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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PAMIDRONATO GENERIS 15 mg/ml, concentrado para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pamidronato disódico (anhidro) 15 mg/ml, equivalente a 12,6 mg de ácido pamidrónico y 4,3 mg de hidróxido de sodio.

1 ampolla con 1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 15 mg de pamidronato disódico (anhidro).

1 ampolla con 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 30 mg de pamidronato disódico (anhidro).

1 ampolla con 4 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 60 mg de pamidronato disódico (anhidro).

1 ampolla con 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 90 mg de pamidronato disódico (anhidro).

Lista de excipientes, ver 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Aspecto:

Solución clara e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipercalcemia inducida por tumor.

Metástasis ósea osteolítica en cáncer de mama. Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple.

4.2. Posología y forma de administración

PAMIDRONATO GENERIS no debe administrarse en forma de inyección en bolo (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Antes de administrarla, la solución reconstituida debe diluirse en una solución para perfusión que no contenga calcio (cloruro sódico al 0,9 % o glucosa al 5 %) e infundirse lentamente.

La velocidad de perfusión no debe exceder los 60 mg/hora (1 mg/min.), no excediendo la concentración de PAMIDRONATO GENERIS en la solución para perfusión los 90 mg/250 ml. Normalmente se administrará una dosis de 90 mg durante 2 horas en 250 mL de solución de perfusión. En pacientes con mieloma múltiple o con hipercalcemia inducida por tumor se

recomienda no exceder una velocidad de perfusión de 90 mg en 500 m

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

A fin de minimizar las reacciones locales en el sitio de inyección, ha de introducirse la cánula en una vena relativamente larga.

Adultos y ancianos

Hipercalcemia inducida por tumor:

El paciente debe estar suficientemente hidratado antes del comienzo del tratamiento, debiendo ser controlado al respecto durante el tratamiento.

Aplicación individual i.v., según la concentración de calcio en plasma.

Las siguientes pautas orientativas provienen de datos clínicos de valores de calcio no corregidos. No obstante, también se pueden aplicar dosis dentro del margen dado para valores de calcio corregidos para proteína o albúmina sérica en pacientes rehidratados.

Calcio total en suero (mmol/1)	Calcio ionizado en suero (mmol/1)	Dosis total recomendada _(mg)
<3,0	<1,55	15 - 30
3,0 - 3,5	1,55 - 1,80	30 - 60
3,5-4,0	1,80-2,05	60 - 90
>4,0	>2,05	90

La dosis total de PAMIDRONATO GENERIS puede administrarse bien mediante una perfusión única o bien a través de varias perfusiones durante 2-4 días consecutivos. La dosis no debe sobrepasar los 90 mg por curso de tratamiento.

De 24 a 48 horas después de la administración de PAMIDRONATO GENERIS suele observarse una disminución significativa del calcio sérico. En caso de no obtener valores normales de calcio, se repite el tratamiento después de 3-7 días. La duración de la respuesta puede variar entre pacientes, y el tratamiento puede repetirse en cada recidiva de hipercalcemia. La experiencia clínica disponible hasta el día de hoy indica que el efecto de PAMIDRONATO GENERIS va disminuyendo a medida que aumenta el número de tratamientos.

Metástasis ósea osteolítica en cáncer de mama y lesiones osteolíticas por mieloma múltiple:

90 mg en dosis única cada 4 semanas. Los pacientes que padezcan de metástasis ósea y que se sometan a quimioterapia cada tres semanas, pueden recibir 90 mg de PAMIDRONATO GENERIS cada 3 semanas.

Insuficiencia renal

Estudios farmacocinéticos indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, a pesar de que se dispone de muy poca experiencia con pamidronato en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica: >440 micromol/L ó 5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; 180 micromol/L ó 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple. Ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas). Por lo tanto, mientras no se disponga de más experiencia, se recomienda una velocidad de perfusión máxima de 20 mg/h en este grupo de pacientes (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Alteración hepática

Debido a que no se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática, no pueden darse recomendaciones específicas para esta populación de pacientes.

Niños

No existe experiencia clínica con PAMIDRONATO GENERIS

4.3.    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a PAMIDRONATO GENERIS, a otros bisfosfonatos o a alguno de los excipientes.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

No administrar en forma de inyección en bolo.

Diluir siempre y aplicar en forma de perfusión intravenosa lenta (ver 4.2 Posología y forma de administración).

No administrar el pamidronato concomitantemente con otros bisfosfonatos. En caso de aplicarse conjuntamente con otros agentes reductores del calcio, podría desarrollarse una hipocalcemia grave.

Precauciones

Tras iniciar el tratamiento con PAMIDRONATO GENERIS han de monitorizarse los electrólitos del suero, el calcio y el fosfato. Los pacientes que se hayan sometido a cirugía de la tiroides pueden ser especialmente susceptibles al desarrollo de hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo relativo.

Los pacientes que reciban perfusiones frecuentes de PAMIDRONATO GENERIS durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente aquellos con enfermedad renal preexistente o con una predisposición a alteración renal, deberán ser evaluados periódicamente en cuanto a electrólitos, calcio, fosfato y los parámetros de la función renal, puesto que se ha informado sobre un deterioro de la función renal tras el tratamiento a largo plazo con PAMIDRONATO GENERIS en pacientes con mieloma múltiple.

Sólo se dispone de poca información acerca del uso de PAMIDRONATO GENERIS en pacientes con alteración renal grave (creatinina sérica: >440 micromol/L ó 5 mg/dl en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor; 180 micromol/L ó 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple), por lo cual, mientras no se disponga de más información, queda a juicio médico sopesar los beneficios contra los riesgos potenciales.

La relación causal con PAMIDRONATO GENERIS no está demostrada. No obstante, si la función renal empeorara durante el tratamiento con pamidronato, habrá de suspenderse la perfusión en todo caso.

Para pacientes con insuficiencia hepática grave no pueden darse recomendaciones específicas, puesto que no se dispone de datos clínicos para tal población.

En pacientes con enfermedad cardíaca, especialmente en los ancianos, una sobrecarga salina adicional puede acelerar el fallo cardíaco (fallo ventricular izquierdo o fallo cardíaco congestivo). La fiebre (síntomas del tipo de la gripe) pueden contribuir a este deterioro.

Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia deberán ser sometidos regularmente a análisis hematológicos.

Se ha descrito osteonecrosis en la mandíbula en pacientes con cáncer recibiendo regimenes de tratamiento incluyendo biofosfonatos. Muchos de esos pacientes estaban recibiendo también quimioterapia y corticoesteroides. La mayoría de los casos notificados estaban asociados a intervenciones dentales tales como una extracción dental. Muchos tenían signos de infección local incluyendo osteomielitis.

Debe considerarse un examen dental previo al tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitante (p.ej: cáncer, quiomioterapia, corticosteroides, higiene bucal deficiente).

Durante el tratamiento estos pacientes deben evitar -si es posible- procedimientos dentales invasivos Para los pacientes que desarrollen osteonecrosis en la mandíbula durante la terapia con biofosfonatos, una intervención dental puede exacerbar dicha condición. En pacientes que requieran intervenciones dentales, no existen datos disponibles para sugerir si la interrupción del tratamiento con biofosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico del médico responsable del tratamiento deberá guiar el plan de intervención de cada paciente basado en la valoración individual de la relación beneficio/riesgo.

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante no recomendado:

No se recomienda el uso concomitante de PAMIDRONATO GENERIS con otros bisfosfonatos (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Dado que el pamidronato disódico se une fuertemente al tejido óseo, podría teóricamente interferir en el gammagrama del tejido óseo.

Se ha administrado PAMIDRONATO GENERIS concomitantemente con los medicamentos contra el cáncer mas frecuentes sin que ocurrieran interacciones.

En pacientes con hipercalcemia grave se ha administrado PAMIDRONATO GENERIS en combinación con calcitonina, obteniéndose un efecto sinérgico que causa un descenso más rápido de los valores del calcio sérico.

4.6.    Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a pamidronato. Estudios animales han mostrado efectos teratogénicos (alteraciones esqueléticas y dentales). El pamidronato, administrado durante la gestación, puede generar trastornos en la mineralización ósea, especialmente de los huesos largos, causando una distorsión angular. Por lo general, estos efectos, reversibles tras el parto y que ocurren a altas dosis, se deben probablemente al mecanismo de quelación del calcio. El riesgo potencial para los humanos se desconoce. En consecuencia, no se recomienda el pamidronato durante el embarazo.

Un estudio en ratas lactantes mostró que el pamidronato pasa a la leche materna. Por lo tanto, la madres tratadas con PAMIDRONATO GENERIS no deberán amamantar a sus lactantes.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se avisará a los pacientes que tras la perfusión de PAMIDRONATO GENERIS puede darse con escasa frecuencia somnolencia o mareo. En tal caso no deberán conducir, manejar maquinaria potencialmente peligrosa así como tampoco deberán realizar otras actividades potencialmente peligrosas debido a un descenso en la capacidad de atención.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas a PAMIDRONATO GENERIS suelen ser leves y pasajeras. Las reacciones adversas más frecuentes son hipocalcemia asintomática y fiebre (aumento de temperatura corporal de 1-2°C), surgiendo típicamente dentro de las primeras 48 horas de la infusión. La fiebre por lo general desaparece sola y no requiere tratamiento. La hipocalcemia asintomática es rara.

Clasificación de órganos	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 y <1/10)	Raras (>1/10.000 y <1/1.000)	Muy raras (<1/10.000), incl. notificaciones aisladas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	hipocalcemia, hipofosfatemia	linfocitopenia, hipomagnesemi a	anemia, leucopenia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipernatremia.	trombocitopeni a
Trastornos del sistema inmunológico			reacciones alérgicas que incluidas reacciones anafilactoides, edema de Quincke (angioneurótico)	shock anafiláctico, reactivación del herpes símplex y del herpes zóster
Trastornos del sistema nervioso		cefalea.	hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania), agitación, confusión, mareo, insomnio, somnolencia, letargo	convulsiones, alucinaciones visuales.
Trastornos oculares				conjuntivitis, uveítis (iritis, iridociclitis), escleritis, epiescleritis, xantopsia
Trastornos cardíacos			hipotensión, hipertensión.	fallo ventricular izquierdo (diseña, edema pulmonar), fallo cardíaco congestivo (edema) debido al exceso de líquido
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			broncoespasmo/ disnea
Trastornos gastrointestin ales		náusea, vómitos	anorexia, dolor abdominal, diarrea, estreñimiento, dispepsia	gastritis

Muchas de estas reacciones adversas posiblemente sean atribuibles a la enfermedad subyacente.

Postcomercialización: Se han notificado casos muy raros de osteonecrosis (fundamentalmente en la mandíbula) en pacientes tratados con biofosfonatos. Muchos tenían signos de infección local, incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones u otras intervenciones dentales. La osteonecrosis de la mandíbula tiene unos múltiples factores de riesgo bien documentados incluyendo la diagnosis del cáncer, terapias concomitantes (p.ej.: quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y condiciones co-mórbidas (p.ej.: anemia, coagulopatías, infección, enfermedad oral pre-existente). Aunque la causalidad no puede ser determinada, resulta prudente evitar operaciones dentales ya que la recuperación puede prolongarse (ver sección 4.4. “Advertencias y Precauciones especiales de empleo”

4.9 Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser monitorizados cuidadosamente. En el caso de que ocurra hipocalcemia clínicamente significativa con parestesia,

tetania e hipotensión, puede lograrse una normalización de los niveles mediante una perfusión de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la resorción de la médula ósea (código ATCM05B A 03)

El pamidronato disódico, principio activo de PAMIDRONATO GENERIS, es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción ósea osteoclástica in vivo podría deberse, al menos parcialmente, a la unión del fármaco a los minerales óseos.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores de los osteoclastos al hueso y su subsiguiente transformación a osteoclastos maduros resorbentes. No obstante, la forma predominante de acción in vitro e in vivo parece ser el efecto antiresorptivo local y directo del bisfosfonato unido al hueso.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteolisis inducida por tumores si se administra antes o durante la inoculación o el transplante de células tumorígenas. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto inhibitorio de PAMIDRONATO GENERIS sobre la hipercalcemia inducida por tumor se caracterizan por un descenso del calcio y fosfato séricos, así como en segundo lugar por una reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina.

La hipercalcemia puede llevar a una reducción tanto del volumen del líquido extracelular como de la tasa de filtración glomerular (TFG). Ya que PAMIDRONATO GENERIS controla la hipercalcemia, mejora la TFG y reduce los niveles elevados de creatinina sérica en la mayoría de los pacientes.

Ensayos clínicos en pacientes con metástasis óseas líticas o con mieloma múltiple mostraron que PAMIDRONATO GENERIS previno o retrasó acontecimientos relacionados con el esqueleto (hipercalcemia, fracturas, radioterapia, cirugía, compresión de la columna vertebral) y redujo además el dolor óseo.

Si se emplea PAMIDRONATO GENERIS en combinación con un tratamiento usual contra el cáncer, puede retrasarse la progresión de las metástasis óseas. Además, en metástasis óseas osteolíticas que han resultado ser refractarias al tratamiento citotóxico y hormonal, posiblemente pueda demostrase radiológicamente una estabilización o esclerosis.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Características generales

El pamidronato posee una fuerte afinidad al tejido calcificado. Durante todo el transcurso de estudios experimentales no se ha observado la eliminación total de pamidronato del cuerpo. Por lo tanto, los tejidos calcificados son considerados como lugar de “eliminación aparente”.

Absorción

El pamidronato se administra por vía de perfusión intravenosa. Por definición, la absorción es completa tras la perfusión.

Distribución

La concentración plasmática de pamidronato aumenta rápidamente tras el comienzo de la perfusión y decae rápidamente tras finalizarla. El tiempo aparente de vida media plasmática es de aproximadamente 0,8 horas. Las concentraciones aparentemente en estado de equilibrio se logran con perfusiones que duran más de 2 a 3 horas. La concentración plasmática máxima de

pamidronato de aproximadamente 10 nanomol/ml se logran tras perfusiones intravenosas de 60 mg administradas durante el transcurso de 1 hora.

En animales y en hombres, queda retenido en el organismo un porcentaje similar de la dosis dada de pamidronato disódico. Por ello, la acumulación del pamidronato en los huesos no queda limitada por la capacidad de acumulación de éstos, sino que depende solamente de la dosis cumulativa total administrada. La cantidad de pamidronato en circulación unido a proteínas es relativamente bajo (aprox. 54 %), y aumenta cuando la concentración de calcio está patológicamente elevada.

Eliminación

Parece ser que el pamidronato no se elimina por biotransformación, sino casi exclusivamente por excreción renal. Alrededor del 20-55 % de la dosis se recupera en la orina como pamidronato dentro de las 72 horas tras la perfusión intravenosa. Durante los estudios experimentales, la parte restante quedó retenida en el organismo. El porcentaje de la dosis retenido en el organismo es independiente tanto de la dosis (de 15-180 mg) como de la velocidad de perfusión (de 1,2560 mg/h). En lo que se refiere a la eliminación del pamidronato por vía urinaria, pueden observarse dos fases de decaimiento, con vidas medias aparentes de alrededor de 1,6 y 27 horas. El aclaramiento renal aparente es de alrededor de 54 ml/min, y hay una tendencia de correlación entre el aclaramiento renal con el aclaramiento de la creatinina.

Características en pacientes

El aclaramiento hepático y metabólico de pamidronato es insignificativo. Por consiguiente, PAMIDRONATO GENERIS muestra un potencial muy bajo para interacciones entre fármacos, ya sea a nivel metabólico o bien de unión a proteínas (ver arriba).

Alteración renal

La AUC media en plasma fue aproximadamente el doble en pacientes cancerosos con riesgo de desarrollar metástasis óseas con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La tasa de excreción urinaria descendió conjuntamente con el descenso del aclaramiento de creatinina, aunque la cantidad total excretada por la orina no se vio muy influenciada por la función renal. La retención de pamidronato en el organismo fue, por lo tanto, similar en pacientes con cáncer con o sin alteración renal, y no se requiere un ajuste de la dosis en estos pacientes si se usa el régimen recomendado, aunque se dispone de muy poca experiencia con pamidronato en pacientes con alteración renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad de pamidronato se caracteriza por el efecto directo (citotóxico) sobre órganos con abundante irrigación sanguínea, en particular los riñones tras una exposición intravenosa. El compuesto no es mutagénico ni parece poseer un potencial carcinogénico.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

6.2    Incompatibilidades

Soluciones para perfusión que contengan calcio.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Solución para perfusión reconstituida: 48 horas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Solución para perfusión reconstituida:

La estabilidad química y física de la solución reconstituida ha sido demostrada para 48 horas a 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe administrarse inmediatamente tras la preparación de la solución para perfusión. En caso de no usarse inmediatamente, el período de validez y las condiciones antes del uso quedan a responsabilidad del usuario, y normalmente no sobrepasaríanlas 24 horas a 2°C - 8°C, excepto el caso en el cual la solución para perfusión ha sido diluida bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas de silicona, vidrio tipo I Farmacopea Europea.

Ampolla de tamaño: 1 ml, 2 ml, 4 ml y 6 ml.

Paquetes de tamaño: los tamaños de ampolla de 1ml y 2 ml se presentan en el formato de 4 ampollas/caja, y los tamaños de 4 ml y 6 ml en el formato de 1 ampolla/caja.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

El concentrado para la perfusión se diluye con una solución para perfusión que no contenga calcio (solución de cloruro sódico al 0,9 % o de glucosa al 5 %). A fin de minimizar las reacciones en el sitio de inyección, se recomienda introducir la cánula en una vena relativamente larga.

-    La solución reconstituida ha de infundirse lentamente.

-    La concentración de PAMIDRONATO GENERIS en la solución no debe exceder 90 mg/250 ml.

-    Solamente para uso único.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Generis Farmacéutica, S.A. c/ Moiá 1, 2°

08006-Barcelona

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.053

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26 de Septiembre de 2005

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios