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1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pamidronato TEVA 3 mg/ml, concentrado para solución para perfusión.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 3 mg de pamidronato disódico como ácido pamidrónico 2,527 mg.

1 vial de 5 ml contiene 15 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 10 ml contiene 30 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 20 ml contiene 60 mg de pamidronato disódico.

1 vial de 30 ml contiene 90 mg de pamidronato disódico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente "libre de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución limpia e incolora, libre de partículas visibles. pH: 7.0-8.0

Osmolalidad: 31 mOsmol/1

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividad osteoclástica:

-    Hipercalcemia inducida por tumor.

-    Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis óseas asociadas al cáncer de mama adicionalmente a la terapia específica del tumor.

-    Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple en fase III.

4.2    Posología y forma de administración

Después de la dilución, sólo para su uso intravenoso.

Pamidronato TEVA 3 mg/ ml es un concentrado para solución para perfusión y por lo tanto siempre debe diluirse antes de usar en una solución para perfusión libre de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9 % ó solución de glucosa al 5 %). La solución resultante debe administrarse mediante perfusión lenta (ver sección 4.4).

Solamente se deben usar soluciones recientemente preparadas y transparentes.

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Para información relativa a la compatibilidad con soluciones para perfusión, ver la sección 6.6.

La velocidad de perfusión no debe exceder nunca los 60 mg/hora (1 mg/min), y la concentración de pamidronato disódico en la solución para perfusión no debe exceder de

90 mg/250 ml. Una dosis de 90 mg debe administrarse normalmente como perfusión en una solución para perfusión de 250 ml durante 2 horas. En pacientes con hipercalcemia de etiología tumoral o mieloma múltiple se recomienda que el ritmo de perfusión no exceda de 90 mg en 500 ml durante 4 horas. Para minimizar las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe introducirse con precaución en una vena relativamente larga.

Pamidronato disódico debe administrarse bajo la supervisión de un médico que cuente con los medios para monitorizar sus efectos clínicos y bioquímicos.

Niños y adolescentes (< de 18 años)

No existe suficiente experiencia clínica disponible con el uso de pamidronato disódico en niños y adolescentes (< de 18 años) (ver sección 4.4).

Hipercalcemia inducida por tumor:

Se recomienda rehidratar a los pacientes con una solución de cloruro de sodio al 0.9% P/V antes y durante el tratamiento (ver sección 4.4).

La dosis total de pamidronato de disodio durante un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales de calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de los datos clínicos de valores de calcio no corregidos. Sin embargo, estos rangos de dosis también son aplicables para valores de calcio corregidos en función de los niveles de proteínas o albúmina en suero en pacientes rehidratados.

Nivel inicial de calcio plasmático		Dosis total recomendada de Pamidronato disódico	Concentración de la solución para perfusión	Velocidad máxima de perfusión
(mmol/l)	(mg %) (mg/100ml)	(mg)	mg/ml	mg/h
< 3,0	< 12,0	15-30	30/125	22,5
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60	30/125	22,5
			60/250
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90	60/250	22,5
			90/500
> 4,0	>16,0	90	90/500	22,5

La dosis total de pamidronato disódico, puede ser administrada tanto como perfusión única como en perfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada ciclo de tratamiento es de 90 mg, tanto en el período inicial como para los ciclos repetidos.

Dosis superiores no mejoraron la respuesta clínica.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico a las 24-48 horas después de la administración de pamidronato disódico y la normalización se consigue normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normocalcemia en este tiempo, se puede administrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar de un paciente a otro y el tratamiento puede repetirse cada vez que recurra la hipercalcemia. La experiencia clínica hasta el momento sugiere que pamidronato disódico puede perder eficacia a medida que aumenta el número de tratamientos.

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple:

La dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis óseas asociadas al cáncer de mama:

La dosis recomendada es de 90 mg cada 4 semanas. Esta dosis se puede también administrar, si se desea, a intervalos de 3 semanas para hacerlo coincidir con la quimioterapia.

Se deberá continuar con el tratamiento hasta que haya evidencia de una disminución sustancial del estado general del paciente.

Indicación	Esquema de	Solución para perfusión	Velocidad de
	tratamiento	(mg/ml)	perfusión (mg/h)
Metástasis óseas	90 mg/2h cada 4 semanas	90/250	45
Mieloma	90 mg/4h cada	90/500	22.5
múltiple	4 semanas

Insuficiencia Renal:

El Pamidronato disódico no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), excepto en los casos de hipercalcemia inducida por tumores amenazantes para la vida en la que el beneficio supere el riesgo potencial (ver secciones 4.4 y 5.2).

No es necesario el ajuste de dosis en los casos de insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-60ml/min). En tales pacientes, la velocidad de perfusión no debe superar los 90 mg/4 h (aproximadamente 20-22 mg/h).

Al igual que otros bifosfonatos intravenosos, se recomienda monitorizar la función renal, por ejemplo, valores de creatinina sérica antes de cada administración de pamidronato disódico. En aquellos pacientes tratados con pamidronato disódico para metástasis óseas que muestren evidencia de deterioro de la función renal, el tratamiento deberá interrumpirse transitoriamente hasta que la función renal retorne a valores alrededor del 10% de los basales.

Insuficiencia hepática:

No se dispone de datos publicados del uso de pamidronato disódico en pacientes con hepática. Por lo tanto, no se pueden dar recomendaciones específicas del uso de disódico en tales pacientes (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al pamidronato o a otros bifosfonatos o a alguno de los excipientes.

Pamidronato disódico no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (ver también la sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Pamidronato TEVA 3 mg/ml es un concentrado para solución para perfusión y debe por lo tanto siempre diluirse y administrarse después como una perfusión intravenosa lenta (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Pamidronato Teva 3 mg / ml para asegurar que estén hidratados adecuadamente. Esto es importante especialmente para los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos.

El medicamento contiene 0,65mmol de sodio por dosis máxima (90mg). Esto debe tenerse en cuenta en los pacientes con dieta restringida en sodio.

Pamidronato TEVA 3mg/ml no debe administrarse con otros bifosfonatos. Si se utilizan otros agentes reductores de calcio junto con pamidronato disódico podría provocar hipocalcemia significativa.

Se han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia de etiología tumoral debido a cambios en los electrolitos asociado con esta condición y su tratamiento efectivo.

Precauciones

Deben controlarse los electrolitos séricos, calcio y fosfato tras el inicio del tratamiento con Pamidronato TEVA 3 mg/ml. Se realizarán evaluaciones hematológicas regulares de los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia.

Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden ser particularmente susceptibles a sufrir hipocalcemia debido a hipoparatiroidismo relativo.

Aunque pamidronato se excreta inalterado por los riñones, el medicamento se ha utilizado sin un aumento aparente de las reacciones adversas en pacientes con niveles de creatinina en plasma significativamente elevados (incluyendo pacientes que están recibiendo tratamiento de sustitución renal tanto con hemodiálisis como con diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica: >440 micromol/l, o 5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; 180 micromol/l, o 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple) es limitada. Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan los riesgos, en tales casos, Pamidronato TEVA 3mg/ml debe utilizarse con precaución y se debe controlar de forma cuidadosa la función renal.

El balance hídrico (eliminación de orina, pesos diarios) debe asimismo controlarse cuidadosamente.

Existe muy poca experiencia en el uso de pamidronato de disodio en pacientes que reciben hemodiálisis.

Dada la ausencia de datos clínicos, no se pueden dar recomendaciones específicas para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Los pacientes que reciban perfusiones frecuentes de pamidronato durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente aquellos con enfermedad renal preexistente o predisposición a deterioro renal (por ejemplo pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor), deberían someterse a evaluaciones periódicas de los parámetros clínicos y de laboratorio de la función renal (creatinina sérica y BUN [nitrógeno ureico sérico]. Si hay deterioro de la función renal durante el tratamiento con pamidronato disódico la perfusión debe ser interrumpida. Se ha informado de deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal) tras el tratamiento a largo plazo con pamidronato disódico en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo, también se observó progresión de la enfermedad subyacente y/o complicaciones concomitantes y por lo tanto no está demostrada una relación causal con pamidronato disódico.

Es esencial en el tratamiento inicial de hipercalcemia inducida por tumor que se inicie una rehidratación intravenosa para restaurar la producción de orina. Los pacientes deben ser hidratados de forma adecuada a través de un tratamiento pero se debe evitar una sobrehidratación. En pacientes con enfermedad cardiaca, especialmente en los de edad avanzada, una sobrecarga adicional de solución salina puede provocar una insuficiencia cardíaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardíaca congestiva). La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuir también a este deterioro.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de pamidronato disódico en niños y adolescentes (< de 18 años).

Osteonecrosis del maxilar

Se ha informado de osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer que recibieron un tratamiento que incluía Pamidronato. La osteonecrosis de la mandíbula posee múltiples y bien documentados factores de riesgo que incluyen: cáncer, terapias concomitantes (p. ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y condiciones co-mórbidas (p. ej. anemia, coagulopatías, infecciones, enfermedades orales preexistentes).

La mayoría de los casos que se han informado, se han asociado con procedimientos dentales tales como extracciones dentales. Muchos de estos pacientes, además estaban recibiendo quimioterapia o corticosteroides y tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis.

Previamente al tratamiento con Pamidronato, se debe considerar un examen dental junto con un asesoramiento adecuado.

Durante el tratamiento, los pacientes deben evitar los procedimientos dentales invasivos si es posible. En pacientes que desarrollan osteonecrosis del maxilar durante la terapia con pamidronato, la cirugía dental puede empeorar la situación. Para los pacientes que necesiten procedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con Pamidronato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar. El juicio clínico del médico debe guiar el plan de seguimiento de cada paciente basándose en la valoración individual del beneficio/riesgo.

Fracturas atípicas del fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado

opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Pamidronato disódico se ha administrado de forma concomitante con otros medicamentos antitumorales comúnmente utilizados sin que se produjeran interacciones significativas.

Pamidronato TEVA 3mg/ml no se debe administrar de forma concomitante con otros bifosfonatos (ver también sección 4.4).

La administración concomitante con otros bifosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos, y calcitonina, pueden provocar hipercalcemia con los síntomas clínicos asociados (parestesias, tetania, hipotensión).

Pamidronato disódico se ha utilizado con éxito en combinación con calcitonina y mitramicina en pacientes con hipercalcemia grave para acelerar y potenciar el efecto hipocalcémico.

Es necesaria precaución cuando pamidronato disódico se utiliza con otros medicamentos potencialmente nefrotóxicos.

4.6    Embarazo y lactancia

Uso en embarazo:

No existen datos adecuados derivados del uso de pamidronato disódico en mujeres embarazadas. No existe una evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios en animales. Pamidronato puede presentar un riesgo para el feto/recién nacido por su acción farmacológica en la homeostasis del calcio. Cuando se administró durante todo el periodo de gestación en animales, pamidronato puede provocar alteraciones de la mineralización ósea, especialmente de los huesos largos, provocando distorsión angular.

Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, pamidronato disódico no debe administrarse en el embarazo excepto en casos de hipercalcemia con riesgo para la vida.

Uso en lactancia:

Se desconoce si Pamidronato TEVA 3 mg/ml se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que pamidronato disódico de excreta en la leche materna y no se puede excluir por lo tanto el riesgo para el lactante.

Pamidronato disódico no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pamidronato disódico posee una ligera o moderada influencia en la capacidad de conducir y/o utilizar maquinaria.

Hay que advertir a los pacientes que, en algunas ocasiones, puede producirse somnolencia y/o mareos tras la administración de pamidronato de disodio, en cuyo caso no deberán conducir, utilizar maquinas potencialmente peligrosas, ni realizar otras actividades que puedan ser peligrosas, debido a la disminución de la alerta.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas a pamidronato disódico son, por lo general, leves y pasajeras. Las más frecuentes (>1/10) son síntomas similares a la gripe y fiebre. Esta fiebre (aumento de la temperatura corporal de 1-2°C) habitualmente aparece en las primeras 48 horas después de la primera dosis, y es una reacción relacionada con la dosis, autolimitante, a menudo sin síntomas adicionales concomitantes, y habitualmente no dura más de 24 horas.

Las reacciones agudas “como de gripe” usualmente solo se producen con la primera perfusión de pamidronato.

También puede producirse frecuentemente (>1/100, <1/10) inflamación del tejido blando local en el lugar de perfusión, especialmente a las dosis más altas.

Raramente se ha informado de osteonecrosis principalmente de la mandíbula (ver sección 4.4).

Muy raramente (<1/10000, incluyendo informes aislados), hipocalcemia sintomática.

Cuando los efectos del zoledronato (4 mg) y el pamidronato (90 mg) fueron comparados en un ensayo clínico, el número de efectos adversos relacionados con fibrilación auricular fue más alto en el grupo de pamidronato (12/556, 2.2%) que en el grupo de zoledronato (3/563, 0,5%). Previamente, se ha observado que en un ensayo clínico en el que se investigaban pacientes con osteoporosis postmenopáusica que los pacientes tratados con zoledronato (4 mg) tenían una tasa aumentada de fibrilación auricular como efecto adverso grave comparado con placebo (1.3% comparado con 0.6%). El mecanismo que produce este aumento de la incidencia de fibrilación auricular en el tratamiento con zoledronato y pamidronato se desconoce.

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas (frecuencia rara):

Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de los bisfosfonatos )

Frecuencia estimada:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)

Raras (>1/10000 a <1/1000)

Muy raras (<1/10000,), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con una enfermedad subyacente.

4.9 Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido una dosis mayor a la recomendada, deberán ser cuidadosamente monitorizados. En el caso de que se produzca una hipocalcemia clínicamente significativa con parestesia, tétanos e hipotensión, se puede revertir con una perfusión de gluconato de calcio. No es de esperar que ocurra una hipocalcemia aguda con pamidronato ya que los niveles de calcio en plasma disminuyen de forma progresiva durante varios días después del tratamiento.

No existe información disponible de sobredosis por pamidronato disódico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos que afectan a la estructura y mineralización ósea-Bifosfonatos

Código ATC: M05 BA 03    .

El pamidronato disódico, es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción ósea osteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos parcialmente, a la unión del medicamento a la sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos al hueso y la así inducida transformación en osteoclastos maduros resorbentes. Sin embargo, el efecto antiresorción local y directo del bifosfonato unido a hueso parece ser el principal modo de acción in vitro e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteolisis inducida por tumor cuando se administra antes o al efectuar la inoculación o el trasplante con células tumorales. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de pamidronato de disodio en la hipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por una disminución en el fosfato y calcio séricos y secundariamente por reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg alcanza la normocalcemia en más del 90 % de los pacientes.

La normalización de los niveles cálcicos plasmáticos también puede normalizar el nivel plasmático de la hormona paratiroidea en pacientes rehidratados adecuadamente.

Los niveles plasmáticos de la proteína asociada a la hormona paratiroidea (PTHrP) se correlacionan inversamente con la respuesta al pamidronato. Los medicamentos que inhiben la reabsorción tubular de calcio o la secreción de PTHrP también pueden ser de utilidad en los pacientes que no responden al pamidronato.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluido extracelular y una reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG). Al controlar la hipercalcemia, pamidronato disódico mejora la tasa de filtración glomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica en la mayoría de los pacientes.

Cuando pamidronato se utiliza en combinación con terapia antineoplasica sistémica, se reducen las complicaciones esqueléticas de las fracturas no vertebrales, las complicaciones de la radioterapia y de la cirugía ósea y aumenta el tiempo hasta que se produzca el primer evento esquelético.

Pamidronato también reduce el dolor óseo en aproximadamente el 50% de las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis ósea clínicamente evidente. En las mujeres con scanner óseo anormal pero radiografías normales, el dolor debe ser la principal guía que oriente el tratamiento. Pamidronato ha demostrado que reduce el dolor, disminuye el número de fracturas patológicas y la necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora la calidad de vida de los pacientes con mieloma múltiple avanzado.

Un meta- análisis de bifosfonatos en > 1100 pacientes con mieloma múltiple mostró que el NNT (número de pacientes que necesitaron ser tratados) para prevenir una fractura vertebral fue 10 y el NNT para prevenir que un paciente que experimente dolor fue 11 y que los mejores efectos se lograron con pamidronato y clodronato.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales:

El pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y la eliminación total del pamidronato del organismo no se observa dentro del plazo de duración de los estudios experimentales. Los tejidos calcificados son considerados por ello como lugares de "eliminación aparente".

Absorción:

El pamidronato de disodio se administra por perfusión intravenosa. Por definición, la absorción es completa al finalizar la perfusión.

Distribución:

Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente tras el inicio de la perfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La semivida plasmática aparente de distribución es de aprox. 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado estacionario se alcanzan, por tanto, con perfusiones de más de alrededor de 2-3 horas de duración. Las concentraciones plasmáticas máximas de pamidronato de aproximadamente 10 nmol/ml se alcanzan tras una perfusión intravenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.

Un porcentaje similar de la dosis (aproximadamente el 50%) se retiene en el organismo tras la administración de diferentes dosis (30-90mg) de pamidronato disódico, independientemente del tiempo de perfusión (4 o 24 horas). Por tanto, la acumulación de pamidronato en el hueso no está limitada por la capacidad, sino que depende sólo de la dosis total acumulativa administrada. El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones de calcio están patológicamente elevadas.

Eliminación:

Pamidronato no parece eliminarse por biotransformación. Tras una perfusión intravenosa, aprox. un 20-55% de la dosis se recupera en la orina en el plazo de 72 horas como pamidronato inalterado. Durante el plazo de duración de los estudios experimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en el organismo. A partir de la eliminación urinaria del pamidronato, se pueden observar dos fases de descomposición con vidas medias aparentes de aproximadamente 1,6 y 27 horas. El aclaramiento total plasmático y renal son, respectivamente de 88-254 ml/min y 38-60 ml/min. El aclaramiento plasmático aparente es de aprox. 180 ml/min. El aclaramiento renal aparente es de aprox. 54 ml/min, y existe una tendencia del aclaramiento renal de pamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientes:

Los aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes. Por tanto no es de esperar que un deterioro de la función hepática influya en la farmacocinética de pamidronato disódico, aunque no se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que no se pueden proporcionar recomendaciones especiales para este tipo de pacientes. Pamidronato TEVA 3 mg/ml desarrolla un escaso potencial en cuanto a interacciones entre fármacos tanto a nivel metabólico como a nivel de unión a proteínas (ver sección 5.2 anteriormente).

En un estudio farmacocinético llevado a cabo en pacientes con cáncer, no se observaron diferencias en el AUC plasmática de pamidronato entre pacientes con función renal normal y pacientes con insuficiencia renal moderada a leve. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que en los pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 ml/min).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, se ha demostrado que el pamidronato atraviesa la placenta y se acumula en los huesos fetales de forma similar a la observada en animales adultos. El Pamidronato disódico ha demostrado incrementar la duración de la gestación y el parto en ratas, resultando en un incremento de la mortalidad de las crías cuando se administra de forma oral a las dosis diarias de 60 mg/Kg (equivalente aproximadamente a 1,2 mg/kg por vía intravenosa) y por encima (0.7 veces la máxima dosis recomendada en humanos para una perfusión intravenosa única).

No hubo una evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios con administración intravenosa de pamidronato disódico en ratas preñadas, aunque dosis altas (12 y 15 mg/Kg/día) se asociaron con toxicidad materna y anormalidades en el desarrollo fetal (edema fetal y huesos reducidos) y dosis de 6 mg/Kg y superiores se asociaron con dosificación reducida. Dosis menores de pamidronato intravenoso (1-6 mg/Kg/día) interfirieron (peligro de parto prematuro y fetotoxicidad) con el parto normal en la rata.

Sólo se han investigado dosis bajas intravenosas en conejas preñadas, a causa de la toxicidad materna, y las dosis más altas utilizadas (1.5 mg/Kg/día) se asoció con un incremento de la velocidad de reabsorción y una reducida dosificación, de todos modos, no hubo evidencia de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos citotóxicos directos sobre los órganos con gran riego sanguíneo tales como el estómago, pulmones y riñones. En estudios en animales tras administración intravenosa, las lesiones tubulares fueron los efectos adversos más notorios y consistentes del tratamiento.

Pamidronato disódico en administración oral diaria no fue carcinogénico en estudios durante 80 semanas u otro de 104 semanas en ratones.

Pamidronato disódico no mostró actividad genotóxica en una batería de ensayos estándar para mutaciones genéticas y daño cromosómico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Hidróxido sódico (para el ajuste de pH)

Acido clorhídrico solución al 4%(para el ajuste de pH)

Agua para inyecciones

6.2    Incompatibilidades

El pamidronato puede formar complejos con cationes divalentes y no deberá añadirse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6.

Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones nutritivas lipofílicas, p. ej. Aceite de semilla de soja.

6.3    Período de validez

Vial antes de abrir: 3 años.

Periodo de validez después de la dilución en solución de glucosa al 5% o en solución de cloruro sódico al 0,9%: se ha demostrado la estabilidad química y física para su uso durante 96 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar de forma inmediata. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y las condiciones de almacenamiento antes de utilizar son la responsabilidad del usuario y normalmente no será más de 24 horas entre 2 y 8°C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

Para ver las condiciones de conservación de la solución diluida, ver sección 6.3

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio incoloro (Ph. Eur, Tipo I) de 5ml, 10ml, 20ml, 30ml con tapones de goma de bromobutilo (Ph. Eur, Tipo I).

Tamaños de envase

1, 4 o 10 viales    que contienen 5 ml de concentrado para solución para perfusión.

1, 4 o 10 viales    que contienen 10    ml de    concentrado    para solución para perfusión.

1, 4 o 10 viales    que contienen 20    ml de    concentrado    para solución para perfusión.

1, 4 o 10 viales    que contienen 30    ml de    concentrado    para solución para perfusión.

No se comercializarán todos los tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Instrucciones de uso/ y manipulación

Se debe disolver antes de la administración con glucosa al 5% ó cloruro sódico al 0.9% para perfusión intravenosa.

La concentración de pamidronato de disodio en la solución para perfusión no debe exceder de 90 mg/250 ml.

No utilizar la solución si existen partículas presentes.

Se debe desechar la porción no utilizada después del uso.

Pamidronato TEVA 3mg/ml concentrado para solución para perfusión es para un uso único.

La solución diluida para perfusión debe inspeccionarse visualmente y sólo deben usarse las soluciones transparentes, prácticamente libres de partículas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1^a planta, Alcobendas 28108 Madrid

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pamidronato TEVA 3 mg/ml concentrado para solución para perfusión. N° registro: 67.083

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

11 de Octubre de 2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios