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FICHA TECNICA

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 30 mg de Pamidronato Disódico (sal formada in situ). El vial reconstituido contiene 3 mg/ml.

Ver excipientes en el apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo blanco o blanquecino para solución para perfusión.

La solución en 10 ml de agua para inyección es clara y libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de condiciones asociadas a un incremento de la actividad osteoclástica:

-    Hipercalcemia inducida por tumor.

-    Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama o mieloma múltiple.

-    Enfermedad de Paget refractaria a otros tratamientos.

4.2. Posología y forma de administración

Tras la dilución de la solución reconstituida, solo para uso intravenoso.

Pamidronato Disódico no debe inyectarse nunca en forma de bolo (ver “Advertencias”). El vial de polvo debe ser reconstituido en 10 ml de Agua para Inyección estéril.

La solución reconstituida de Pamidronato Disódico debe ser diluida en una solución para perfusión, libre de calcio (p.ej. Cloruro Sódico para perfusión al 0.9% p/v) y administrarse en perfusión lenta. La velocidad de perfusión no debe exceder nunca 60 mg/hora (1 mg/min), y la concentración de Pamidronato Disódico en la solución para perfusión no debe exceder 90 mg/250 ml. En pacientes con hipercalcemia inducida por tumor o mieloma múltiple, se recomienda que la velocidad de perfusión no

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

exceda 20 mg/h. Para minimizar las reacciones locales en el punto de perfusión, la cánula debe introducirse con precaución en una vena relativamente larga.

Hasta que se tenga más experiencia, se recomienda el uso de pamidronato solo en adultos.

Adultos

Lesiones osteolíticas en mieloma múltiple.

La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas.

Lesiones osteolíticas en pacientes con metástasis ósea asociada a cáncer de mama.

La dosis recomendada de Pamidronato Disódico es 90 mg cada 4 semanas. La dosis puede ser administrada a intervalos de 3 semanas con el objetivo de coincidir con la quimioterapia.

El tratamiento debe continuar hasta que haya evidencias de una reducción sustancial del estado general del paciente.

Indicación	Pauta de tratamiento	Solución para perfusión	Velocidad de perfusión (mg/h)
Metástasis ósea	90mg/2h cada 4 semanas	90/250	45
Mieloma múltiple	90mg/4h cada 4 semanas	90/500	22.5

Hipercalcemia inducida por tumor

Se deben rehidratar a los pacientes con solución de cloruro sódico 0.9% p/v antes o durante el tratamiento.

La dosis total de pamidronato durante un ciclo de tratamiento depende de los niveles iniciales de calcio sérico del paciente. Las siguientes pautas derivan de los datos clínicos de valores de calcio no corregidos. Sin embargo, estos rangos de dosis también son válidos para valores de calcio corregidos para proteínas o albúmina séricas en pacientes rehidratados.

an

Calcio sérico inicial		Dosis total recomendada (mg)	Concentración de la solución para perfusión (mg/ml)	Velocidad de perfusión máxima (mg/h)
(mmol/l)	(mg %)			dosis (mg)
Hasta 3.0	Hasta 12.0	15-30	30/125	22.5
3.0-3.5	12.0-14.0	30-60	30/125 60/250	22.5
3.5-4.0	14.0-16.0	60-90	60/250 90/500	22.5
>4.0	16.0	90	90/500	22.5

La dosis total de Pamidronato Disódico puede ser administrada tanto como perfusión única como en perfusiones múltiples durante 2-4 días consecutivos. La dosis máxima por cada período de tratamiento es de 90 mg tanto en el período inicial como en los sucesivos.

Generalmente se observa una disminución significativa en el calcio sérico 24-48 horas después de la administración de pamidronato y la normalización se alcanza normalmente a los 3-7 días. Si no se alcanza la normalización de los niveles de calcio en este tiempo, se debe administrar una dosis adicional. La duración de la respuesta puede variar entre pacientes y el tratamiento puede repetirse en el momento en que recurre la hipercalcemia. La experiencia clínica hasta el momento sugiere que pamidronato puede perder eficacia a medida que aumenta el número de tratamientos.

Enfermedad ósea de Paget

La dosis total recomendada de Pamidronato Disódico para un período de tratamiento es de 180 mg. Puede administrarse tanto en 6 unidades de dosis de 30 mg una vez a la semana como en 3 unidades de dosis de 60 mg cada 2 semanas.

Cada dosis de 30 o 60 mg debe ser diluida en 250 o 500 ml de perfusión intravenosa B.P. (British Pharmacopea) de cloruro sódico 0.9 p/v, respectivamente, y la velocidad de perfusión no debe exceder 60 mg/hora (1 mg/min).

La experiencia hasta la fecha sugiere que cualquier efecto no deseado leve o transitorio (ver sección 4.8. Reacciones Adversas) tienden a ocurrir tras la primera dosis. Por esta razón, si se utilizan unidades de dosis de 60 mg, se recomienda que el tratamiento se inicie con una dosis adicional de 30 mg (dosis total 210 mg).

Este régimen o niveles de dosis incrementadas según la severidad de la enfermedad, hasta un máximo de dosis total de 360 mg (en dosis divididas de 60 mg), puede repetirse tras 6 meses hasta que la enfermedad remita o haya una recaída.

Esquema	Dosis	Solución	Velocidad
Tratamiento		para	perfusión
		perfusión	(mg/h

Insuficiencia renal

Pamidronato disódico no debe ser administrado a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) excepto en caso de tumor inducido por hipercalcemia que amenace la vida del paciente cuando los beneficios superen los riesgos potenciales (ver secciones 4.4 y 5.2).

El ajuste de dosis no es necesario en la insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 61-90 ml/min) o moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). En estos pacientes, la velocidad de perfusión no debe exceder los 90 mg/4h (aproximadamente 20-22 mg/h).

Igual que con otros bisfosfonatos intravenosos, se recomienda la monitorización de la función renal, por ejemplo, medidas de la creatinina sérica antes de cada dosis de pamidronato disódico. En pacientes que reciben pamidronato disódico para metástasis óseas y que han mostrado evidencia de deterioro de la función renal, el tratamiento con pamidronato disódico deberá ser aplazado hasta que la función renal vuelva a estar dentro del 10% del valor basal.

Insuficiencia hepática

No hay datos publicados para el uso de pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto no se pueden dar recomendaciones para el pamidronato disódico en estos pacientes (ver sección 5.2).

Niños y adolescentes (< 18 años)

No existe experiencia clínica con pamidronato en niños o adolescentes.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a Pamidronato Disódico o otros bisfosfonatos, o a cualquiera de los excipientes.

La lactancia está contraindicada (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Pamidronato no debe administrarse nunca como inyección en bolo. Debe siempre disolverse, diluirse y administrarse como perfusión intravenosa lenta (ver 4.2. Posología y forma de administración).

Pamidronato no debe administrarse con otros bisfosfonatos. Si se utilizan otros agentes para reducir el calcio conjuntamente con el pamidronato disódico, se puede producir una hipocalcemia significativa.

Se han producido convulsiones en algunos pacientes con hipercalcemia inducida por tumor debido a cambios en los electrolitos asociados con esta condición y su tratamiento eficaz.

Precauciones

Deben controlarse los electrolitos séricos, calcio y fosfato tras iniciar la terapia con pamidronato. Los pacientes con anemia, leucopenia o trombocitopenia deben recibir evaluaciones hematológicas regulares.

Los pacientes sometidos a intervención de la glándula tiroides pueden ser especialmente propensos a desarrollar hipocalcemia debido al hipoparatiroidismo asociado.

Aunque pamidronato se excreta inalterado a través de los riñones, el medicamento se ha utilizado sin aparente incremento en los efectos adversos en pacientes con niveles plasmáticos de creatinina significativamente elevados (incluidos los pacientes sometidos a una terapia sustitutiva de la función renal con hemodiálisis y diálisis peritoneal). Sin embargo, la experiencia con pamidronato disódico en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >440 micromol/l, o 5 mg/dl en pacientes con HIT [hipercalcemia inducida por tumor], 180 micromol/l, 2 mg/dl en pacientes con mieloma múltiple) es limitada. Si el juicio clínico determina que los beneficios potenciales superan el riesgo en estos casos, pamidronato disódico debe usarse cuidadosamente y se debe monitorizar la función renal.

También deber realizarse una monitorización del equilibro de líquidos (producción de orina, pesos diarios).

Como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden dar recomendaciones específicas para este grupo de pacientes.

Se dispone de muy poca experiencia en el uso de pamidronato en pacientes que reciben hemodiálisis.

Se debe realizar una evaluación periódica de los parámetros de laboratorio estándares (creatinina sérica y BUN [nitrógeno ureico en sangre]) y de la función renal clínica de los pacientes, especialmente de aquellos que reciben frecuentemente perfusiones de pamidronato disódico durante un periodo de tiempo prolongado, y aquellos con una enfermedad renal previa o una predisposición a la insuficiencia renal (ejemplo, pacientes con mieloma múltiple y/o hipercalcemia inducida por tumor). Si

durante la terapia con pamidronato se da un deterioro de la función renal, se debe parar la perfusión. Se ha comunicado deterioro de la función renal (incluida la insuficiencia renal) tras el tratamiento a largo plazo con pamidronato disódico en pacientes con mieloma múltiple. Sin embargo no está probada la relación causal con pamidronato disódico ya que también se observa una progresión de la enfermedad subyacente y/o complicaciones concomitantes.

Es esencial al inicio del tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumor que se instaure una rehidratación intravenosa para restaurar la eliminación de orina. Los pacientes se deben hidratar adecuadamente durante el tratamiento pero se debe evitar la hiperhidratación. En pacientes con enfermedades cardiacas, especialmente en los ancianos, la sobrecarga salina adicional puede precipitar la insuficiencia cardiaca (insuficiencia ventricular izquierda o insuficiencia cardiaca congestiva). La fiebre (síntomas similares a la gripe) puede contribuir también a este deterioro.

A los pacientes con enfermedad ósea de Paget, con riesgo de déficit de calcio o vitamina D, se les debe administrar suplementos orales para minimizar el riesgo de hipocalcemia.

Se ha observado osteonecrosis del maxilar en pacientes con cáncer que recibían regímenes de tratamiento con bisfosfonatos. Muchos de estos pacientes recibían también quimioterapia y corticosteroides. La mayoría de casos se han asociado con procedimientos dentales como la extracción dental. Muchos presentaron signos de infección local incluida la osteomielitis. En pacientes con factores de riesgo concomitantes (ej. cáncer, quimioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre), antes de la instauración de un tratamiento con bisfosfonatos se debe considerar el examen dental con la odontología apropiada. Mientras estén sometidos a tratamiento estos pacientes deberán evitar procedimientos dentales invasivos mientras sea posible. Los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras están sometidos a terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental podría exacerbar la condición. No hay datos disponibles en pacientes que requieran procedimientos dentales, para sugerir si la discontinuación del tratamiento con el bisfosfonato reduce el riesgo de osteonecrosis del maxilar. El juicio clínico del médico que está dando el tratamiento deberá valorar la relación beneficio/riesgo.

4.5. interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se debe usar pamidronato disódico concomitantemente con otros bisfosfonatos (ver también sección 4.4). El uso concomitante de otros bisfosfonatos, otros agentes antihipercalcémicos puede provocar una hipocalcemia con síntomas clínicos asociados (parestesia, tetania, hipotensión).

Es necesaria precaución cuando pamidronato disódico se usa con otros productos medicinales potencialmente nefrotóxicos

Se ha administrado Pamidronato con agentes quimioterapéuticos sin darse ninguna interacción. Se ha usado pamidronato en combinación con calcitonina en pacientes

con hipercalcemia grave dando lugar a un efecto sinérgico de reducción rápida del calcio sérico.

Debido a que pamidronato se une a los huesos, podría en teoría interferir con los exámenes por escintigrafía de los huesos.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo:

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de pamidronato disódico en mujeres embarazadas. No hay evidencia inequívoca sobre la teratogenicidad en estudios con animales. Pamidronato puede suponer un riesgo para el feto o el niño recién nacido por su acción sobre la homeóstasis del calcio. Cuando se administra durante el periodo total de gestación en animales, el pamidronato puede causar desórdenes de la mineralización de los huesos especialmente de los huesos largos que resultan en una distorsión angular.

Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por ello, pamidronato no se administrará durante el embarazo excepto en casos graves de hipercalcemia con riesgo de muerte de la enferma.

Uso durante la lactancia:

Se desconoce si el pamidronato disódico se excreta en la lecha materna. Estudios en animales han demostrado la excreción de pamidronato disódico en la leche materna, y no se puede excluir el riesgo en niños lactantes.

Por lo tanto, la lactancia está contraindicada en mujeres tratadas con pamidronato disódico (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Pamidronato disódico ejerce una mínima o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos que puede producirse, en raras ocasiones, somnolencia y/o mareo tras la perfusión de pamidronato, en cuyo caso no deberá conducir, manejar maquinaria peligrosa o llevar a cabo actividades que requieran un estado especial de alerta.

4.8. Reacciones Adversas

Las reacciones adversas de pamidronato son, en general, leves y pasajeras. Los efectos adversos sintomáticos más frecuentes (>1/10) son síntomas similares a los de la gripe y fiebre moderada. Esta fiebre moderada (incremento en la temperatura corporal de 1-2°C) normalmente ocurre dentro de las primeras 48 horas como reacción auto limitante a la primera dosis y relacionada con la dosis, a menudo sin otros síntomas concomitantes, y normalmente no dura más de 24 horas. Las reacciones similares a la gripe normalmente ocurren solamente después de la primera perfusión de pamidronato. Se da frecuentemente (>1/100, <1/10) una inflamación local leve del tejido blando en el sitio de la perfusión, especialmente a la dosis más alta.

La hipocalcemia sintomática es muy rara (<1/10,000).

Estimación de frecuencias:

Muy frecuente (>1/10)

Frecuente (>1/100, <1/10)

Poco frecuente (>1/1,000, <1/100)

Rara (>1/10,000, <1/1,000)

Muy rara (<1/10,000), incluyendo casos aislados.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático:

Frecuentes: linfopenia.

Poco frecuentes: anemia, leucopenia.

Muy raros: trombocitopenia.

Alteraciones del sistema inmune:

Poco frecuentes: hipersensibilidad incluidas reacciones anafilácticas, broncoespasmo, disnea, edema angioneurótico.

Muy raros, incluyendo casos aislados: shock anafiláctico, reactivación del herpes simplex y herpes zoster.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición:

Muy frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia.

Frecuentes: hipomagnesemia.

Poco frecuentes: hiperpotasemia, hipopotasemia, hipernatremia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: hipernatremia con estado de confusión.

Alteraciones del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza.

Poco frecuentes: agitación, estado de confusión, mareo, insomnio, somnolencia, letargia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: convulsiones, alucinaciones visuales, hipocalcemia sintomática (parestesia, tetania, calambres musculares).

Alteraciones oculares:

Poco frecuentes: uveitis (iritis, iridociclitis), escleritis, episcleritis, conjuntivitis.

Muy raras, incluyendo casos aislados: xantopsia, inflamación orbital.

Alteraciones cardiacas / alteraciones vasculares:

Poco frecuentes: hipertensión.

Muy raros, incluyendo casos aislados: hipotensión, agravamiento de la enfermedad cardiaca (insuficiencia del ventrículo izquierdo / insuficiencia cardiaca congestiva) con disnea, edema pulmonar debido al exceso de fluidos.

Alteraciones gastrointestinales:

Frecuentes: nauseas, vómitos.

Poco frecuentes: dolor abdominal, anorexia, diarrea, estreñimiento, dispepsia.

Muy raros, incluyendo casos aislados: gastritis.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuente: rash, prurito.

Alteraciones del músculo esquelético y del tejido conectivo:

Frecuentes: dolor óseo transitorio, artralgia, mialgia.

Poco frecuentes: calambres del músculo.

Raros: osteonecrosis especialmente del maxilar.

Alteraciones renales y urinarias:

Raros: glomeruloesclerosis segmentaria focalizada incluida la variante colapsante, síndrome nefrótico, alteración del túbulo renal, glomerulonefropatía, nefritis tubulointersticial.

Muy raros, incluyendo casos aislados: función renal agravada en pacientes con mieloma múltiple, hematuria, insuficiencia renal aguda, función renal agravada en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

Alteraciones generales y condiciones del lugar de administración:

Muy frecuentes: fiebre y síntomas similares a la gripe acompañados de malestar, rigidez, fatiga y rubefacción.

Frecuentes: reacciones del lugar de la perfusión, como dolor, rash, inflamación, induración, flebitis, tromboflebitis, dolor corporal general.

Pruebas de laboratorio:

Muy raros, incluyendo casos aislados: el test de función hepática anormal, incremento de la creatinina sanguínea, incremento de la urea sanguínea.

Muchas de estas reacciones adversas pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente.

Post-comercialización: se han detectado casos raros de osteonecrosis (principalmente del maxilar) en pacientes con tratamientos con bisfosfonatos. Muchos tuvieron signos de infección local incluida osteomielitis. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otro tipo de cirugía dental.

La osteonecrosis del maxilar tiene factores de riesgo múltiples bien documentados incluido un diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (ej. quimioterapia, radioterapia, corticosteroides) y condiciones co-mórbidas (ej. anemia, coagulopatías, infección, enfermedad oral pre-existente). Aunque no se pueda determinar la causalidad, es prudente evitar la cirugía dental ya que la recuperación puede ser prolongada (ver sección 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

4.9. Sobredosis

Los pacientes que hayan recibido dosis mayores a las recomendadas deberán ser cuidadosamente monitorizados. En el caso de hipocalcemia clínicamente significativa con parestesia, tétanos e hipotensión, se puede revertir con una perfusión de gluconato de calcio. No se espera que haya una hipocalcemia aguda con pamidronato, ya que los niveles de calcio plasmáticos disminuyen progresivamente durante varios días después del tratamiento. No hay información disponible sobre la sobredosis de pamidronato disódico.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos que afectan a la estructura ósea y la mineralización.

Bisfosfonatos.

ATC: M05 BA 03

Pamidronato Disódico es un potente inhibidor de la resorción ósea osteoclástica. Se une fuertemente a los cristales de hidroxiapatita e inhibe la formación y disolución de estos cristales in vitro. La inhibición de la resorción ósea osteoclástica in vivo puede ser debida, por lo menos parcialmente, a la unión del fármaco a la sustancia ósea mineral.

El pamidronato suprime el acceso de los precursores osteoclásticos al hueso y su subsiguiente transformación en osteoclastos maduros resorbentes. Sin embargo, el efecto antiresorción local y directo del bisfosfonato unido a hueso parece ser el principal modo de acción in vitro e in vivo.

Estudios experimentales han demostrado que el pamidronato inhibe la osteolisis inducida por tumor cuando se administra antes o al efectuar la inoculación o el trasplante con células tumorales. Los cambios bioquímicos que reflejan el efecto inhibidor de pamidronato en la hipercalcemia inducida por tumor, están caracterizados por una disminución en el fosfato y calcio séricos y secundariamente por reducción de la excreción urinaria de calcio, fosfato e hidroxiprolina. Una dosis de 90 mg consigue la normocalcemia en más del 90% de los pacientes. La normalización del nivel de calcio plasmático puede también normalizar el nivel de hormona paratiroidea plasmática en pacientes rehidratados adecuadamente.

Los niveles séricos de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) se encuentran inversamente correlacionados con la respuesta a pamidronato. Los medicamentos que inhiben la resorción tubular de calcio o la

secreción de PTHrP pueden ayudar en pacientes que no responden a pamidronato.

La hipercalcemia puede causar una disminución de volumen del fluido extracelular y una reducción de la tasa de filtración glomerular. Al controlar la hipercalcemia, pamidronato mejora la tasa de filtración glomerular y disminuye los niveles elevados de creatinina sérica en la mayoría de los pacientes.

Cuando se administra además de la terapia antineoplásica sistémica, pamidronato reduce las complicaciones esqueléticas de las fracturas no vertebrales, las complicaciones de la radioterapia y de la cirugía ósea y aumenta el tiempo hasta el primer acontecimiento esquelético.

Pamidronato puede reducir también el dolor óseo en aproximadamente el 50% de las mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente evidente. En mujeres con exploraciones anormales de los huesos pero radiografías claras normales el dolor debe ser la principal guía que oriente el tratamiento..

Se ha demostrado que pamidronato reduce el dolor, el número de fracturas patológicas y la necesidad de radioterapia, corrige la hipercalcemia y mejora la calidad de vida en pacientes con mieloma múltiple avanzado.

Un meta-análisis de bisfosfonatos en >1100 pacientes con mieloma múltiple mostró que el NNT (número de pacientes que necesitaron ser tratados) para prevenir una fractura vertebral era 10 y el NNT para prevenir que un paciente experimentara dolor era 11, y los mejores efectos se observaron con pamidronato y clodronato.

La enfermedad ósea de Paget, que se caracteriza por áreas locales de resorción ósea aumentada y de formación ósea con cambios cualitativos de remodelación ósea, responde bien al tratamiento con pamidronato. La remisión clínica y bioquímica de la enfermedad ha sido demostrada por escintigrafía ósea, disminuciones en hidroxiprolina urinaria y fosfatasa alcalina sérica y por una mejoría sintomática.

5.2. Propiedades farmacocinéticas Características Generales.

El pamidronato presenta una fuerte afinidad por los tejidos calcificados y la eliminación total del pamidronato del organismo no se observa dentro del plazo de duración de los estudios experimentales. Los tejidos calcificados son considerados por ello como lugares de "eliminación aparente".

Absorción:

El pamidronato disódico se administra por perfusión intravenosa. Por definición, la absorción es completa al final de la perfusión.

Distribución:

Las concentraciones plasmáticas de pamidronato aumentan rápidamente tras el inicio de la perfusión y disminuyen rápidamente cuando ésta se interrumpe. La semivida plasmática aparente es de aprox. 0.8 horas. Las concentraciones aparentes en estado estacionario se alcanzan, por tanto, con perfusiones de más de 2-3 horas de duración. Concentraciones plasmáticas máximas de pamidronato de aprox. 10 nmol/mL se alcanzan tras una perfusión intravenosa de 60 mg administrados durante 1 hora.

En el organismo se retiene un porcentaje similar (aproximadamente un 50%) de la dosis de pamidronato disódico tras la administración de diferentes dosis (30-90 mg) independientemente del tiempo de infusión (4 o 24 horas). Por tanto, la acumulación de pamidronato en el hueso no está limitada por la capacidad, sino que depende sólo de la dosis total acumulativa administrada.

El porcentaje de pamidronato circulante unido a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (menos del 50%) y aumenta cuando las concentraciones de calcio son patológicamente elevadas.

Eliminación'.

Pamidronato no se elimina por biotransformación. Tras una perfusión intravenosa de pamidronato, aprox. un 20-55% de la dosis se recupera inalterado en orina en el plazo de 72 horas. Durante el plazo de duración de los estudios experimentales la fracción remanente de la dosis es retenida en el organismo. La eliminación urinaria de pamidronato, es biexponencial, con semividas aparentes de aprox. 1.6 y 27 horas. El aclaramiento plasmático total aparente ha resultado ser 88-254 ml/min y 38-60 ml/min, respectivamente. El aclaramiento plasmático total aparente es de aprox. 180 mL/min y el aclaramiento renal aparente es de aprox. 54 mL/min. Existe una tendencia del aclaramiento renal de pamidronato a estar en correlación con el aclaramiento de creatinina.

Características en pacientes

Los aclaramientos hepático y metabólico del pamidronato son insignificantes. Por lo tanto se espera que la insuficiencia en la función hepática no tengo influencia sobre la farmacocinética del pamidronato disódico, aunque como no hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave no se pueden dar recomendaciones para este grupo de pacientes. Pamidronato disódico manifiesta un potencial muy bajo de interacciones fármaco-fármaco, tanto a nivel metabólico como a nivel de unión a proteínas (ver sección 5.2).

Un estudio farmacocinético realizado en pacientes con cáncer no mostró diferencias en la AUC plasmática de pamidronato entre pacientes con función normal renal y pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUC de pamidronato fue aproximadamente 3 veces mayor que la de pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 90 mL/min).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas preñadas, pamidronato ha demostrado cruzar la barrera placentaria y acumularse en el hueso fetal de manera similar a la observada en animales adultos. Pamidronato ha demostrado incrementar el tiempo de gestación y de parto en ratas, resultando en un incremento de la mortalidad de las crías cuando se administra oralmente a dosis de 60 mg/kg o superiores (0.7 veces la dosis humana recomendada más elevada para una perfusión intravenosa única). No hubo evidencia inequívoca de teratogenicidad en estudios con administración intravenosa de pamidronato a ratas preñadas, aunque dosis altas (12 y 15 mg/kg/día) fueron asociadas con toxicidad materna y anormalidades del desarrollo fetal (edema fetal y huesos acortados) y dosis de 6 mg/kg y superiores, con osificación reducida. Dosis de pamidronato intravenosas inferiores (1-6 mg/kg/día) interfirieron (trastornos pre-parto y fetotoxicidad) con el parto normal en la rata, y esto se puede asociar con una hipocalcemia materna. Solamente se han investigado bajas dosis intravenosas en conejas preñadas, por la toxicidad materna, y la dosis usada más elevada (1,5 mg/kg/día) se asoció a una velocidad de resorción incrementada y osificación reducida, pero no hubo ninguna evidencia de teratogenicidad.

La toxicidad del pamidronato está caracterizada por efectos (citotóxicos) directos sobre los órganos con gran riego sanguíneo, como estómago, pulmones y riñones. En estudios en animales con administración intravenosa, las lesiones del túbulo renal fueron los efectos indeseados marcados y consistentes del tratamiento.

Hay una falta de datos de toxicología a largo plazo en estudios en animales, con administración intravenosa.

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas de administración oral diaria a ratas, hubo una relación dosis respuesta positiva para el feocromocitoma benigno en animales macho. Aunque esta condición se observó también en animales hembra, la incidencia no fue estadísticamente significativa. Cuando se realizaron los cálculos de dosis en función de la escasa biodisponibilidad del pamidronato en ratas, se observó que la dosis diaria mas baja asociada al feocromocitoma, fue similar a la dosis clínica propuesta en humanos.

Pamidronato administrado oralmente a diario no fue carcinogénico en un estudio de 80 semanas o de 104 semanas en ratones.

Pamidronato no mostró ninguna actividad genotóxica en una batería de ensayos de mutaciones génicas y daño cromosómico.

6. DATOS FARMACEUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Manitol (E4210) y ácido fosfórico (E-338).

6.2. Incompatibilidades

El pamidronato puede formar complejos con cationes divalentes y no deberá añadirse a soluciones intravenosas que contengan calcio.

El medicamento no debe mezclarse con otros productos, excepto los mencionados en la sección 6.6.

Las soluciones de pamidronato disódico no son solubles en soluciones nutricionales lipofílicas, como por ejemplo el aceite de semilla de soja.

6.3. Período de validez

Antes de su reconstitución: 2 años.

Tras su reconstitución:

Bajo un punto de vista microbiológico, el producto se debe administrar inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempo de almacenamiento previos a su uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente superiores a 24 horas a 2-8°C, a no ser que la reconstitución/dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas. Cualquier producto no utilizado debe ser rechazado.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar por encima de 30°C.

El vial reconstituido con Agua para Inyección estéril es estable durante 24 horas a 2-8°C.

Las soluciones reconstituidas que han sido diluidas con los diluyentes recomendados para perfusión intravenosa debe utilizarse en 24 horas tras la reconstitución inicial si se almacenan a 2-8°C. Las porciones no utilizadas deben ser rechazadas.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo II transparente de 10 ml con tapón elastómero estándar.

Envase con 1 vial con 30 mg de Pamidronato Disódico.

Envase con 2 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.

Envase con 4 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.

Envase con 10 viales con 30 mg de Pamidronato Disódico.

Puede que no todos los formatos estén comercializados.

6.6.    Instrucciones de uso/manipulación

PAMIDRONATO DISÓDICO COMBINO PHARM 30 mg polvo para solución para perfusión EFG es para uso individual solamente. La solución diluida para perfusión debe ser inspeccionada visualmente y solamente se deben usar las soluciones claras prácticamente libres de partículas.

El polvo liofilizado de los viales se debe disolver primero en 10 ml de Agua para Inyección estéril. El pH del a solución reconstituida es 6.0-7.4. La solución reconstituida debe disolverse posteriormente con una solución para perfusión libre de calcio (solución para perfusión intravenosa de Cloruro Sódico 0.9% p/v) antes de la administración. El polvo debe restar totalmente disuelto antes de iniciar la dilución.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

COMBINO PHARM, S.L., c/ Fructuós Gelabert 6 - 8, 08970 Sant Joan Despí, Barcelona, España.

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.525

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Enero 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios