FICHA TÉCNICA

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel STADA 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.

Un vial de 5 ml contiene 30 mg de Paclitaxel.

Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de Paclitaxel.

Un vial de 25 ml contiene 150 mg de Paclitaxel.

Un vial de 50 ml contiene 300 mg de Paclitaxel.

Excipientes: 525 mg/ml de ricinoleato de macrogolglicerol, 404 mg/ml etanol 96%

Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA:

Concentrado para solución para perfusión.

Solución viscosa, límpida, incolora o ligeramente amarilla.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Carcinoma de ovario:

En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, en combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de ovario o con enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.

En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con derivados del platino.

Carcinoma de mama:

En el tratamiento adyuvante, paclitaxel está indicado para el tratamiento de aquellas pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, después de haber recibido tratamiento con antraciclina y ciclofosfamida (tratamiento AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a la continuación del tratamiento AC.

Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial localmente avanzado o con cáncer de mama metastásico, tanto en combinación con una antraciclina en pacientes en los que la terapia con antraciclina es posible, o en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con una antraciclina (véanse apartados 4.4. y 5.1.).

Como agente único, Paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con antraciclinas.

Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:

Paclitaxel, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA: Paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, para los cuales ha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados, en el apartado 5.1 se muestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

Forma de administración:

El concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su uso (véase apartado 6.6) y sólo debe administrarse por vía intravenosa.

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana microporosa <0,22 pm (véase apartado 6.6).

Previamente a la administración de Paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2, por ejemplo:

Fármaco	Dosis	Administración previa a Paclitaxel
Dexametasona	20 mg oral* o IV	Para administración oral 12 y 6 horas aproximadamente o para administración IV 30 a 60 minutos.
Difenhidramina**	50 mg IV	30 a 60 minutos
Cimetidina o ranitidina	300 mgIV 50 mg IV	30 a 60 minutos

*    8 - 20 mg para pacientes SK

** o un antihistamínico equivalente, p.ej. clorfenamina IV = intravenosa

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: aunque se están estudiando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y cisplatino.

De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan las siguientes dosis: 175 mg/m² de paclitaxel por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m² de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m² de paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (véase apartado 5.1.).

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos, durante cuatro ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m²), debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (véanse apartados 4.5 y 5.1).

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrado por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (véase apartado 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente de la primera dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posología más detallada de trastuzumab, ver la Ficha Técnica de trastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de paclitaxel es 175 mg/m² administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA: la dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m², administrada en una perfusión intravenosa de 3 horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea > a 1.500/mm³ (> a 1.000/ mm³ para pacientes SK) y el de plaquetas > a 100.000/mm³ (> a 75.000/ mm³ para pacientes SK). Los pacientes que presenten una neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm³ durante > 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (véase apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática: los datos disponibles no son adecuados como para recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (véanse apartados 4.4 y 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con Paclitaxel.

4.3    Contraindicaciones

Paclitaxel STADA 6 mg/ml concentrado para solución para perfusión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a alguno de los excipientes, especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (véase apartado 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (véase apartado 4.6) y no debe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm³ (< 1.000/mm³ para pacientes SK).

Paclitaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones concurrentes, graves y no controladas.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios adecuados para tratarlas.

Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H₂ (véase apartado 4.2).

Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación (véase apartado 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos > 1.500/mm³ (> 1.000/ mm³ para pacientes SK) y el de plaquetas hasta recuperar > 100.000/mm³ (>    75.000/ mm³ para pacientes SK). En el estudio

clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca con

paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel. Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso de fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para el tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la función cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con paclitaxel con estas combinaciones deberán someterse a una revisión de la función cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. La función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardíaca y los médicos tratarán de evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m²) de antraciclina administrada cuando decidan la frecuencia de su administración en lo que respecta a la valoración de la función ventricular. Cuando las pruebas indiquen deterioro de la función cardíaca, aunque sea asintomática, los médicos deberán tratar de evaluar detalladamente los beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial para producir daño cardíaco, incluyendo el potencial para producir daño cardíaco irreversible. Si se continua con la administración del tratamiento, la monitorización de la función cardíaca deberá ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más datos ver las Fichas Técnicas de trastuzumab o doxorrubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% (25 % para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM así como en pacientes con carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave tanto con la administración de paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad, especialmente en la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para controlar el desarrollo de una mielosupresión grave (véase apartado 4.2). La información disponible no es suficiente para recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteraciones hepáticas de leves a moderadas (véase apartado 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con colestasis basal grave. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Paclitaxel contiene etanol 96% (404 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles efectos sobre el SNC y otros efectos.

Paclitaxel contiene ricinoleato de macrogolglicerol, que puede causar reacciones alérgicas graves (véase apartado 4.3)

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en estudios de tolerancia local realizados en animales.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción podría ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.

Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón, sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitis intersticial.

En pacientes con SK la mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK, son raros. Si se producen estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25 %

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

En la administración de paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino. Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de alteraciones renales comparado al riesgo producido por la administración de cisplatino como agente único en los cánceres ginecológicos.

La eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos pueden ser reducidos cuando doxorrubicina y paclitaxel se administran en un corto intervalo de tiempo entre ellos, para el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina (véase apartado 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 a-hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis.

Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con medicamentos de inhibición conocida (p.e. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo) o inductores (p.e. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) así como con CYP2C8 o CYP3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente paclitaxel y varios tipos de medicamentos, sugieren que el aclaramiento de paclitaxel en el organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros inhibidores de la proteasa, es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de la proteasa.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

4.6    Embarazo y lactancia Uso durante el embarazo

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase apartado 5.3) y se sospecha que paclitaxel causa serios defectos de nacimiento cuando se administra durante el embarazo.

Paclitaxel STADA está contraindicado (véase apartado 4.3) durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento, en caso de embarazo deben informar inmediatamente a su médico.

Uso durante la lactancia

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado (véase apartado 4.3) durante la lactancia. La lactancia deberá interrumpirse durante la terapia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Paclitaxel no interfiere en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la formulación contiene alcohol (véanse apartados 4.4 y 6.1).

4.8    Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la discusión que se describe a continuación se refiere a la base de datos de seguridad global de 812 pacientes padeciendo tumores sólidos y tratados con paclitaxel como agente único en ensayos clínicos. Como la población SK es muy específica, al final de este apartado se presenta un capítulo especial basado en el estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas entre pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM son generalmente similares. Ninguna de las toxicidades observadas se han visto claramente influenciadas por la edad.

El efecto adverso más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 500 células/mm³), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante > 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron al menos en una ocasión, nadir < 50.000/mm³ en el recuento de plaquetas. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica fue más frecuente y grave con 175 mg/m² en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con 135 mg/m² en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM, y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguido de cisplatino, hay un incremento aparente en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con

paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas da la administración de otras terapias anteriores, no constituye una contraindicación para el tratamiento con Paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% de ellos fue grave.

En dos de los pacientes (<1%) tratados con paclitaxel se presentó una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente fatal (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos) se presentaron reacciones de hipersensibilidad menores. Estas reacciones leves, principalmente rubor y rash, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Durante la administración intravenosa pueden aparecer reacciones en el lugar de la inyección ocasionando edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

La tabla que se muestra a continuación incluye una lista de las reacciones adversas de cualquier gravedad asociadas con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica (812 pacientes tratados en estudios clínicos) e informados en los datos de seguridad (*) post-comercialización de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se definen utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); rara (> 1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000), no conocida (no puede ser estimada con los datos disponibles)

	poco frecuente: shock séptico rara(*): neumonía, peritonitis, sepsis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:	muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sangrado rara(*): neutropenia febril muy rara(*): leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico
Trastornos del sistema inmunológico:	muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y rash) poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad significativas, precisando tratamiento (hipotensión, edema angioneurótico, distrés respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor de pecho, taquicardia, dolores abdominales, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión). rara(*): reacciones anafilácticas muy rara (*): shock anafiláctico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:	muy rara(*): anorexia
Trastornos psiquiátricos:	muy rara(*): estado de confusión
Trastornos del sistema nervioso:	muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica) rara(*): neuropatía motora (con el resultado de debilidad distal motora) muy rara (*): neuropatía autónoma (con el resultado de íleo paralítico e hipotensión ortostática), ataques epilépticos, convulsiones, encefalopatías, mareos, cefaleas, ataxia.
Trastornos oculares:	muy rara (*): alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centelleantes), especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas.

Las pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel en tratamiento de adyuvancia a continuación del tratamiento AC experimentaron mayor toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea que los pacientes que solamente recibieron tratamiento AC. Sin embargo, la frecuencia de estas reacciones fue la habitual con el uso de paclitaxel como agente único, tal como se indicó más arriba.

Tratamiento combinado

La siguiente discusión se refiere a dos estudios principales para la quimioterapia de primera línea en el carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: un estudio utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro estudio se administró la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo planeado, paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios en fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (véase apartado 5.1).

Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes, que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea de tratamiento del cáncer de mama metastásico, cuando se administró paclitaxel (220 mg/m²) en perfusión de 3 horas, 24 horas después de la doxorrubicina (50 mg/m²), se notificaron neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea, con mayor frecuencia y más gravedad en comparación con los datos de la terapia estándar FAC (5-FU 500 mg/m² , doxorrubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m² ). Las náuseas y vómitos fueron menos frecuentes y menos graves en el régimen de paclitaxel (220 mg/m²) / doxorrubicina (50 mg/m²) comparados con los datos del régimen estándar FAC. El uso de corticosteroides podría haber contribuido a disminuir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos en la rama de paclitaxel/doxorrubicina.

Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: fallo cardíaco (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.

Cuando doxorrubicina se administraba en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico, se observaron anomalías en la contracción cardíaca (> 20 % de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en el 15% de los pacientes frente al 10 % del régimen estándar FAC. Se ha comunicado insuficiencia cardíaca congestiva en < 1% en ambas ramas de tratamiento, paclitaxel/doxorrubicina y estándar FAC.

La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dió como resultado un incremento de la frecuencia y de la severidad de la disfunción cardíaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) y raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). En todos, excepto casos excepcionales, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente.

Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (véase a continuación), la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas son generalmente similares entre los pacientes con SK y los pacientes tratados con paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos, en base a los datos del estudio clínico con 107 pacientes.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático:

El principal problema de toxicidad dosis-dependiente observado fue la mielosupresión. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el primer ciclo del tratamiento, 20 % de los pacientes experimentaron una neutropenia grave (< 500 células/mm³). Durante el periodo total de tratamiento la neutropenia grave se observó en el 39% de los pacientes. Se ha registrado una neutropenia de más de 7 días en el 41% de los pacientes y de 30-35 días en el 8% de los pacientes. En todos los pacientes que fueron seguidos, desapareció dentro de los 35 días. El 22% de los pacientes experimentaron una incidencia de neutropenia de grado 4 durante > 7 días.

La fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel se ha registrado en el 14% de los pacientes y en el 1,3% de los ciclos de tratamientos. Hubo 3 casos de episodios sépticos que fueron mortales (2,8%), relacionados con la administración de paclitaxel.

Se han registrado casos de trombocitopenia en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50,000 células/mm³) en el 9%. Solamente el 14% experimentó una disminución de plaquetas <75,000 células /mm³, al menos una vez durante el tratamiento. En < 3% de los pacientes se han constatado accidentes hemorrágicos relacionados con paclitaxel quedando estos fenómenos localizados.

En el 61% de los pacientes se observó anemia (Hb < 11 g/dl), de los cuales en < 10% (Hb < 8 g/dl) fue grave. En 21% de los casos los pacientes necesitaron transfusiones de hematies.

Trastornos Hepatobiliares:

Los pacientes (> 50 % se les administraba inhibidores de la proteasa) que presentaban una función hepática basal normal, el 28%, 43% y 44% registraron un aumento respectivo de la tasa de bilirrubina, de la fosfatasa alcalina y de la AST (SGOT). Para cada una de estas pruebas, los aumentos fueron graves en el 1% de los casos.

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclixatel. Cabe esperar que las principales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la neurotoxicidad periférica y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico/taxanos Código ATC: L01C D01

Paclitaxel es un agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y aleatorizados (frentes a ciclofosfamida 750 mg/m² /cisplatino 75 mg/m²). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m² durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) o en comparación con el régimen control.

En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135 mg/m² durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) o frente al tratamiento control que incluyó alrededor de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia.

Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han comparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un alto porcentaje de respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con la terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel/cisplatino en comparación con aquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante de carcinoma de mama, 3.121 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos fueron tratados con paclitaxel en tratamiento adyuvante o no se les administró quimioterapia, tras recibir cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. En los datos globales, los pacientes tratados con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 18% del riesgo relativo de recurrencia de la enfermedad en relación a los pacientes que habían recibido sólo tratamiento AC (p= 0,0014), y una reducción significativa del 19% en el riesgo de muerte (p=0,0044) en relación a los pacientes que habían recibido solo tratamiento AC. Los análisis retrospectivos mostraron beneficio en todos los pacientes evaluados. En los pacientes con receptor hormonal negativo/tumores desconocidos, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 28%

(IC 95%:0,59-0,86). En el subgrupo de pacientes con tumores receptor de hormonas positivo, la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue 9% (IC 95%: 0,78-1,07). Sin embargo, el diseño del estudio no investigó el efecto de la ampliación de la terapia AC más allá de 4 ciclos. En base solo a este estudio no puede excluirse que los efectos observados podrían ser debidos parcialmente a la diferencia en la duración de la quimioterapia entre las dos ramas (AC, 4 ciclos;

AC + paclitaxel, 8 ciclos). Por lo tanto, el tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá considerarse como una alternativa a la ampliación de la terapia AC.

En un segundo estudio clínico más amplio de adyuvancia en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, con un diseño similar, se aleatorizaron 3.060 pacientes que recibieron o no cuatro ciclos de paclitaxel a dosis mayores de 225 mg/m² seguidos de cuatro ciclos de AC (NSABP

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

B-28, BMS CA 139-270). La mediana del seguimiento fue de 64 meses, los pacientes tratados con paclitaxel tuvieron una reducción significativa del 17% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad en relación con los pacientes que solo recibieron AC (p= 0,006); el tratamiento con paclitaxel fue asociado con una reducción en el riesgo de muerte del 7% (IC 95%:0,78-1,12). Los análisis por subgrupos eran favorables a la rama de paclitaxel. En este estudio los pacientes con tumor receptor hormonal positivo experimentaron una reducción en el riesgo de recurrencia de la enfermedad del 23% (IC 95%:0,6-0,92); en el subgrupo de pacientes con tumor receptor hormonal negativo la reducción del riesgo de recurrencia de la enfermedad fue del 10% (IC 95%:0,7-1,11).

La eficacia y seguridad de paclitaxel en primera línea de tratamiento en cáncer de mama metastásico fueron evaluadas en dos estudios pivotales, de fase III, aleatorizados y abiertos.

En el primer estudio (BMS CA 139-278), la combinación de bolus de doxorrubicina (50 mg/m²) seguido después de 24 horas de paclitaxel (220 mg/m² en perfusión de 3 horas) (AT) fue comparada con el régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorrubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m² ), ambos administrados cada tres semanas durante ocho ciclos. En este estudio aleatorizado, se incluyeron 267 pacientes con cáncer de mama metastásico, que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo o solo quimioterapia sin antraciclinas, cuando fueron incluidas en el estudio. Los resultados mostraron una diferencia significativa en el tiempo de progresión para los pacientes que recibieron AT comparado con aquellos que habían recibido FAC (8,2 vs 6,2 meses; p=0,029). La supervivencia mediana fue en favor de paclitaxel/doxorrubicina frente a FAC (23,0 vs 18,3 meses; p=0,004). En la rama de tratamiento AT y FAC recibieron 44% y 48% respectivamente de quimioterapia continuada la cual incluía la administración de taxanos en un 7% y 50%, respectivamente. El índice de respuesta total también fue significativamente mayor en la rama AT comparada con la rama FAC (68% vs 55%). Respuestas completas fueron observadas en el 19% de la rama de los pacientes tratados con paclitaxel/doxorrubicina frente el 8% de la rama de los pacientes tratados con FAC. Todos los resultados de eficacia han sido posteriormente confirmados tras una revisión ciega independiente.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel y trastuzumab en combinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y Paclitaxel (175 mg/m²) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó con Paclitaxel como fármaco único (175 mg/m²) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratados previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardíaca (véase apartado 4.8.).

En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, la combinación de paclitaxel 175 mg/m² seguido de cisplatino 80 mg/m² se ha evaluado en dos ensayos en fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudios aleatorizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m², y en el otro fue tenipósido 100 mg/m² seguido de cisplatino 80 mg/m² como referente (incluyendo 367 pacientes en el grupo control). Los resultados primarios en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultados de mortalidad,

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E IGUALDAD

no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel y los de referencia (la mediana de los tiempos de supervivencia es de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes con paclitaxel, y de 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los regimenes que contienen paclitaxel en cuanto a la neuropatía periférica

(p<0,008).

En el tratamiento de Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA, la eficacia y la seguridad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único no comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi avanzado y que habían recibido previamente un tratamiento por quimioterapia sistémico. El objetivo principal de este estudio era evaluar la recesión tumoral. Entre los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a los liposomas de antraciclina. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (recesión total o parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) después de 15 ciclos de tratamiento en los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina. Más de la mitad de las recesiones eran visibles después de los 3 primeros ciclos. Entre los pacientes resistentes a los liposomas de antraciclina, las tasas de recesión eran comparables, entre los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de la proteasa (55.6 %) y los que habían tomado al menos 2 meses antes del tratamiento con paclitaxel (60,9%). La mediana de tiempo tras el cual hubo progresión en la población de referencia fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La supervivencia mediana para el paclitaxel no pudo determinarse pero la duración era de 617 días para el 95% de la población estudiada.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica de sus concentraciones plasmáticas.

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m² en perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo con un modelo no compartimental, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m², el aclaramiento corporal total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m², indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular. Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m² a 175 mg/m² produjo un aumento de los valores de C_max y AUC₀^ del 75% y del 81%, respectivamente.

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m², administrada en forma de perfusión durante 3 horas a 19 pacientes que sufrían SK, la Cmax fue 1,530 ng/ml (rango 761 -2,860 ng/h/ml) y la AUC media fue 5,619 ng/h/ml (rango 2,609 - 9,428 ng/h/ml). El aclaramiento fue 20.6 l/h/m² (rango 1138) y el volumen de distribución fue 291 l/m² (rango 121-638). El promedio de la semivida de eliminación terminal fue de 23,7 horas (rango 12-33).

La variabilidad intraindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de tratamiento.

En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

La disposición metabólica de paclitaxel no ha sido totalmente establecida en humanos. Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un aclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el mecanismo principal de distribución de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las heces en forma de 6a-hidroxipaclitaxel, 3-p-hidroxipaclitaxel y 6a-3-p-dihidroxi-paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha estudiado formalmente el efecto de la alteración hepática o renal sobre distribución de paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis al que se administró Paclitaxel 135 mg/m² en perfusión de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.

En ensayos clínicos donde paclitaxel y doxorrubicina fueron administrados concomitantemente, la distribución y eliminación de doxorrubicina y sus metabolitos se prolongó. La exposición plasmática total para doxorrubicina fue 30 % mas elevada cuando paclitaxel se administraba inmediatamente después, lo que no sucedía cuando había un intervalo de 24 horas entre la administración de ambos fármacos.

Para el uso de paclitaxel en combinación con otras terapias, por favor consulte la Ficha Técnica de cisplatino, doxorrubicina o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el uso de estos medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Paclitaxel ha mostrado ser embriotóxico y fototóxico en conejos, y reductor de la fertilidad en ratas.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de mamífero in vivo e in vitro.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ricinoleato de macrogolglicerol Etanol 96 %

Ácido cítrico anhidro (E-330) para el ajuste de pH

6.2    Incompatibilidades

El ricinoleato de macrogolglicerol puede dar lugar a la lixiviación de DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato] de los envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC), a niveles que se incrementan con el tiempo y concentración. Por tanto, en la preparación, conservación y administración de las soluciones diluidas de Paclitaxel STADA deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.

Este medicamento no se puede combinar con otros medicamentos excepto los mencionados en el apartado 6.6.

Período de validez

Período de validez antes de abrir 2 años

Período de validez después de su apertura

El medicamento debe ser diluido inmediatamente después de su apertura.

Período de validez después de la dilución:

Se ha demostrado la estabilidad química y física en las siguientes condiciones:

-    durante 27 horas a 25°C expuesto a la luz, cuando se diluye en una solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9%, o una solución para perfusión de glucosa 5%.

-    durante 24 horas a 25°C expuesto a la luz, cuando se diluyen una mezcla una solución para perfusión de cloruro sódico al 0,9% y una solución para perfusión de glucosa 5%, o una solución para perfusión de Ringer conteniendo glucosa 5%

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se usa de inmediato, las condiciones y el tiempo de almacenamiento previo a su uso son responsabilidad del usuario, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Para condiciones de almacenamiento del producto diluido: ver apartado 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Viales transparentes de vidrio tipo I con tapones de clorobutil recubiertos de fluoropolímero.

Tamaño de los envases: 1 vial con 5 ml, 16,7 ml, 25 ml y 50 ml de concentrado para solución para perfusión.

No todos los tamaños de envase serán comercializados.

6.6    Precauciones especiales de eliminación de medicamento usado o de los materiales derivados del medicamento o de la manipulación del mismo.

Este medicamento es de un solo uso (véase apartado 6.3). Desechar la solución no utilizada. Manipulación:

Como todos los agentes antineoplásicos, Paclitaxel STADA se debe manipular con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las membranas mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

Si los viales cerrados se refrigeran o congelan puede formarse un precipitado que se redisuelve agitándolo ligeramente o sin agitar cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble, debe desecharse el vial.

No deben utilizarse los dispositivos “Chemo-Dispensing Pin” o similares, ya que pueden provocar el colapso del tapón, lo que produciría pérdida de la integridad de la esterilidad.

Preparación para la administración intravenosa:

Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel STADA debe diluirse utilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución para perfusión de cloruro de sodio al 0,9%, o solución de glucosa 5% o una mezcla de glucosa 5% y solución salina al 0,9% o solución Ringer para perfusión con glucosa 5%, hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml.

Sólo debería usarse soluciones límpidas prácticamente libres de partículas.

Para la estabilidad física, química y microbiológica de las soluciones diluidas véase el apartado 6.3.

Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se atribuye al vehículo de la formulación y que no se elimina por filtración. Paclitaxel STADA debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa < 0,22 pm. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión intravenosa provistos de filtro.

Se han notificado casos aislados de precipitación durante las perfusiones de Paclitaxel STADA, generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel STADA debe administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse abundantemente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.

Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de Paclitaxel STADA deberán conservarse en envases que no sean de PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej. IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque la cantidad de DEHP que pueda lixiviarse no es significativa.

Eliminación:

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales para los productos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA S.L.

Frederic Mompou, 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio 2006

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios