FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pamezol 20 mg cápsulas duras gastrorresistentes Pamezol 40 mg cápsulas duras gastrorresistentes

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de esomeprazol (como magnesio dihidrato).

Excipiente: cada cápsula contiene 8,05 mg de sacarosa

Cada cápsula contiene 40 mg de esomeprazol (como dihidrato de magnesio).

Excipiente: cada cápsula contiene 16,09 mg de sacarosa

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura gastrorresistente.

Cápsula con tapa de color amarillo opaco y en la tapa como en el cuerpo.

Cápsula con tapa de color amarillo opaco y tanto en la tapa como en el cuerpo.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Las cápsulas de Pamezol están indicadas en:

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

-    control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para evitar las recidivas

-    tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de

Helicobacter _pylori y

- cicatrización de la úlcera duodenal asociada a la Helicobacter pylori y

-    prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a

Helicobacter pylori

Pacientes que necesitan un tratamiento continuado con AINE Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE.

Prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE en pacientes de riesgo.

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa.

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Tratamiento del Síndrome de Zollinger-Ellison

4.2 Posología y forma de administración

Las cápsulas deberán tragarse enteras con la ayuda de líquido. Las cápsulas no deben ser masticadas ni trituradas.

Si los pacientes tienen dificultades para tragar, las cápsulas pueden abrirse y su contenido se puede dispersar en medio vaso de agua sin gas. No deben utilizarse otros líquidos, ya que el recubrimiento entérico podría disolverse. Agitar el líquido con los gránulos y beberlo inmediatamente o durante los siguientes 30 minutos. Enjuagar el vaso llenándolo hasta la mitad con agua y beber. Los gránulos no deben masticarse ni triturarse.

Si los pacientes no pueden tragar, el contenido de las cápsulas puede disolverse en agua sin gas y administrarse mediante una sonda gástrica. Es importante que se compruebe atentamente la idoneidad de la jeringa y de la sonda seleccionadas. Ver la sección 6.6 para consultar las instrucciones de preparación y administración.

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo:

40 mg una vez al día durante 4 semanas.

Se recomienda un tratamiento adicional de 4 semanas para pacientes en los que la esofagitis no se haya curado o que presenten síntomas persistentes.

-    control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas:

20 mg una vez al día.

-    tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE):

20 mg una vez al día en pacientes sin esofagitis. Si no se ha obtenido el control de los síntomas tras 4 semanas, se deberá reconsiderar el tratamiento. Una vez resueltos los síntomas, se puede obtener el control posterior de los mismos empleando 20 mg una vez al día. En adultos puede aplicarse un régimen a demanda tomando 20 mg una vez al día, cuando sea necesario. En pacientes tratados con AINE con riesgo de desarrollar úlceras gástricas y duodenales no se recomienda el control posterior de los síntomas con un régimen a demanda.

Adultos

En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de Helicobacter pylori y

-    cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori y

-    prevención de las recidivas de las úlceras pépticas con úlceras asociadas a Helicobacter pylori.

20 mg de Pamezol con 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, dos veces al día durante 7 días.

Pacientes que necesitan tratamiento continuado con AINE

Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE. La dosis habitual es de 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 4 a 8 semanas.

Prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE en pacientes de riesgo: 20 mg una vez al día.

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa

40 mg una vez al día durante 4 semanas tras la prevención del resangrado de úlceras pépticas inducida por vía intravenosa.

Tratamiento del Síndrome de Zollinger-Ellison

La dosis inicial recomendada es de 40 mg de Pamezol dos veces al día. Posteriormente, la dosis debería ajustarse para cada paciente y continuar el tratamiento mientras esté clínicamente indicado. De

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acuerdo con los datos clínicos disponibles, la mayoría de los pacientes pueden controlarse con dosis de 80 a 160 mg de esomeprazol al día. En caso de tener que administrar más de 80 mg diarios, la dosis debería dividirse y administrarse dos veces al día.

Niños menores de 12 años

Pamezol no debe utilizarse en niños menores de 12 años, ya que no se dispone de datos.

Función renal alterada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debido a la limitada experiencia con pacientes con insuficiencia renal grave, es necesario tratar a dichos pacientes con precaución. (ver sección 5.2).

Función hepática alterada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. En los pacientes con alteración hepática grave no debe excederse una dosis máxima de 20 mg de Pamezol.

(ver sección 5.2).

Personas mayores

No es necesario ajustar la dosis en personas mayores.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al esomeprazol, a benzimidazoles sustituidos o a cualquier otro componente de la formulación.

El esomeprazol no debe utilizarse de forma concomitante con nelfinavir (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso involuntaria y significativa, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno, ya que el tratamiento con esomeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

Los pacientes en tratamiento a largo plazo (en particular, los que sean tratados durante más de un año) deben ser objeto de un seguimiento regular.

Se debe instruir a los pacientes en tratamiento a demanda para que se pongan en contacto con su médico si la naturaleza de sus síntomas cambia. Cuando se prescribe esomeprazol para una terapia a demanda, se deben tener en cuenta las implicaciones de su interacción con otros medicamentos, debido a la fluctuación de las concentraciones plasmáticas del esomeprazol. (ver sección 4.5).

Cuando se prescribe esomeprazol para erradicar la Helicobacterpylori, deberán tenerse en cuenta las posibles interacciones entre fármacos para todos los componentes de la triple terapia. La claritromicina es un potente inhibidor de CYP3A4 y, por lo tanto, hay que tener en cuenta las contraindicaciones e interacciones de la claritromicina cuando se utiliza la triple terapia en pacientes tratados concomitantemente con otros fármacos metabolizados mediante CYP3A4, como la cisaprida.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia rara hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa ogalactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este producto puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene parahidroxibenzoatos.

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter (ver sección 5.1).

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No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir (ver sección 4.5). Si se considera que la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones es ineludible, se recomienda llevar a cabo un seguimiento clínico estrecho junto con un aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir. No se debe exceder la dosis de 20 mg de esomeprazol.

Esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al iniciar o terminar el tratamiento con esomeprazol, se debe considerar interacción potencial con medicamentos metabolizados a través del CYP2C19. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección 4.5). La importancia clínica de esta interacción no está clara. Como precaución, debería desaconsejarse el uso concomitante de esomeprazol y clopidogrel.

Riesgo de fracturas de cadera, muñeca y espina dorsal

Los inhibidores de la bomba de protones, especialmente si se utilizan en dosis altas y durante largos períodos de tiempo (>1 año), pueden incrementar modestamente el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y espina dorsal, sobre todo en las personas mayores o en la presencia de otros factores de riesgo reconocidos. Estudios de observación sugieren que los inhibidores de la bomba de protones pueden incrementar el riesgo general de fractura entre el 10% y el 40%. Parte de este incremento se puede deber a otros factores de riesgo. Pacientes que están en riesgo de osteoporosis deben recibir cuidados de acuerdo a las indicaciones clínicas actuales y deben recibir un insumo adecuado de vitamina D y calcio.

Hipomagnesemia

Se ha reportado la hipomagnesemia severa en pacientes bajo tratamiento con los IBP como esomeprazol durante por lo menos tres meses y en la mayoría de los casos en que el tratamiento dura un año. Manifestaciones serias de hipomagnesemia tales como fatiga, tetania, delirios, convulsiones, mareos y arritmia ventricular pueden ocurrir pero estos pueden iniciar insidiosamente y no ser notados.

En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia se mejoró después del remplazo de magnesio y la descontinuación del IBP.

Para pacientes que recibirán un tratamiento a largo plazo o quienes toman IBP con dioxina o fármacos que puedan causar la hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales de la salud deberían considerar la medición de los niveles de magnesio antes de iniciar un tratamiento con IBP y durante el tratamiento también.

Interferencia con pruebas de laboratorio

El aumento del nivel CgA pueden interferir con las investigaciones de los tumores neuroendocrinos.

Para evitar esta interferencia, el tratamiento de esomeprazol debe suspenderse temporalmente por lo menos cinco días antes de las mediciones de CgA.

Esomeprazol, como todos los ácido-bloqueantes , puede reducir la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina) debido a hipoclorhidria o aclorhidria. Esto debe considerarse en el tratamiento a largo plazo de pacientes con reducción de las reservas corporales o con factores de riesgo para para la reducción de la absorción de vitamina B12.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos del esomeprazol sobre la farmacocinética de otros fármacos

Medicamentos con absorción pH-dependiente

La reducción de la acidez intragástrica durante el tratamiento con esomeprazol puede aumentar o disminuir la absorción de fármacos si el mecanismo de absorción está influido por la acidez gástrica. Al igual que ocurre cuando se administran otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de ketoconazol o itraconazol puede disminuir y la absorción de digoxina puede aumentar

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durante el tratamiento con esomeprazol. El tratamiento concomitante con omeprazol (20 mg al día) y digoxina en sujetos sanos aumentó la biodisponibilidad de la digoxina en un 10% (hasta un 30% en dos de cada diez pacientes). Raramente se ha notificado toxicidad de la digoxina. Sin embargo, se debe tener precaución cuando se administra esomeprazol a dosis altas en pacientes de edad avanzada.

En estos casos debe reforzarse la monitorización terapéutica de la digoxina.

Se ha notificado que el omeprazol interacciona con algunos inhibidores de las proteasas. La importancia clínica y los mecanismos que hay detrás de estas interacciones observadas no son siempre conocidas. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción de los inhibidores de las proteasas. Otros mecanismos de interacción posibles son vía la inhibición de CYP 2C19. Para el atazanavir y el nelfinavir se ha comunicado una disminución de los niveles plasmáticos cuando se administran junto con omeprazol y, por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante. La co-administración de omeprazol (40 mg una vez al día) con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos dio como resultado una reducción sustancial en la exposición al atazanavir (una reducción aproximada del 75% en la AUC, C_max y C_min). El aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el impacto del omeprazol en la exposición al atazanavir. La co-administración de omeprazol (20 mg una vez al día) con 400 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos resultó en una disminución aproximada de un 30% en la exposición al atazanavir en comparación con la exposición observada con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir una vez al día sin omeprazol 20 mg una vez al día. La administración concomitante de omeprazol (40 mg una vez al día) redujo la AUC, C_max y C_min en un 36-39% y disminuyó la AUC, C_max y C_min medias del metabolito farmacológicamente activo M8 en un 75-92%. Para el saquinavir (con ritonavir concomitante) se han comunicado aumentos de los niveles plasmáticos (80-100%) durante el tratamiento concomitante con omeprazol (40 mg una vez al día). El tratamiento con omeprazol, 20 mg una vez al día, no tuvo efecto sobre la exposición al darunavir (con ritonavir concomitante) y amprenavir (con ritonavir concomitante). El tratamiento con esomeprazol, 20 mg una vez al día, no tuvo efecto sobre la exposición al amprenavir (con y sin ritonavir concomitante). El tratamiento con omeprazol, 40 mg una vez al día, no tuvo efecto sobre la exposición al lopinavir (con ritonavir concomitante). Debido a los efectos farmacodinámicos y las propiedades farmacocinéticas del omeprazol y el esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir y está contraindicada la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir.

Fármacos metabolizados por CYP2C19

El esomeprazol inhibe el CYP2C19, la principal enzima metabolizadora del esomeprazol. Por lo tanto, cuando se combina el esomeprazol con fármacos metabolizados por el CYP2C19, como el diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y puede ser necesaria una reducción de la dosis. Esto debe tenerse en cuenta especialmente cuando se prescribe esomeprazol para una terapia a demanda. La administración concomitante de 30 mg de esomeprazol originó una disminución del 45% en el aclaramiento de diazepam, sustrato del CYP2C19. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol produjo un aumento del 13% en los niveles plasmáticos mínimos de fenitoína en pacientes epilépticos. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con esomeprazol. El omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la C_max y la AUC_T del voriconazol (un sustrato del CYP2C19), en un 15% y un 41%, respectivamente.

En un ensayo clínico, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina indicó que los tiempos de coagulación permanecieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, tras la comercialización, durante el tratamiento concomitante se comunicaron unos casos aislados de aumento de INR de importancia clínica. En tratamientos con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda monitorizar al principio y al final del tratamiento concomitante con esomeprazol.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol originó un aumento del 32% en el área que se encuentra debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación (t_1/2), pero no produjo aumento significativos en los niveles plasmáticos máximos de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente

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prolongado que se observó tras la administración de cisaprida sola, no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol (ver también la sección 4.4).

Se ha demostrado que el esomeprazol no presenta efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Durante los estudios a corto plazo que evaluaron la administración concomitante de esomeprazol y naproxeno o rofecoxib no se ha identificado ninguna interacción farmacocinética de interés clínico.

En un estudio clínico cruzado, se administraró clopidogrel solo (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg/día) y omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo de clopidogrel, disminuyó en un 46% (Día 1) y en un 42% (Día 5) cuando se administraron clopidogrel y omeprazol conjuntamente. La inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) disminuyó en un 47% (24 horas) y en un 30% (Día 5), cuando se administraron clopidogrel y omeprazol conjuntamente. En otro estudio se demostró que al administrar clopidogrel y omeprazol en distintos momentos no se prevenía su interacción, la cual, es probable que sea debida al efecto inhibidor del omeprazol sobre el CYP2C19. En los estudios observacionales y clínicos se han registrado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción PK/PD en relación a los acontecimientos cardiovasculares graves.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética del esomeprazol

El esomeprazol es metabolizado por el CYP2C19 y el CYP3A4. La administración concomitante del esomeprazol y un inhibidor del CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día) originó una duplicación de la exposición (AUC) al esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y de un inhibidor combinado del CYP2C19 y el CYP3A4 puede hacer aumentar la exposición del esomeprazol en más del doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, voriconazol, aumentó la AUC_T en un 290%. Generalmente, no es necesario ajustar la dosis de esomeprazol en ninguna de estas situaciones. Sin embargo, debe considerarse un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave y si se requiere un tratamiento a largo plazo.

Fármacos conocidos como inductores del CYP2C19 o CYP3A4 o ambos (como la rifampicina y la hierba de San Juan) pueden llevar a niveles séricos bajos de esomeprazol al aumentar el metabolismo de esomeprazol.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Los datos clínicos sobre embarazos expuestos son insuficientes para el esomeprazol. Con la mezcla racémica omeprazol, los datos sobre un mayor número de embarazos expuestos procedentes de estudios epidemiológicos indican que no existen efectos fetotóxicos ni malformaciones. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican que puedan producirse efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo post-natal. Se debe actuar con precaución al recetar el medicamento a mujeres embarazadas.

Se desconoce si el esomeprazol se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por consiguiente, no se debe utilizar Pamezol durante el período de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos.

4.8    Reacciones adversas

En el programa de ensayos clínicos para esomeprazol y tras la comercialización se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas al fármaco. En ninguna se demostró una relación con la dosis. Las reacciones se clasifican según su frecuencia (frecuentes > 1/100 y <1/10; poco frecuentes > 1/1.000 y <1/100; raras > 1/10.000 y <1/1.000; muy raras <1/10.000).

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Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Raras	Leucopenia, trombocitopenia
	Muy raras	Agranulocitosis, pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, fiebre, angioedema y reacción/shock anafilático
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Poco frecuentes	Edema periférico
	Raras	Hiponatremia
	Frecuencia no conocida	Hipomagnesemia (ver sección 4.4): Una hipomagnesemia grave puede correlacionarse con una hipocalcemia
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Insomnio
	Raras	Agitación, confusión, depresión
	Muy raras	Agresividad, alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea
	Poco frecuentes	Mareo, parestesia, somnolencia
	Raras	Alteración del gusto
Trastornos oculares	Raras	Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Raras	Broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómitos
	Poco frecuentes	Sequedad de la boca
	Raras	Estomatitis, candidiasis gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes	Aumento de las enzimas hepáticas
	Raras	Hepatitis con o sin ictericia
	Muy raras	Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática pre-existente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Dermatitis, prurito, erupción, urticaria
	Raras	Alopecia, fotosensibilidad
	Muy raras	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos	Poco frecuentes Raras	Fractura de cadera, muñeca o espina dorzal (ver sección 4.4): Artralgia, mialgia
	Muy raras	Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios	Muy raras	Nefritis intersticial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Muy raras	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Raras	Malestar, aumento de la sudoración

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha, existe una experiencia muy limitada con la ingestión de sobredosis de forma deliberada. Los síntomas descritos en conexión con 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Las dosis únicas de esomeprazol de 80 mg no provocaron ninguna reacción. No se conoce ningún antídoto específico. El esomeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas y, por consiguiente, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se deberán emplear medidas generales de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la bomba de protones Código ATC: A02B C05

El esomeprazol es el isómero-S de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros del omeprazol, R y S, presentan una actividad farmacodinámica similar.

Lugar y mecanismo de acción

El esomeprazol es una base débil, que se concentra y se convierte en la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe la enzima H+K-ATPasa (la bomba de ácido) e inhibe tanto la secreción ácida basal como la estimulada.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica

Tras la administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el inicio del efecto se produce en el plazo de una hora. Tras la administración repetida de 20 mg de esomeprazol una vez al día durante cinco días, la media de la secreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina, deterimnada a las 6-7 horas de la administración de la dosis en el quinto día, disminuye en un 90%.

En pacientes sintomáticos con ERGE, después de cinco días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 y 17 horas, respectivamente, durante las 24 horas. La proporción de pacientes en los que el pH intragástrico se mantiene por encima de 4 durante al menos 8, 12 y 16 horas, fue del 76%, 54% y 24%, respectivamente, en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con 20 mg de esomeprazol. Las proporciones correspondientes para el esomeprazol de 40 mg fueron del 97%, 92% y 56%.

Empleando el AUC como parámetro alternativo de la concentración plasmática, se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción ácida y la exposición.

Efectos terapéuticos de la inhibición ácida

La curación de la esofagitis por reflujo con esomeprazol 40 mg se produce en aproximadamente el 78% de los pacientes tras cuatro semanas, y en el 93% después de ocho semanas.

Un tratamiento de una semana con esomeprazol 20 mg dos veces al día y los antibióticos apropiados consigue la erradicación de H. pylori en aproximadamente el 90% de los pacientes.

Tras el tratamiento de erradicación durante una semana no es necesaria la monoterapia posterior con fármacos antisecretores para la cicatrización efectiva de la úlcera y la resolución de los síntomas en úlceras duodenales no complicadas.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se aleatorizó a pacientes con hemorragia por úlcera péptica confirmada mediante endoscopia, clasificada en las categorías de Forrest Ia, Ib, lia o Ilb (9%, 43%, 38% y 10%, respectivamente), para recibir solución de esomeprazol para perfusión (n=375) o placebo (n=389). Tras la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol en perfusión intravenosa durante 30 minutos, seguidos de 8mg/hora en perfusión continua, o un placebo durante 72 horas. Tras el período inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto vía oral de 40 mg de esomeprazol durante 27 días para la inhibición del ácido. La aparición de resangrado en 3 días fue del 5,9% en el grupo tratado con esomeprazol frente al 10,3% del grupo tratado con placebo. Treinta días después del tratamiento, la aparición de nuevas hemorragias en el grupo tratado con esomeprazol fue del 7,7% frente al 13,6% observado en el grupo tratado con placebo.

Otros efectos relacionados con la inhibición ácida

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Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida.

Durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol se ha observado, en algunos pacientes, un aumento del número de células ECL, posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica.

Durante el tratamiento a largo plazo con fármacos antisecretores, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.

La disminución de acidez gástrica por cualquier medio, incluyendo los inhibidores de la bomba de protones, incrementa el número de bacterias gástricas habitualmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter.

En dos estudios que emplearon ranitidina como comparador activo, el esomeprazol demostró un mejor efecto en la cicatrización de úlceras gástricas en los pacientes tratados con AINE, incluyendo los AINE selectivos de la COX-2.

En dos estudios que emplearon placebo como comparador, el esomeprazol demostró un mejor efecto en la prevención de las úlceras gástricas y duodenales en pacientes tratados con AINE (de más de 60 años y/o con úlcera previa), incluyendo los AINE selectivos de la COX-2.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

El esomeprazol es lábil al ácido y se administra por vía oral en forma de gránulos con recubrimiento entérico. La conversión in vivo al isómero R es insignificante. La absorción de esomeprazol es rápida, obteniéndose niveles plasmáticos máximos aproximadamente a las 1-2 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es del 64% tras una dosis única de 40 mg y aumenta hasta el 80% tras la administración repetida de una dosis al día. Los valores correspondientes para 20 mg de esomeprazol son el 50% y el 68%, respectivamente. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio en sujetos sanos es de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. El esomeprazol se une en un 97% a las proteínas plasmáticas.

La ingesta de alimentos retrasa y disminuye la absorción de esomeprazol, aunque esto no influye de manera significativa en el efecto del esomeprazol en la acidez intragástrica.

Biotransformación y eliminación

El esomeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende del polimorfo CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otro isoformo específico, el CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma.

Los parámetros que se indican a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos que metabolizan rápidamente, con una enzima CYP2C19 funcional.

El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 17 l/hora tras una dosis única y de unos 9 l/h tras una administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es de aproximadamente 1,3 hora tras la administración repetida de una dosis al día. Se ha estudiado la farmacocinética del esomeprazol en dosis de hasta 40 mg dos veces al día. El área que se encuentra debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo aumenta con la administración repetida del esomeprazol. Este aumento depende de la dosis y es más acusado en el AUC que el proporcional a la dosis tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y de la dosis se debe a una disminución del

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metabolismo de primer paso y del aclaramiento sistémico causado posiblemente por una inhibición de la enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. El esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación durante la administración una vez al día.

Los principales metabolitos del esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción ácida gástrica. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos en la orina y, el resto, en las heces. En la orina se encuentra menos del 1% del fármaco original.

Poblaciones especiales de pacientes

Aproximadamente el 2,9±1,5% de la población carece de la encima CYP2C19 funcional. Estas personas se denominan metabolizadores lentos. En estas personas, el metabolismo del esomeprazol se cataliza probable y principalmente por CYP3A4. Tras la administración repetida de 40 mg de esomeprazol una vez al día, el área media debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo fue de aproximadamente de un 100% más en los metabolizadores lentos que en los individuos con una enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Las concentraciones plasmáticas medias máximas aumentaron aproximadamente en un 60%.

Estos datos no tienen implicaciones en la posología del esomeprazol.

El metabolismo del esomeprazol no varía significativamente en las personas mayores (71-80 años de edad).

Tras una dosis única de 40 mg de esomeprazol, el área media debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo es aproximadamente un 30% mayor en las mujeres que en los varones. No se han observado diferencias entre sexos tras la administración repetida de una vez al día. Estos datos no tienen implicaciones en la posología del esomeprazol.

Funciones orgánicas alteradas

El metabolismo del esomeprazol en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada puede verse alterado. La tasa metabólica está disminuida en pacientes con disfunción hepática grave, lo que origina una duplicación del área debajo de la curva de concentración plasmática-tiempo del esomeprazol. Por lo tanto, no se debe exceder un máximo de 20 mg en pacientes con disfunción grave. El esomeprazol, o sus metabolitos principales, no indican tendencia a acumularse con la administración de una dosis al día.

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con la función renal disminuida. Como el riñón es responsable de la excreción de los metabolitos del esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, no se espera que el metabolismo del esomeprazol sufra cambios en los pacientes con alteración de la función renal.

Pediatría

Adolescentes 12-18 años:

Tras la administración de dosis repetidas de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, la exposición total (AUC) y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco (t_max) en sujetos de 12 a 18 años fueron similares a los obtenidos en adultos con ambas dosis de esomeprazol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de vinculación no revelaron riesgos especiales para humanos en base a los estudios convencionales de toxicidad por dosis repetida, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. Los estudios de carcinogenicidad en ratas con la mezcla racémica han indicado hiperplasia de células gástricas ECL y carcinoides. Estos efectos gástricos en la rata son resultado de una hipergastrinemia sostenida y pronunciada, secundaria a la producción reducida de ácido gástrico, y se observan tras el tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de la secreción ácida gástrica.

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DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:

Esferas de azúcar (sacarosa y almidón de maíz)

Hipromelosa

Emulsión de dimeticona al 35% que contiene dimeticona, propil-p-hidroxibenzoato (E216), metil-p-hidroxibenzoato (E218), ácido sórbico, benzoato sódico, polietileno glicol monolaurato de sorbitán, octilfenol polietoxietanol y glicol de propileno.

Polisorbato 80 Manitol

Monoglicéridos diacetilados Talco

Copolímero de ácido metacrílico y etil acrilato (1:1), dispersión al 30% que contiene copolímero de

ácido metacrílico y etil acrilato, laurilsulfato sódico y polisorbato 80

Citrato de trietilo

Estearoil macrogolglicéridos

Cubierta de la cápsula:

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

6.2    Incompatibilidades

Ninguno

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad (frasco). Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad (blíster).

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad con desecante y cerrados con un tapón blanco a prueba de manipulación por niños. La apertura del frasco está sellada con un sello de inducción de aluminio. Tamaños de los envases: 28, 30, 90 ó 98 cápsulas.

Blísters de PA-aluminio-PVC/papel de aluminio.

Tamaños de los envases: 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ó 140 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Administración a través de sonda gástrica

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1.    Introducir el contenido de una cápsula en aproximadamente 25 ml o 50 ml de agua. (En

algunas sondas, se requiere la dispersión en 50 ml de agua para evitar que los gránulos obstruyan la sonda). Agitar.

2.    Introducir la suspensión en una jeringa y añadir unos 5 ml de aire aproximadamente.

3.    Agitar inmediatamente la jeringa durante aproximadamente 2 minutos para dispersar los gránulos.

4.    Sujetar la jeringa con la punta hacia arriba y comprobar que la punta no se haya obstruido.

5.    Conectar la jeringa a la sonda, manteniendo la posición anterior.

6.    Agitar la jeringa y colocarla con la punta hacia abajo. Inyectar inmediatamente 5-10 ml en la sonda. Invertir la jeringa tras la inyección y agitar (la jeringa debe sujetarse con la punta hacia arriba para evitar obstruir la punta).

7.    Girar la jeringa con la punta hacia abajo e inyectar inmediatamente otros 5-10 ml en la sonda. Repetir este procedimiento hasta vaciar la jeringa.

8.    Llenar la jeringa con 25 ml de agua y 5 ml de aire y repetir el paso 6 si fuera necesario para arrastrar cualquier sedimento que hubiera quedado en la jeringa. En algunas sondas se necesitan 50 ml de agua.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local.

Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ETHYPHARM

194 Bureaux de la Colline, Batiment D

Saint-Cloud Cedex 92213

Francia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2012