1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel SwanPond Investments 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.

Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.

Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.

Un vial de 25 ml contiene 150 mg de paclitaxel.

Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.

Excipientes con efecto conocido:

Ricinoleato de macrogolglicerol (527 mg/ml)

Etanol, anhidro (385 mg/ml) (50% v/v)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, incolora o de color amarillo pálido, ligeramente viscosa con un pH entre

3,3 y 4,3 y una osmolaridad > 4000 mOsm/l.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Carcinoma de ovario:

En primera línea de quimioterapia de cáncer de ovario, paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de ovario o con enfermedad residual (> 1 cm.), tras laparotomía inicial, en combinación con cisplatino.

En segunda línea de quimioterapia de cáncer de ovario, paclitaxel está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con derivados del platino.

Carcinoma de mama:

En el tratamiento adyuvante, Paclitaxel SwanPond Investments está indicado para el tratamiento de aquellas pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido el tratamiento combinado con antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con Paclitaxel SwanPond Investments debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel SwanPond Investments está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tanto en combinación con una antraciclina en pacientes en los que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas (ver secciones 4.4 y 5.1).

En monoterapia, Paclitaxel SwanPond Investments está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con derivados de antraciclina.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado.

Paclitaxel en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, en los que ha fracasado un tratamiento previo con antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en la sección 5.1 se muestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una medicación previa con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H₂, por ejemplo:

Fármaco	Dosis	Administración previa a paclitaxel
Dexametasona	20 mg oral* o IV	Para administración oral 12 y 6 horas aproximadamente o Para administración IV: 30 a 60 min.
Difenhidramina**	50 mg IV	30 a 60 min.
Cimetidina o Ranitidina	300 mgIV 50 mg IV	30 a 60 min.

* 8-20 mg para pacientes SK.

** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfeniramina.

Para consultar las instrucciones de dilución del producto antes de la administración, ver sección 6.6.

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana microporosa < 0,22 pm.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario: Aunque se están investigando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m² de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m² de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m² de paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver sección 5.1.)

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de ovario: La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama: La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama: Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m²), debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es 220 mg/m² por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver secciones 4.5 y 5.1).

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver sección 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica Herceptin).

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de mama: La dosis recomendada de paclitaxel es 175 mg/m² administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado: La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del SK asociado al SIDA

La dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m², administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea > a 1.500/mm³ (> a 1.000/mm³ para pacientes SK) y el de plaquetas > a 100.000/mm^{3 (}> a 75.000/mm³ para pacientes SK). Los pacientes que presenten una neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm³ durante > 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

Los datos disponibles no son adecuados como para recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Población pediátrica:

No se recomienda el uso de paclitaxel en niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia

Forma de administración

El paclitaxel solo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo cualificado, en unidades especializadas en la administración de agentes citotóxicos (ver sección 6.6).

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6

4.3    Contraindicaciones

El uso de paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave al paclitaxel o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (aceite de ricino polioxietilado) (ver sección 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.6) y no debe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm³ (< 1.000/mm³ para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones concomitantes graves y no controladas.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios adecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser pretratados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H₂ (ver sección 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación (ver sección 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas: caracterizadas por disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al medicamento.

La supresión de la medula ósea (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de la dosis. Se deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos > 1.500/mm³ (> 1.000/ mm³ para pacientes SK) y de plaquetas > 100.000/mm³ (> 75.000/ mm³ para pacientes SK).

En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardiaca con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de la conducción durante el tratamiento con paclitaxel, se administrará el tratamiento adecuado y se monitorizará la función cardiaca en continuo durante el tratamiento posterior con el mismo. Durante la administración de paclitaxel se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia, generalmente los pacientes son asintomáticos y que no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de mama u ovario.

En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se notificó de un solo caso de fallo cardiaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para el tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la función cardiaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de la función cardiaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además la función cardiaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada 3 meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y los médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m²) de antraciclina administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función cardiaca, aunque sea asintomático, los médicos deberán evaluar detalladamente los beneficios clínicos de este tratamiento frente al potencial para producir daño cardíaco, incluyendo el potencial para producir daño cardiaco irreversible. Si se continua con la administración del tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas de trastuzumab o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (un 25 % para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con insuficiencia hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad, especialmente en la mielosupresión grado 3 - 4. No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientes con función hepática ligeramente anormal. Cuando paclitaxel se administra en perfusiones más prolongadas a pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave de la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una mielosupresión grave (ver sección 4.2). No se dispone de datos adecuados para recomendar la modificación de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel ya que, tras la administración intraarterial, se observaron reacciones tisulares graves en estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente, se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón, sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitis intersticial.

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos teratógenos, embriotóxicos y mutágenos en muchos sistemas experimentales.

Por tanto, tanto los varones como las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta seis meses después del tratamiento para s (ver sección 4.6). El uso de anticonceptivos hormonales está contraindicado en el caso de tumores positivos a receptores hormonales.

Los casos de mucositis graves pacientes con SK, son raros. Si se producen estas reacciones graves, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25%.

Es medicamento contiene aproximadamente un 50% v/v de etanol, que se corresponde con una cantidad de 385 mg por ml y de 19,25 g de etanol por vial de 50ml.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinara.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas graves porque contiene ricinoleato de macrgolglicerol.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por el tratamiento previo con cimetidina

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino. Cuando se administra paclitaxel antes que cisplatino, el perfil de seguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso en monoterapia. Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por cisplatino solo en los cánceres ginecológicos.

El régimen recomendado para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico es la administración de paclitaxel 24 horas después de la doxorrubicina, ya que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse cuando doxorrubicina y paclitaxel se administran con un corto intervalo de tiempo entre ellos (ver sección 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas CYP2C8 y 3A4 del citocromo P450 (ver sección 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 a-hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes, por lo que ambos medicamentos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.

Los datos disponibles sobre otras posibles entre paclitaxel y otros inductores/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e. eritromicina, fluoxetina, gemfibroxilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que tomaban varios tipos de medicamentos simultáneamente con paclitaxel, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros inhibidores de la proteasa es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de proteasas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

Paclitaxel ha demostrado ser teratogénico, embriotóxico y mutagénico en muchos sistemas experimentales. En particular, ha demostrado ser embriotóico y fertotóxixco en conejos.

No existen datos suficientes sobre la utilización de Paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, está contraindicado durante el embarazo. Debe aconsejarse a las mujeres en fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con paclitaxel, y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera. Se debe evitar el embarazo durante al menos 6 meses después del tratamiento.

Lactancia:

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). La lactancia se deberá interrumpir durante el tratamiento con paclitaxel.

Fertilidad:

El paclitaxel causó esterilidad en ratas macho (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estas observaciones para los humanos. Los pacientes varones deben informarse sobre la crio preservación de espermatozoides antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de esterilidad irreversible.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha demostrado que paclitaxel interfiera sobre esta capacidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que paclitaxel contiene alcohol (ver secciones 4.4 y 6.1).

La capacidad para conducir o utilizar máquinas puede verse dismuida debido al contenido de alcohol de este medicamento.

4.8    Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, las reacciones adversas que se describen a continuación se refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes que padecían tumores sólidos y que padecían tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se ha visto claramente influenciadas por la edad.

En dos (<1%) de los pacientes tratados con paclitaxel presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió tratamiento, broncodilatador o urticaria generalizada). En un 34% de los pacientes (17% de los estudios en curso) presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar el tratamiento con paclitaxel.

La reacción adversa más frecuentemente significativa fue la supresión de la médula ósea. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm³), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante > 7 días.

Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron, al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm³. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb < 5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica, fue más frecuente y grave con 175 mg/m² en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con 135 mg/m² en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y en pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas, derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

Reacciones en el lugar de la inyección durante la administración intravenosa produciendo edema localizado, dolor, eritema e induración; y en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

Mas abajo se incluye una lista de las reacciones adversas de cualquier gravedad asociadas con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de 3 horas en enfermedad metastásica (812 pacientes tratados en estudios clínicos) y en los datos de seguridad post-comercialización* de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas a continuación se define utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:	muy frecuente: infección (principalmente infecciones del tracto urinario y del tracto respiratorio superior) con casos notificados de desenlace fatal poco frecuente: shock séptico rara (*): neumonía, peritonitis, sepsis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:	muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragias rara (*): neutropenia febril muy raras (*): leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico
Trastornos del sistema inmunológico:	muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y rash) poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad significativas, precisando tratamiento (hipotensión, enema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor de pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, sudación e hipertensión) rara (*): reacciones anafilácticas muy rara (*): shock anafiláctico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:	muy rara (*): anorexia frecuencia no conocida(*): síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos:	muy rara (*): estado de confusión
Trastornos del sistema nervioso:	muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente neuropatía perifércia) rara (*): neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal motora)

Trastornos oculares:	muy rara (*)neuropatía autónoma (con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática), ataques epilépticos, convulsiones, encefalopatías, mareos, dolor de cabeza, ataxia muy rara (*): alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centellantes), especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas frecuencia no conocida(*): edema macular, fotopsia, flotadores vítreos.
Trastornos del oído y del laberinto:	muy rara (*): ototoxicidad, pérdida de la audición, tinnitus, vértigo
Trastornos cardiacos:	frecuente: bradicardia poco frecuente: cardiomiopatía, taquicardia asintomática ventricular, taquicardia con bigeminismo, bloqueo auriculoventricular y síncope, infarto de miocardio muy rara (*): fibrilación atrial, taquicardia supraventricular
Trastornos vasculares:	muy frecuente: hipotensión poco frecuente: hipertensión, trombosis, tromboflebitis muy rara (*): shock frecuencia no conocida(*): flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:	rara (*): disnea, derrame pleural, neumonía intersticial, fibrosis pulmón, embolismo pulmonar, alteraciones respiratorias muy rara (*): tos
Trastornos gastrointestinales:	muy frecuente: nausea, vómitos, diarrea, mucositis rara (*): obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis muy rara (*): trombosis mesentérica, colitis seudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica

muy rara (*): necrosis hepática, encefalopatía hepática (ambas con notificaciones de casos con desenlace fatal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:	muy frecuente: alopecia frecuente: alteraciones leves y transitorias de las uñas y de la piel. rara (*): prurito, erupción cutánea, eritema muy raras (*): síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, oncólisis (los pacientes deben protegerse las manos y los pies del sol) frecuencia no conocida (*): esclerodermia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:	muy frecuente: artralgia, mialgia frecuencia no conocida(*): lupus eritematoso sistémico
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:	frecuente: reacciones en el lugar de la inyección (incluye edema localizado, dolor, eritema, induración, en ocasiones extravasación puede causar celulitis, fibrosis y necrosis en la piel)
Exploraciones complementarias:	rara (*): astenia, pirexia, deshidratación, edema, malestar frecuente: elevación importante de AST (SGOT), elevación importante de fosfatasa alcalina poco frecuente: elevación importante de bilirrubina raras (*): aumento de la creatinina en sangre

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento coadyuvantes a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad , artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que las

pacientes que solo recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue consecuente con el uso de paclitaxel como agente único, tal como se indica anteriormente.

Tratamiento combinado

La siguiente discusión se refiere a dos de los principales ensayos clínicos para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel más cisplatino: más de 1050 pacientes); dos ensayos clínicos fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m²) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorrubicina (50 mg/m²), se notificaron: neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²). En cambio, náuseas y vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m²) / doxorrubicina (50 mg/m²) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardiaco (8% vs. 1%), infección (46% vs. 27%), escalofríos (42% vs. 4%), fiebre (47% vs. 23%), tos (42% vs. 22%), eritema (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), taquicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), hipertonía (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acné (11% vs. 3%), herpes simple (12% vs. 3%), lesión accidental (13% vs. 3%), insomnio (25% vs. 13%), rinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%) y reacción en el lugar de la inyección (7% vs. 1%).

Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardiaca (> 20 % de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en un 15% de los pacientes frente al 10 % del régimen estándar FAC. Se ha notificado insuficiencia cardiaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dio como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfunción cardiaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) aunque raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos raros, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han informado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver continuacíon), la frecuencia y gravedad de los efectos indeseables son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico incluyendo 107 pacientes.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: El principal problema observado de toxicidad limitante de dosis es la mielosupresión. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500 células/mm³). Esta tasa se eleva al 39% del total durante todo el tratamiento. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los casos seguidos, desapareció a los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una neutropenia de grado 4 durante al menos 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos (2,8%) que fueron mortales, relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50,000 células/mm³) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75,000 células /mm³, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos localizados relacionados con paclitaxel.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (hemoglobina < 11 g/dl.), de los cuales en < 10% (hemoglobina < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de glóbulos rojos.

Alteraciones hepato-biliares:

De la totalidad de pacientes (a > 50 % se les administraba inhibidores de proteasas) que presentaban una función hepática normal en el momento basal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis de paclitaxel. Cabe esperar que las principales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos. Alcaloides de plantas y otros productos naturales, taxanos. Código ATC: L01CD01

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

Carcinoma de ovario:

La eficacia y seguridad de paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y aleatorizados (frente a ciclofosfamida 750 mg/m² /cisplatino 75 mg/m²). En el ensayo del intergrupo (BMS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m² durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) o en comparación con el régimen control. En el segundo ensayo (GOG-111/BMS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135 mg/m² durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) frente al tratamiento control más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han comparado una con otra directamente, en ambos ensayos en los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino, así como un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia en comparación con los que recibieron el tratamiento estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con aquellas pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

Carcinoma de mama:

Como tratamiento adyuvante del carcinoma de mama, 3121 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos fueron tratadas con paclitaxel en tratamiento adyuvante o no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En los datos globales, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a las pacientes que habían recibido solo tratamiento AC (p= 0.0014), y una reducción significativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0.0044) en relación a las pacientes que habían recibido solo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en todas las pacientes evaluadas. En las pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 28% (IC 95%:0.59-0.86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 9% (IC 95%: 0.781.07).

Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia AC más allá de cuatro ciclos. Basándonos únicamente en este estudio no puede excluirse el hecho de que los efectos observados pudieran ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la quimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos; AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a la ampliación del tratamiento AC.

En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se aleatorizaron 3060 pacientes que recibieron o no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m² seguidos de cuatro ciclos de AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses, las pacientes tratadas con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con las pacientes que recibieron AC solo (p= 0.006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con una reducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0.78-1.12). Todos los análisis por subgrupos eran favorables a la rama de paclitaxel. En este estudio las pacientes con tumor receptor hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la enfermedad del 23% (IC 95%:0.6-0.92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10% (IC 95%:0.7-1.11).

•    La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, randomizados y abiertos.

En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50 mg/m²) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m² en perfusión de 3 horas) (AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²), ambos administrados cada 3 semanas durante ocho ciclos. En este estudio aleatorizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mama metastásico que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo quimioterapia sin antraciclinas cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para las pacientes que recibieron AT comparado con aquellas que habían recibido FAC (8,2 vs. 6., meses; p=0.029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina vs. FAC (23,0 vs. 18,3 meses; p=0.004).

En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente de quimioterapia continuada la cual incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%, respectivamente.

El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama AT comparada con la rama FAC (68% vs. 55%). Respuestas completas fueron observadas en el 19% de la rama de las pacientes tratadas con paclitaxel/doxorrubicina vs. el 8% de la rama de las pacientes tratadas con FAC. Todos los resultados de eficacia han sido confirmados tras una revisión ciega e independiente.

•    En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y Herceptin en combinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/Kg y después 2 mg/Kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m²) en perfusión de 3 horas, cada 3 semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m²) en perfusión de 3 horas, cada 3 semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada 3 semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta la progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel solo. La toxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardiaca (ver sección 4.8).

Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la combinación de paclitaxel 175 mg/m² seguido de cisplatino 80 mg/m² se ha evaluado en dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudios aleatorizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m², y en el otro fue tenipósido 100 mg/m² seguido de cisplatino 80 mg/m² (incluyendo 367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes con paclitaxel, y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).

Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA

En el tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, la eficacia y la seguridad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio no comparativo en pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que habían recibido previamente un tratamiento sistémico con quimioterapia. El objetivo principal de este estudio era evaluar la mejor respuesta tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (respuesta total o parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientes resistentes a antraciclina liposomal. Más de la mitad de las respuestas eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de respuesta eran comparables, entre los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55.6 %) y los que habían tomado al menos 2 meses antes del tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana de tiempo hasta la progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero la duración era de 617 días para el 95% de la población estudiada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica de sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m² en perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo con un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m²; el aclaramiento corporal total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m², indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular. Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m² a 175 mg/m² produjo un aumento de los valores de C_max y AUC₀^^ del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m², administrada en forma de perfusión durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la C_max fue 1,530 ng/ml (rango 761 - 2,860 ng/ml) y la AUC media fue 5,619 ng.hr/ml (rango 2,609 - 9,428 ng.hr/ml). El aclaramiento fue 20,6 l/h/m² (rango 11-38) y el volumen de distribución fue 291 l/m² (rango 121-638). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue de 23,7 horas (rango 12-33).

La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

La eliminación metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida. Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un elevado aclaramiento no renal. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el mecanismo principal de eliminación de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las heces en forma de 6a-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6a-3-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por CYP2C8, CYP3A4 y ambos, CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente. No se ha estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre la distribución de paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m² en perfusión de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administrados concomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos se prolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue un 30 % mas elevada cuando paclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuando había un intervalo de 24 horas entre la administración de ambos medicamentos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras tratamientos, consultar las Fichas Técnicas de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial cancerígeno del paclitaxel. No obstante, de acuerdo con los datos publicados, el paclitaxel es un agente cancerígeno y genotóxico potencial a dosis clínicas, basándose en su mecanismo farmacodinámico de acción. Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos mutágenos en sistemas de ensayo de mamíferos tanto in vitro como in vivo.

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos embriotóxicos y fetotóxicos en conejos, y reduce la fertilidad en ratas.

Se han observado efectos adversos sobre los órganos reproductores masculinos a dosis bajas, y pérdida de fertilidad en machos y hembras a dosis tóxicas. Se observó toxicidad embriofetal, indicada por mortalidad uterina, aumento de reabsorciones intrauterinas y aumento de muertes fetales con la administración de dosis tóxicas para la madre a ratas y conejos. En conejos, se observaron efectos teratógenos a dosis inferiores a la toxicidad materna. Se observó una excreción limitada de paclitaxel en la leche de ratas lactantes. El paclitaxel no tuvo efectos mutágenos, pero causó aberraciones cromosómicas tanto in vitro como in vivo. No se ha estudiado el potencial cancerígeno del paclitaxel. En estudios histopatológicos, se observaron efectos neurotóxicos retardados tras la administración reiterada, sin indicios o con indicios limitados de recuperación.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Acido citrico anhidro (E-330).

Ricinoleato de macrogolglicerol.

Etanol anhidro.

6.2    Incompatibilidades

El aceite de ricino polioxietilado (Ricinoleato de macrogolglicerol) puede dar lugar a la lixiviación de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato] de los envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC), a niveles que aumentan con la concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y administración de paclitaxel diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6

6.3    Periodo de validez

Vial antes de abrir 3 años.

Después de la apertura del vial y antes de la dilución:

Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial, el medicamento se mantiene estable hasta un máximo de 28 días a 25°C, siendo responsabilidad del usuario el almacenamiento bajo otras condiciones.

Después de la dilución:

Las soluciones preparadas para perfusión son estables química y físicamente durante 7 días a 5°C y a 25°C cuando se diluye en una solución de glucosa al 5% y glucosa al 5% en solución inyectable Ringer, y durante 14 días cuando se diluye en cloruro sódico para inyección al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, las condiciones y tiempo de almacenamiento en uso serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder de 24 horas a 2-8°C, a menos que la dilución tenga lugar en condiciones asépticas validadas y controladas. Una vez diluido el producto es para un solo uso.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior, para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (tipo I de F.Eur) con tapón de goma de bromobutilo y cápsula de metal (aluminio) con disco de polipropileno. El vial se acondicionará con o sin cubierta de plástico protectora.

Tamaños de envases:

1 vial de 5 ml (30 mg/5 ml)

1 vial de 16,7 ml (100 mg/16,7 ml)

1 vial de 25 ml (150 mg/25 ml)

1 vial de 50 ml (300 mg/50 ml)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manipulación

Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel SwanPond Investments debe manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección adecuados. Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que vuelve a disolverse agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble, debe desecharse el vial.

Después de múltiples extracciones del producto, los viales mantienen la estabilidad microbiológica, química y física durante 28 días a 25 °C. Otros tiempos y condiciones de almacenamiento serán responsabilidad del usuario.

No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que pueden provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la esterilidad.

Preparación de la solución para perfusión

Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel SwanPond Investments 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse utilizando técnicas asépticas. Se pueden utilizar para la dilución las siguientes soluciones para perfusión: solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9%, o solución para perfusión de glucosa al 5% o una mezcla de glucosa al 5% y solución de cloruro sódico al 0,9% o solución Ringer para perfusión con glucosa al 5%, hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml.

Se ha demostrado la estabilidad química y física de soluciones preparadas para perfusión a 5°C y 25°C durante 7 días cuando se diluye en una solución de glucosa al 5% y en glucosa al 5% en solución Ringer para perfusión y durante 14 días cuando se diluye en cloruro sódico al 0,9%. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento son responsabilidad del usuario, y normalmente no deben exceder de 24 horas a 2-8°C, a menos que la dilución se realice en condiciones asépticas controladas y validadas.

Tras la dilución, la solución es para un único uso.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Para reducir el riesgo de precipitación, la perfusión de Paclitaxel SwanPond Investments diluido se debe utilizar tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución. Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa S 0,22 pm. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de un filtro en línea.

Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de paclitaxel, generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, paclitaxel debe administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse a fondo antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de paclitaxel deberán conservarse en envases que no contengan PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. No se han observado una liberación significativa de DEHP con el uso de modelos de filtros que incorporan un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej. IVEX-2®) (ver sección 6.2).

Eliminación: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que hubieran podido estar en contacto con paclitaxel, se deben eliminar de acuerdo con la normativa local para la manipulación de productos citotóxicos.

Instrucciones de protección para la preparación de Paclitaxel SwanPond Investments solución para perfusión:

1.    Se debe utilizar una campana protectora así como guantes y bata protectores. Si no hay disponible una campana protectora se debe utilizar gafas y mascarilla.

2.    Las mujeres embarazadas o las mujeres que estén planeando quedarse embarazadas no deben manipular este producto.

3.    Los envases abiertos, los viales de inyección y los frascos de perfusión y las cánulas, jeringas, catéteres, tubos utilizados y los residuos de los citostáticos se deben considerar como residuos peligrosos y se deben eliminar de acuerdo con las normativas locales para la manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS.

4.    En caso de derrame, seguir las siguientes instrucciones:

-    se debe llevar ropa protectora

-    los vidrios rotos se deberán recoger y tirar a un contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS

-    las superficies contaminadas se deberán lavar bien con gran cantidad de agua fría

-    las superficies lavadas con agua se deberán secar completamente y los materiales utilizados se deberán eliminar como RESIDUO PELIGROSO

5.    Si Paclitaxel SwanPond Investments entra en contacto con la piel, enjuagar el área afectada con gran cantidad de agua corriente y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, lavar a fondo el área de contacto con agua. Si usted tiene cualquier molestia, contacte con un médico.

6.    En caso de contacto de Paclitaxel SwanPond Investments con los ojos, lavarlos a fondo con gran cantidad de agua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SwanPond Investments Ltd

50 Lothian Road

Festival Square

Edinburgh

Escocia

EH3 9WJ

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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