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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml, concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6 mg de paclitaxel.

Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel.

Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel.

Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel.

Un vial de 100 ml contiene 600 mg de paclitaxel

2.2.1 Excipiente(s) con efecto conocido

Ricinoleato de macrogolglicerol 527 mg/ml Etanol anhidro 395 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión

Paclitaxel GP-Pharm es una solución viscosa, transparente e incolora a ligeramente amarilla.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Carcinoma de ovario:

En primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario, el paclitaxel está indicado en combinación con cisplatino para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada o con tumor residual (> 1 cm) tras laparotomía.

•    En segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario, el paclitaxel está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con preparados que contienen platino.

•    Carcinoma de mama:

Como tratamiento adyuvante, el paclitaxel está indicado para el tratamiento del cáncer de mama con metástasis en ganglios axilares, después de haber recibido tratamiento con antraciclina y ciclofosfamida (AC). El tratamiento adyuvante con paclitaxel deberá ser considerado como una alternativa a un tratamiento prolongado con AC.

Paclitaxel está indicado como tratamiento inicial del carcinoma de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas en pacientes en las que el tratamiento con antraciclinas está indicado o en combinación con trastuzumab en aquellas pacientes que presenten una sobreexpresión de HER-2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuáles no esté indicado un tratamiento con antraciclinas (ver secciones 4.4 y 5.1). Como agente único el

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paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes en las que la terapia con antraciclina ha fracasado, o en las que no está indicada.

•    Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado:

El paclitaxel en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.

•    Sarcoma de Kaposi vinculado al SIDA:

El paclitaxel está indicado para el tratamiento de los pacientes con sarcoma de Kaposi avanzado (SK) vinculado al SIDA, en los cuales ha fracasado una terapia previa con antraciclina liposomal.

Los datos de eficacia que apoyan esta indicación son limitados; en el apartado 5.1 se muestra un resumen de los estudios relevantes.

4.2 Posología y forma de administración

4.2.1 Posología

Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H₂, por ejemplo:

Fármaco	Dosis	Administración previa a paclitaxel
Dexametasona	20 mg oral* o IV	Para administración oral: 12 y 6 horas aproximadamente o Para administración IV: 30 a 60 minutos
Difenhidramina* *	50 mg IV	30 a 60 minutos
Cimetidina	300 mgIV	30 a 60 minutos
o
Ranitidina	50 mg IV	30 a 60 minutos

* 8-20 mg para pacientes SK

** o antihistamínico equivalente (ejemplo: clorfeniramina)

4.2.2 Forma de administración

Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro microporoso con un diámetro de poro = 0,22 pm (filtro en serie) (Ver sección 6.6).

Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario:

Aunque se están investigando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel: 175 mg/m² de paclitaxel por vía intravenosa durante tres horas, seguido de una dosis de 75 mg/m² de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m² de paclitaxel en una perfusión

de 24 horas, seguido de 75 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de tres semanas entre ciclos (ver sección 5.1.)

Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario:

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado en perfusión durante un período de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Quimioterapia adyuvante en carcinoma de mama :

L a dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado por perfusión durante un período de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos, durante 4 ciclos y a continuación del tratamiento AC.

Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama:

Cuando el paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m²), debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² administrado por vía intravenosa durante un período de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos (ver secciones 4.5 y 5.1). En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrado por vía intravenosa durante un período de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos (ver sección 5.1). En combinación con trastuzumab la perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de Trastuzumab).

Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama:

La dosis recomendada de paclitaxel es 175 mg/m² administrada durante un período de tres horas, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Tratamiento del CPNM avanzado:

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m², administrado durante un período de tres horas, seguido de 80 mg/m² de cisplatino, con un intervalo de tres semanas entre ciclos.

Tratamiento de SK vinculado al SIDA:

La dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m², administrada en una perfusión intravenosa de tres horas, cada dos semanas.

Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente.

La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea = a 1,5 x 10⁹/l ( =a 1 x 10⁹/l para pacientes SK) y el de plaquetas =a 100 x 10⁹/l ( =a 75 x 10⁹/l para pacientes SK). Los pacientes que desarrollen una neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5x 10⁹/l durante =7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis un 20% menor (25% en los pacientes SK) en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).

Pacientes con alteración hepática:

Los datos disponibles no son adecuados como para recomendar una modificación de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver 4.4 y 5.2). Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Población pediátrica:

No se recomienda el uso de Paclitaxel en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos de seguridad y eficacia

4.3 Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1, especialmente al ricinoleato de macrogolglicerol (Ver sección 4.4).

Paclitaxel está contraindicado durante la lactancia (Ver sección 4.6) y no debe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1,5 x 10⁹/l (< 1 x 10⁹/l para pacientes SK).

Paciltaxel está también contraindicado en pacientes con SK que sufren infecciones concurrentes, graves e incontroladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de citotóxicos. Teniendo en cuenta que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad graves, es necesario disponer de los equipos de emergencia adecuados para tratarlas.

Dada la posibilidad de extravasación, durante la administración del fármaco, se recomienda controlar de cerca posibles infiltraciones en el lugar de la infusión

Los pacientes deben ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H₂ antes del tratamiento con paclitaxel (Ver sección 4.2).

Paclitaxel debe administrarse antes que cisplatino cuando se utilice en combinación (Ver sección 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad graves , caracterizadas por disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático. El paciente no recibirá tratamiento con paclitaxel de nuevo.

La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos = 1,5 x 10⁹/l (< 1 x 10⁹/l para pacientes SK) y de plaquetas = 100 x 10⁹/l ( =75 x 10⁹/l para pacientes SK). En el estudio clínico SK, la mayoría de los pacientes recibieron factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF).

En algunas ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardiacadurante el tratamiento con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de la conducción cardiaca durante la administración depaclitaxel, será necesario iniciar una terapia adecuada, monitorizando cuidadosamente al paciente durante los ciclos posteriores con paclitaxel. Durante la administración de paclitaxel,se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes están asintomáticos y no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de la perfusión del paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que la detectada en pacientes con carcinoma de mama u ovario. En el estudio clínico de SK vinculado al SIDA se informó de un solo caso de fallo cardíaco relacionado con paclitaxel.

Cuando el paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina o trastuzumab para el tratamiento inicial del carcinoma de mama metastásico, debe prestarse una especial atención a la monitorización de la función cardiaca. Las pacientes que son candidatas al tratamiento con paclitaxel con estas combinaciones, deberán someterse a una revisión de la función cardiaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. La función cardiaca debe monitorizarse durante todo el periodo de tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardiaca y el médico responsable deberá evaluar cuidadosamente la dosis acumulativa (mg/m ² ) de antraciclina recibida para determinar con qué frecuencia debe realizarse la

evaluación de la función ventricular. Si las pruebas indican un empeoramiento de la función cardiaca, aunque sea asintomática, el médico responsable deberá evaluar cuidadosamente los beneficios clínicos de esta terapia frente al potencial daño cardíaco, incluyendo la posibilidad de que produzca un deterioro cardíaco irreversible. Si se continúa con la administración del tratamiento, la monitorización de la función cardiaca deberá ser más frecuente (por ejemplo, cada 1-2 ciclos). Para más información ver las Fichas Técnicas de trastuzumab o doxorubicina.

Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas graves es raro. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20 % (25% para pacientes SK) en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma de ovario se observó que paclitaxel administrado en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.

En los pacientes con alteración hepática puede incrementarse el riesgo de toxicidad, especialmente de la mielosupresión grado III-IV. No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la función hepática. Cuando paclitaxel se administra en perfusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente para controlar el desarrollo de mielosupresión grave (ver sección 4.2). La información disponible no es suficiente para recomendar modificaciones en la dosificación de pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Los pacientes con alteración hepática grave no deben ser tratados con paclitaxel.

Debido a que Paclitaxel GP-Pharm 6 mg/ml contiene etanol (395 mg/ml), deben tenerse en cuenta los posibles efectos sobre el SNC y demás consecuencias.

Este medicamento contiene aproximadamente un 50% v/v de etanol, que se corresponde con 395 mg por ml y con 20 g de etanol por vial de 50 ml.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel , ya que en estudios de tolerancia local realizados en animales, se han observado reacciones tisulares graves después de su administración intraarterial.

Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluso en pacientes que no habían sido tratados con antibióticos. Esta reacción deberá ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante, o inmediatamente después, del tratamiento con paclitaxel.

En el tratamiento del carcinoma de pulmón, el paclitaxel en combinación con radioterapia, con independencia de la secuencia de tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitis intersticial.

Mucositis grave: los casos de mucositis en pacientes con SK son raros. Si se producen estas reacciones severas, la dosis de paclitaxel debe reducirse un 25%.

Este medicamento contiene ricinoleato de macrogolglicerol, que puede producir reacciones alérgicas graves.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina.

Se recomienda la administración de paclitaxel antes de cisplatino en el tratamiento de primera línea del carcinoma de ovario. Si el paclitaxel se administra antes que cisplatino, el perfil de las reacciones adversas se corresponde con el descrito en la monoterapia con paclitaxel. Cuando el paclitaxel se administra después del cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel. Los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino pueden sufrir un incremento del riesgo de insuficiencia renal, tal y como se evidencia en el tratamiento con cisplatino en monoterapia en los carcinomas ginecológicos.

La eliminación de doxorubicina y de sus metabolitos activos puede reducirse cuando se administran paclitaxel y doxorubicina seguidamente, por lo que se recomienda que el paclitaxel, como tratamiento inicial del carcinoma de mama metastático, se administre 24 horas después de la doxorubicina (ver sección 5.2).

El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C8 y 3A4 (ver sección 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 á-hidroxipaclitaxel, mediado por la CYP2C8. Basándose en los conocimientos actuales, no se espera ninguna interacción clínicamente relevante entre paclitaxel y otros sustratos del CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis. Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con otros inhibidores (ej. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo) o inductores conocidos (ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de CYP2C8 o 3A4.

Los estudios llevados a cabo en pacientes con SK que consumían simultáneamente paclitaxel y otros medicamentos, indican que el aclaramiento de paclitaxel en el organismo es significativamente inferior en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no en presencia de indinavir. La información disponible sobre las interacciones con otros inhibidores de la proteasa es insuficiente. Por lo tanto, es necesario ser particularmente prudente durante la administración de paclitaxel en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de proteasas.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1 Embarazo

Paclitaxel ha demostrado ser tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos, y disminuir la fertilidad en ratas.

No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igual que otros fármacos citotóxicos, el paclitaxel puede producir daño fetal al administrarse en mujeres embarazadas. Por tanto, paclitaxel no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea estrictamente necesario. Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con paclitaxel, y que informen a su médico de inmediato si se produjera el embarazo.

Los/as pacientes sexualmente activos en edad fértil, o sus parejas, deben usar medidas anticonceptivas hasta 6 meses después de terminar el tratamiento con paclitaxel.

4.6.2    Lactancia

Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). La lactancia deberá interrumpirse durante el tratamiento con paclitaxel..

4.6.3    Fertilidad

Paclitaxel ha demostrado reducir la fertilidad en ratas.

Los pacientes varones deben ser asesorados sobre la congelación de esperma antes de empezar el tratamiento con paclitaxel debido a la posible infertilidad que puede producir este tratamiento

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha demostrado que los efectos paclitaxel interfieran sobre esta capacidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que paclitaxel contiene alcohol (ver sección 4.4 y sección 6.1). La capacidad para conducir o utilizar maquinaria puede verse disminuida debido a la cantidad de alcohol de este medicamento.

4.8    Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, la información que se presenta a continuación procede de la base de datos de seguridad global de 812 pacientes con tumores sólidos, tratados con paclitaxel en monoterapia d en ensayos clínicos .

Como la población SK es muy específica, al final de esta sección se presenta un apartado especial basado en un estudio clínico con 107 pacientes.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas fue similar entre pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM. Ninguna de las toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.

La reacción adversa significativa más frecuente fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (< 0,5x10⁹/l), aunque no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante = 7 días. Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentó un recuento de plaquetas nadir de < 50x10⁹/l en al menos en una ocasión. Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.

La neurotoxicidad, principalmente la neuropatía periférica, fue más frecuente y grave con 175 mg/m² en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% grave) que con 135 mg/m² en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% grave) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas, que recibieron cisplatino a continuación, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo, y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En unos pocos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la suspensión de paclitaxel.

La presencia de neuropatía previa derivada de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En un 60% de los pacientes se detectaron artralgias o mialgias, y en el 13% de ellos fueron graves.

En 2 pacientes (<1% de las pacientes) se observaronreacciones de hipersensibilidad graves, con posible desenlace fatal (definidas como hipotensión que precisaban tratamiento, angioedema, dificultad respiratoria que requirió de terapia broncodilatadora, o urticaria generalizada). En 34% de los pacientes (17% de todos los ciclos de tratamiento) se presentaron reacciones de hipersensibilidad leves. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupciones, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.

Las reacciones locales en el lugar de la inyección durante la administración intravenosa, pueden producir edema localizado, dolor, eritema e induración. La extravasación puede producir ocasionalmente celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de la extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento, no se conoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.

En algunos casos, el inicio de la reacción en el lugar de inyección ocurrió o bien durante una infusión prolongada o se retrasó entre una semana a 10 días de ésta.

Se observó alopecia en >80 % de los pacientes. La mayoría de los acontecimientos de alopecia se produjeron en menos de un mes después de iniciar el tratamiento con Paclitaxel unido a albúmina. Se espera una caída de pelo importante, >50 % en la mayoría de los pacientes que presenten alopecia.

Más abajo se incluye una lista de los efectos adversos , asociados con la administración de paclitaxel en perfusión de tres horas, en enfermedad metastásica (812 pacientes tratados en ensayos clínicos) y efectos adversos recogidos de la vigilancia* post-comercialización de paclitaxel.

La frecuencia de las reacciones adversas listadas a continuación se define utilizando el siguiente criterio: Muy frecuente ( =1/10); frecuente ( =1/100, < 1/10); poco frecuente ( =1/1.000, < 1/100); rara ( =1/10.000, < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000),no conocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).Dentro de cada grupo de frecuencia los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones	Muy frecuente: infección (principalmente del tracto urinario y del tracto respiratorio superior) con notificación de desenlace fatal. Poco frecuente: shock séptico Rara* : sepsis*,peritonitis*, neumonía*
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático	Muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia Rara*: fiebre neutropénica* Muy rara(*) : leucemia mieloide aguda*, síndrome mielodisplásico* Frecuencia no conocida: Coagulación

	intravascular diseminada (DIC)
Trastornos del sistema inmunológico	Muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad menores (principalmente rubor y erupciones) Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad graves que precisaron tratamiento (hipotensión, edema angioneurótico, dificultad respiratoria, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión) Rara(*): reacciones anafilácticas* Muy rara(*) : shock anafiláctico*
Trastornos nutricionales y del metabolismo	Muy rara(*) : anorexia* Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral *
Trastornos psiquiátricos	Muy rara(*): síndrome confusional*
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente: neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica) Rara(*): neuropatía motora (dando lugar a debilidad distal menor)* Muy rara(*): crisis epilépticas*,neuropatía autonómica (dando lugar a íleo paralítico e hipotensión ortostática)*, encefalopatía* , convulsiones, mareos*, ataxia*, cefalea*
Trastornos oculares	Muy rara (*): alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centellantes), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas Frecuencia no conocida: edema macular*, fotopsia*, células flotantes en el vítreo *
Trastornos del oído y del laberinto	Muy rara(*): pérdida de la audición*, ototoxicidad*, tinnitus*, vértigo*
Trastornos cardíacos	Frecuente: bradicardia Poco frecuente: infarto de miocardio, bloqueo aurículo-ventricular, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con extrasístoles, y síncope,. Rara*: insuficiencia cardíaca Muy rara(*): fibrilación auricular*, taquicardia supraventricular*
Trastornos vasculares	Muy frecuente: hipotensión Poco frecuente: trombosis, hipertensión, , tromboflebitis Muy rara(*) : shock* Desconocida: flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Rara(*): fallo respiratorio*, embolismo pulmonar*, fibrosis pulmonar*, neumonía intersticial*, disnea*, derrame pleural*.

	Muy rara(*): tos*
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente: diarrea, vómitos, nauseas, mucositis Rara: obstrucción intestinal*, perforación intestinal*, colitis isquémica*, pancreatitis* Muy rara(*); trombosis mesentérica*, colitis pseudomembranosa*, colitis neutropénica*, ascitis*, esofagitis*, estreñimiento*,
Trastornos hepatobiliares	Muy rara(*): necrosis hepática*, encefalopatía hepática* (se han recogido casos de desenlace fatal para ambas condiciones)
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo	Muy frecuente: alopecia Frecuente: alteraciones leves y transitorias de las uñas y de la piel. Rara(*): prurito*, erupción cutánea*, eritema* Muy rara(*): síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica*, eritema multiforme*, dermatitis exfoliativa*, urticaria*, onicolisis* (los pacientes deben protegerse las manos y los pies del sol) Frecuencia no conocida: escleroderma*
Trastornos músculo esqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos	Muy frecuente: artralgia, mialgia Frecuencia no conocida: lupus eritomatoso sistémico*
Trastornos generales y del lugar de administración	Frecuente: reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo edema localizado, dolor, eritema, induración, extravasación puntual que puede causar celulitis, fibrosis y necrosis cutánea). Rara(*): pirexia*, deshidratación*, astenia*, edema*, malestar*
Pruebas de laboratorio	Frecuente: elevación importante de AST (SGOT), elevación importante de fosfatasa alcalina Poco frecuente: elevación importante de bilirrubina Rara(*): aumento de la creatinina en sangre*

Pacientes con carcinoma de mama, que han recibido paclitaxel como tratamiento adyuvante después del esquema AC, experimentaron neurotoxicidad, reacciones alérgicas, artralgias/mialgias, anemia, infección, fiebre, nauseas/vómitos y diarrea más frecuentemente que las pacientes que solo reciben el tratamiento AC. La frecuencia de estas reacciones adversas está en concordancia con el de paclitaxel en monoterapia, como se ha mostrado más arriba.

Tratamiento combinado

La siguiente descripción se refiere a dos grandes estudios en primera línea de carcinoma de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dos estudios fase III en primera línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico: en uno de ellos se utilizó la combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes); y en el otro la combinación con trastuzumab (un análisis de subgrupo

preespecificado de paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes); y dos estudios fase III para el tratamiento de CPNM avanzado (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes) (ver sección 5.1).

Se observó neurotoxicidad, atralgia/mialgia e hipersensibilidad más grave y más frecuentemente en pacientes que habían recibido paclitaxel por perfusión durante 3 horas seguido de cisplatino para la quimioterapia en primera línea del carcinoma de ovario, que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguida de cisplatino. La mielosupresión apareció menos frecuentemente y en menor grado con la perfusión de paclitaxel durante 3 horas seguida por cisplatino, comparado con la ciclofosfamida seguida por cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del carcinoma de mama metastásico, la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, atralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron más graves y se observaron más a menudo cuando el paclitaxel (220 mg/m²) se administró por perfusión durante 3 horas, 24 horas después del régimen de doxorubicina (50 mg/m²), comparado con el tratamiento estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²). Parece ser que las náuseas y vómitos tuvieron lugar más raramente y fueron menos graves con el régimen de paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), comparado con el régimen estándar FAC. El uso de corticoesteroides puede haber contribuido a disminuir la frecuencia y la severidad de las náuseas y vómitos en el grupo de paclitaxel/doxorubicina.

Cuando paclitaxel se administró en combinación con trastuzumab, en una perfusión de 3 horas, para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma de mama metastásico, se notificaron más frecuentemente los siguientes acontecimientos, que cuando paclitaxel se administró como monoterapia (independientemente de la relación con paclitaxel o trastuzumab): fallo cardíaco (8% vs. 1%), infección (46% vs. 27%), escalofríos (42% vs. 4%), fiebre (47% vs. 23%), tos (42% vs. 22%), erupción (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), taquicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), hipertonía (11% vs. 3%), epistaxis (18% vs. 4%), acné (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), lesión accidental (13% vs. 3%), insomnio (25% vs. 13%), rinitis (22% vs. 5%), sinusitis (21% vs. 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs. 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los ciclos de tratamiento con la combinación paclitaxel /trastuzumab, frente a paclitaxel como monoterapia. Los acontecimientos adversos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel /trastuzumab y para monoterapia con paclitaxel.

Cuando se administró doxorubicina en combinación con paclitaxel en el carcinoma metastático de mama, se observaron anomalías en la contractibilidad cardiaca (=20% de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda) en 15% de las pacientes, comparado con el 10% observado en los pacientes tratados con el régimen FAC. Se observó fallo cardiaco congestivo en < 1 % de los pacientes tratados, tanto con paclitaxel/doxorubicina, como con el esquema FAC. La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel, en pacientes tratados con anterioridad con antraciclinas, dio como resultado un aumento en el número y gravedad de ladisfunción cardiaca, en comparación con pacientes tratados con monoterapia de paclitaxel (New York Heart Association Clase I/II: 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV: 2% frente a 1%), aunque raramente se asociaron a muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). Excepto en estos raros casos, los pacientes respondieron al tratamiento médico apropiado.

Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concurrente. Sarcoma de Kaposi vinculado a SIDA

Exceptuando las reacciones adversas hematológicas y hepáticas (ver debajo), la frecuencia y gravedad de estas reacciones son generalmente similares en los pacientes con SK y en los pacientes tratados con

paclitaxel en monoterapia para otros tumores sólidos; según los datos del estudio clínico en el que se incluyeron 107 pacientes.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

La mielosupresión fue la principal toxicidad dependiente de la dosis. La neutropenia es la toxicidad hematológica más importante. Durante el tratamiento inicial se produjo neutropenia grave (< 0,5 x 10⁹/l) en un 20% de los pacientes. Se observó neutropenia grave durante todo el tratamiento en un 39% de los pacientes. La neutropenia se observó durante > 7 días en un 41% de los pacientes y durante 30-35 días en un 8% de los pacientes. La neutropenia desapareció en 35 días en todos los pacientes examinados. La frecuencia de neutropenia de grado 4, que duró = 7 días, fue del 22%.

Se notificó fiebre neutropénica relacionada con paclitaxel, en un 14% de los pacientes y en un 1,3% de los ciclos de tratamiento. Se produjeron 3 episodios sépticos fatales (2,8%) durante la administración de paclitaxel, que estaban relacionados con el medicamento.

Se observó trombocitopenia en un 50% de los pacientes, y fue grave (< 50 x 10⁹/l) en un 9% de los casos. Únicamente el 14% experimentó una caída en el número de plaquetas < 75 x 10⁹/l, como mínimo una vez durante el tratamiento. Episodios de sangrado relacionados con paclitaxel se notificaron en < 3% de los pacientes. El sangrado fue localizado.

Se observó anemia (Hb < 11 g/dL) en un 61% de las pacientes, que fue grave (Hb < 8 g/dL) en un 10% de los casos. Se requirió de transfusión sanguínea de glóbulos rojos en un 21 % de los pacientes.

Alteraciones hepatobiliares:

En las pacientes (>50% usaron inhibidores de proteasas) con función hepática normal (basal), el 28% tenía la bilirrubina elevada, el 43% la fosfatasa alcalina elevada, el 44% la ASAT (SGOT) elevada. Para cada uno de estos parámetros el aumento fue grave en un 1% de los casos.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se conoce antídoto para la sobredosis por paclitaxel. En caso de sobredosis, se monitorizará estrechamente al paciente. El tratamiento debe dirigirse a las principales formas de toxicidad previstas, que consisten en mielosupresión, la neurotoxicidad periférica y la mucositis.

4.9.1 Población pediátrica

La sobredosificación en pacientes pediátricos puede estar asociada con una toxicidad aguda al etanol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: alcaloides vegetales y otros productos naturales, taxanos Código ATC: L01C D01

5.1.1 Mecanismo de acción

Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que promueve el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales de microtúbulos durante el ciclo celular y durante la mitosis.

5.1.3 Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad del paclitaxel en primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario, fue evaluada en dos amplios estudios clínicos controlados y aleatorios (frente a ciclofosfamida 750 mg/m² /cisplatino 75 mg/m²). En el estudio (B-MS CA 139-209, alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios II_b__c, III, o IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m² durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) o el régimen control. En el segundo gran estudio (GOG-111/B-MS CA 139-022) más de 400 pacientes con carcinoma de ovario y con tumor residual >1 cm en estadios III y IV después de laparotomía previa, o metástasis periférica, recibieron un máximo de 6 ciclos de tratamiento de paclitaxel (135 mg/m² durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m²) o el tratamiento control. Aunque no se compararon directamente las dos pautas de tratamiento con paclitaxel, en los dos estudios, las pacientes tratadas con paclitaxel en combinación con cisplatino obtuvieron una tasa de respuesta, un tiempo hasta la progresión y supervivencia significativamente mayores a las obtenidas con el tratamiento estándar. Las pacientes con carcinoma de ovario avanzado tratados con una perfusión de paclitaxel/cisplatino durante 3 horas, presentaron un aumento de la neurotoxicidad y de artralgias/mialgias, y una menor mielosupresión que las pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.

En el estudio de tratamiento adyuvante del carcinoma de mama, 3121 pacientes con carcinoma de mama con ganglios positivos fueron tratadas con tratamiento adyuvante con paclitaxel o no se les administró quimioterapia, tras recibir 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del seguimiento fue de 69 meses. Globalmente, las pacientes que habían recibido tratamiento con paclitaxel tuvieron una reducción significativa (18%) del riesgo de recurrencia (p= 0,0014), y una reducción significativa del 19% del riesgo de muerte (p=0,0044) en relación a las pacientes que habían recibido solo tratamiento con AC. Análisis retrospectivos mostraron beneficios en todos los subgrupos. En pacientes con tumores con receptor hormonal negativo/desconocido, la reducción del riesgo de recaída fue del 28% (IC 95%: 0,59-0,86). En el subgrupo de pacientes con tumores con receptores hormonales positivos, la reducción del riesgo de recaída fue del 9% (IC 95%: 0,78-1,07). Debido al diseño del estudio, no se investigó el efecto de tratamiento con AC más allá de 4 ciclos de tratamiento. Teniendo en cuenta los resultados de este estudio únicamente, no se puede excluir que el efecto observado pueda ser debido en parte, a la diferencia en la duración de la quimioterapia en los dos brazos de tratamiento (4 ciclos de tratamiento con AC frente a 8 ciclos de tratamiento con AC + paclitaxel). Así, el tratamiento adyuvante con paclitaxel debería considerarse como una alternativa a una terapia con AC prolongada.

En un segundo gran estudio en el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama con ganglios positivos, con un diseño similar, se aleatorizó a 3060 pacientes para que recibieran, o no, 4 ciclos de paclitaxel a

dosis de 225 mg/m², una vez que habían recibido 4 ciclos de tratamiento con AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). Tras una mediana de seguimiento de 64 meses, las pacientes que recibieron paclitaxel mostraron una reducción significativa del 17% en el riesgo de recaídas, comparado con las pacientes que recibieron solamente el tratamiento AC (p=0,006). Se asoció el tratamiento con paclitaxel a una reducción del 7% (IC 95%: 0,78-1,12) en el riesgo de muerte. Todos los análisis de subgrupos fueron favorables al brazo de paclitaxel. Es este estudio, las pacientes con tumores con receptores hormonales positivos, tuvieron una reducción del riesgo de recaída del 23% (IC 95%: 0,6-0.92). En el subgrupo de pacientes con tumores con receptores hormonales negativos, la reducción del riesgo de recaída fue del 10% (IC 95%: 0,7-1,11).

La seguridad y la eficacia de paclitaxel en el tratamiento de primera línea del carcinoma de mama metastásico se evaluó en dos estudios de fase III abiertos, aleatorios y controlados.

En el primer estudio (BMS CA 139-278) se comparó la combinación de un bolo de doxorubicina (50 mg/m²) seguido de paclitaxel 24 horas más tarde (220 mg/m² administrado por perfusión durante 3 horas)

(AT), con un régimen estándar FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamida 500 mg/m²). Ambos regimenes se administraron cada tres semanas, durante 8 ciclos de tratamiento. En este estudio aleatorio, participaron 267 pacientes con carcinoma de mama metastásico que no habían recibido previamente quimioterapia, o que únicamente habían recibido quimioterapia adyuvante sin antraciclina.

Los resultados mostraron una diferencia significativa en tiempo hasta la progresión a favor de as pacientes que habían recibido AT, comparado con aquellas que habían recibido FAC (8,2 vs. 6,2 meses, 9=0,029). La mediana de supervivencia fue mejor en las pacientes tratadas con paclitaxel/doxorubicina que en las que recibieron FAC (23 vs. 18,3 meses; p=0,004). En los grupos de AT y FAC, el 44% y el 48% de las pacientes recibieron quimioterapia de seguimiento; que incluía taxanos en el 7% y en el 50% de los casos, respectivamente. La tasa de respuesta global fue significativamente superior en el grupo AT comparado con el grupo FAC (68% vs. 55%).

Un 19 % de las pacientes que recibieron paclitaxel/doxorubicina presentaron respuesta completa, frente a un 8% de las pacientes del grupo FAC. Todos los resultados de eficacia se confirmaron posteriormente en una revisión de los datos ciega independiente.

En el segundo estudio pivotal, la eficacia y seguridad de paclitaxel combinado con trastuzumab se evaluó en un análisis de subgrupos preespecificado del estudio HO648g (pacientes con carcinoma de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas). La eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes que no han recibido previamente adyuvante con antraciclinas no ha sido probada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m², perfusión intravenosa durante 3 horas cada tres semanas) se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m² en perfusión intravenosa de 3 horas, cada tres semanas) en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ o 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas durante 6 ciclos como mínimo, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. Los resultados mostraron un beneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab comparado con la monoterapia de paclitaxel, en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses). La toxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel /trastuzumab fue la disfunción cardiaca (ver sección 4.8.).

El tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con 175 mg/m² de paclitaxel, seguido de 80 mg/m² de cisplatino, se evaluó en dos ensayos Fase III (367 pacientes recibieron regímenes con paclitaxel). Ambos estudios fueron aleatorios: un estudio comparaba el tratamiento con 100 mg/m² de cisplatino; y en el otro se administraron 100 mg/m² de tenipósido, seguido de 80 mg/m²de cisplatino como brazo control (367 pacientes recibieron el régimen comparativo). Los resultados de ambos estudios fueron similares. No hubo una diferencia significativa entre los regimenes de paclitaxel y los de referencia respecto a los resultados primarios de mortalidad (la mediana de supervivencia fue de 8,1 y 9,5 meses en los regimenes con paclitaxel y de 8,6 y 9,9 meses en el régimen de referencia). Tampoco hubo diferencias

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie amentos y Ofoouctos saltaros

significativas en el grado de supervivencia libre de progresión. Hubo un beneficio significativo en la tasa de respuestas clínicas. Los resultados de calidad de vida sugirieron que el régimen de paclitaxel puede ser más beneficioso en cuanto a la pérdida de apetito y muestran una inferioridad clara del régimen de paclitaxel con respecto a la neuropatía periférica (p < 0,008).

La eficacia y la seguridad de paclitaxel fueron analizadas en un estudio único no comparativo con 107 pacientes que presentaban un sarcoma de Kaposi diseminado y que habían recibido previamente un tratamiento con quimioterapia sistémica. El objetivo principal de este estudio era evaluar la tasa de respuesta. De los 107 pacientes, 63 se consideraron como resistentes a antraciclinas liposomales. Este subgrupo sirve de población de referencia en materia de eficacia. La tasa global de éxito (respuesta completa o parcial) fue de un 57% (intervalo de confianza entre el 44 y el 70%) tras 15 ciclos de tratamientos, en los pacientes resistentes a antraciclinas liposomales. Más del 50% de las respuestas se evidenciaron tras los 3 primeros ciclos. En los pacientes resistentes a antraciclinas liposomales, las tasas de respuesta fueron comparables, en los pacientes que nunca habían tomado inhibidores de proteasas (55,6%) y los que habían tomado al menos uno en los 2 meses previos al tratamiento por paclitaxel (60,9%). La mediana del tiempo hasta la progresión en el subgrupo principal fue de 468 días (IC 95%= 257-NC). La mediana de supervivencia no pudo determinarse pero el límite inferior del intervalo de confianza al 95% fue de 617 días para el 95% en el subgrupo principal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.2.2    Distribución

Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica de sus concentraciones plasmáticas.

Estudios in vitro con proteínas plasmáticas humanas revelaron que el 89-98% del paclitaxel se une a proteínas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influenciaron la unión de paclitaxel a proteínas.

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio, osciló entre el 198 y el 688 l/m², indicando una distribución extravascular y/o fijación tisular importantes

La variabilidad intra-paciente en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de tratamiento.

5.2.3    Metabolismo o Biotransformación

La distribución de paclitaxel en humanos no ha sido elucidada totalmente. La recuperación acumulativa media del medicamento inalterado en orina fue de entre 1,3 y 12,6% de la dosis administrada, sugiriendo un aclaramiento no renal importante. El metabolismo hepático y la eliminación biliar podrían ser los mecanismos principales de la distribución de paclitaxel. La mayoría del paclitaxel parece metabolizarse principalmente por los encimas del citocromo P450. Después de la administración de paclitaxel radiomarcado, se recuperó una media de radioactividad del 26 %, el 2% y el 6% en las heces como 6á-hidroxipaditaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6á-3’-p-hidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabólitos hidroxilados es catalizada por CYP2C8,-3 A4 y ambos -2C8 y -3 A4 respectivamente.

5.2.4    Eliminación

La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² en perfusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media de eliminación terminal osciló entre 3,0 y 52,7 horas, mientras que el aclaramiento corporal total fue de entre 11,6 y 24,0 l/h/m² (estimación no compartimental). El aclaramiento corporal total aparentemente se reducía con concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel..

5.2.5 Linealidad/ No linealidad

Con un tiempo de perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m² a 175 mg/m² produjo un aumento de los valores de concentración máxima en plasma C_max y del área debajo la curva de concentración plasmática AUC₀ ??₈ del 75% y del 81%, respectivamente.

5.2.6 Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Farmacocinética en pacientes con sarcoma de Kaposi

Después de una dosis intravenosa de 100 mg/m² administrada por perfusión durante 3 horas a 19 pacientes con SK la media de C_max fue de 1530 ng/ml (rango del 761-2860 ng/mL) y la media de AUC fue de 5619 ngh/mL (rango 2609-9428 ngh/mL). El aclaramiento fue de 20,6 L/h/m² (rango 11-38 l/h/m²) y el volumen de distribución fue de 291 L/m² (rango 121-638 l/m²). El promedio de la vida media de eliminación terminal fue 23,7 horas (rango 12-33 horas).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática:

La influencia de la disfunción renal o hepática en la eliminación de paclitaxel, después de una perfusión durante 3 horas, no ha sido investigada específicamente. Los parámetros farmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis que recibió una perfusión de paclitaxel de 3 horas (135 mg/m²), se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados. (Ver sección 4.2).

Paclitaxel en combinación con otros medicamentos:

En estudios clínicos en los que paclitaxel y doxorubicina se administran concomitantemente, la distribución y la eliminación de la doxorubicina y de sus metabolitos de doxorubicina se prolongó. La exposición total plasmática a la doxorubicina fue un 30% superior al administrarse paclitaxel inmediatamente después de la doxorubicina, que al administrarse con un intervalo de 24 horas entre ellos.(ver sección 4.5)

Respecto al uso de paclitaxel en combinación con otros tratamientos, por favor consulte la Ficha Técnica de cisplatino, de doxorubicina y de trastuzumab, para obtener información adicional sobre estos tres medicamentos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de paclitaxel. No obstante, debido a su mecanismo de acción, paclitaxel puede ser carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos in vivo e in vitro de mamíferos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ricinoleato de macrogolglicerol Etanol anhidro Ácido cítrico, anhidro

6.2    Incompatibilidades

El aceite de ricino macrogolglicerol puede producir la lixiviación de DEHP [di-(2-etilhexil)ftalato] con envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC) a niveles que aumentan con la concentración y el tiempo.

Por tanto, la preparación, conservación y administración de Paclitaxel GP-Pharm deberá realizarse con equipos que no contengan plástico PVC.

6.3 Periodo de validez

Vial cerrado: 3 años.

Después de su apertura:

Desde un punto de vista microbiológico y fisicoquímico el producto puede conservarse durante un máximo de 28 días a 25° C. Otros periodos de almacenamiento y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

Después de su reconstitución:

Se ha demostrado que la solución reconstituida para perfusión es estable química y físicamente hasta 72 horas a 25° C.

Las soluciones reconstituidas no deberán conservarse en el frigorífico (ver apartado 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperaturas superiores a 25°C.

Conservar en su embalaje original. Conservar protegido de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio tipo I Ph. Eur. (con un tapón de elastómero de bromobutilo recubierta con PTFE) conteniendo 30 mg, 100 mg, 300 mg ó 600 mg de paclitaxel en 5 ml, 16,7 ml, 50 ml ó 100 ml de solución.

Cada vial se envasa separadamente en una caja. También se encuentra disponible un envase de 10 cajas.

Puede que no todos los tamaños de envase sean comercializados.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se deberán seguir todas las directrices nacionales de manipulación de citostáticos/citotóxicos.

Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citotóxicos, paclitaxel debe manipularse con precaución. La reconstitución debe llevarse a cabo por personal experimentado, en áreas designadas específicamente para ello, bajo condiciones de asepsia. Deberán usarse guantes de protección. Deberán tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se ha descrito la sensación de hormigueo y de quemazón, y se ha observado enrojecimiento. En caso de contacto con mucosas, éstas deben lavarse inmediatamente con agua. Tras su inhalación, se han descrito disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.

La conservación refrigerada de viales cerrados puede formar precipitados que se redisuelven con una agitación ligera, o sin ella, cuando el preparado alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permaneciera turbia o si quedara un precipitado insoluble, deberá desecharse el vial.

Después de múltiples pinchazos de la aguja o extracciones de producto, el vial mantiene la estabilidad microbiológica, química o física de hasta 28 días a 25°C. Otros periodos de almacenamiento y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

No se recomienda el uso de dispositivos “Chemo-Dispensing Pin” o “Spike”, ya que pueden dañar el elastómero, lo que produciría la pérdida de la esterilidad.

Preparación de la solución para perfusión: Antes de proceder a la perfusión, el paclitaxel debe reconstituirse bajo condiciones asépticas. El paclitaxel se reconstituye con solución para perfusión de NaCl 9 mg/ml o de solución para perfusión de glucosa de 50 mg/ml o solución para perfusión de glucosa más NaCl 9 mg/ml o solución Ringer más glucosa 50 mg/ml a una concentración de 0,3 a 1,2 mg/ml.

La estabilidad química y física de la perfusión reconstituida a 25°C es de 72 horas.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si el producto no se usa inmediatamente el tiempo y condiciones de conservación serán responsabilidad del usuario.

Después de la reconstitución, la solución puede estar turbia dependiendo del producto en el que se haya diluido, y no aclarará por filtración. El paclitaxel debe perfundirse a través de un filtro en serie con una membrana microporosa con un diámetro de poro no superior a 0.22 pm. El ensayo de un sistema de perfusión usando un filtro en serie reveló que no se reducía de manera significativa la potencia.

Raramente, se ha notificado la aparición de precipitados durante la perfusión de paclitaxel, normalmente al final de la perfusión de 24 horas. Aunque no se ha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación de la solución. Para reducir el riesgo de precipitación, el paclitaxel debe ser usado tan rápido como sea posible después de la reconstitución y se deberá evitar la vibración o agitación excesivas. Los equipos de perfusión deberán lavarse concienzudamente antes de su uso. Se deberá examinar con regularidad el aspecto de la solución durante la perfusión, y en caso de aparecer precipitados, ésta deberá interrumpirse.

Para minimizar el riesgo a la exposición de las pacientes al DEHP (di-(e-etilhexil)ftalato), que podría formarse por lixiviación a partir de las bolsas de perfusión, los equipos de perfusión u otros equipos médicos de PVC, la solución reconstituida de paclitaxel para perfusión deberá conservarse en botellas que no sean de PVC (vidrio, polipropileno) o envases de plástico que no sean de PVC (polipropileno, poliolefina) y administrarse con equipos de perfusión revestidos de polietileno. Los filtros (p. ej. Ivex-2 O ) con tubos cortos de PVC de entrada/salida no han dado lugar a lixiviaciones significativas de DEHP.

Eliminación: Todos los elementos utilizados en la preparación, administración o que hayan estado en contacto de cualquier otra manera con paclitaxel deberán eliminarse acorde con las directrices locales de eliminación de citostáticos/citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GP-Pharm, S.A.

Pol. Ind. els Vinyets - els Fogars, sector 2 Carretera Comarcal 244, km 22 08777 Sant Quintí de Mediona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

69790

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