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

31 Julio 2015