1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Hospira 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino

Vial de 50 mg: cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para reconstitución en 10 ml de disolvente Vial de 100 mg: cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para reconstitución en 20 ml de disolvente.

Para la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión Polvo blanco a blanquecino.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2    Posología y método de administración

La preparación de las soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser efectuada por personal especializado con conocimiento del medicamento empleado, en condiciones que garantice la integridad del medicamento, la protección del medioambiente y en particular la protección del personal que manipula el medicamento, de acuerdo con la política del hospital. Este requiere para su preparación un área reservada con este propósito. Se prohíbe fumar, comer o beber en esta área.

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4.).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, por ejemplo, 5-fluorouracilo (5 FU).

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Oxaliplatino se administra por perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para dar una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración más elevada en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para la pauta de tratamiento de dos semanas, se han utilizado regímenes de 5-fluorouracilo que combinan bolus y perfusión continua.

Poblaciones especiales:

•    Trastorno renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con trastornos renales graves (ver sección 4.3).

En pacientes con trastorno renal moderado, el tratamiento puede iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4).

No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con alteración renal leve.

•    Trastorno hepático:

En un estudio en fase I incluyendo pacientes con varios niveles de trastornos hepáticos, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionados con la progresión de la enfermedad y con las pruebas iniciales de la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de la función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Método de administración

El oxaliplatino se administra por perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa central o periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la administración de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de empleo:

Oxaliplatino tiene que ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Sólo debe emplearse glucosa 5% (50 mg/ml) como diluyente para la reconstitución y posterior dilución del producto liofilizado. (Ver sección 6.6:).

4.3 Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

• tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino, o al excipiente

se encuentran en período de lactancia,

tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2x10⁹ /l y/o plaquetas < 100x10⁹/l

tienen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco

tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la adecuada valoración beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada y la dosis debe ajustarse de acuerdo con la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán controlados por la posible aparición de síntomas alérgicos. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación de oxaliplatino, la perfusión debe interrumpirse inmediatamente e iniciar un habitual tratamiento local de los síntomas.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con otros medicamentos que presenten una toxicidad neurológica específica. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas, la siguiente perfusión de oxaliplatino deberá administrarse durante 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino estará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

•    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

•    -    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis siguiente

de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

•    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

• Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización del tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o terapéutico (véase sección 4.8).

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x10⁹/l o plaquetas <50x10⁹/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de células blancas, antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo.

Los pacientes deber ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con el médico que lo ha prescrito para un adecuado tratamiento.

Si apareciera mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el siguiente tratamiento debería ser retrasado hasta que la recuperación de la mucositis/estomatitis al grado 1 o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 10⁹/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), deben aplicarse los ajustes de dosis habitualmente recomendados para el 5-fluorouracilo por las toxicidades asociadas.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x10⁹/l ) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁹/l ), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m^2, (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento en adyuvancia) además de la reducción de la dosis requerida de 5-fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

En caso de resultados anormales de las pruebas hepáticas de la función hepática o hipertensión portal, la cuál obviamente no dependa de las metástasis hepáticas, deben considerarse casos muy raros de medicamentos que inducen el trastorno vascular hepático.

Para uso en mujeres embarazadas ver sección 4.6.

Se han observado efectos genotóxicos de oxaliplatino en estudios preclínicos. Por tanto, los pacientes varones tratados con oxaliplatino deben ser prevenidos de no ser padres durante y hasta 6 meses después del tratamiento y asesorarles sobre la congelación del esperma antes del tratamiento, debido a que oxaliplatino tiene efectos anti-fertilidad que podrían ser irreversibles.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.6).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que recibieron una dosis única de 85 mg/m² de oxaliplatino, inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el nivel de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la unión a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato de sodio.

4.6    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva. Consecuentemente no se recomienda su empleo durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen medidas anticonceptivas. El uso de oxaliplatino únicamente debe considerarse después de la apropiada información al paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben adoptarse medidas anticonceptivas apropiadas durante y tras el cese del tratamiento durante 4 meses en las mujeres y 6 meses en los hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino puede tener un efecto anti-fertilidad (ver sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

No se han efectuado estudios en la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino resulta en un incremento del riesgo de vértigos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al modo de andar y al equilibrio pudiendo tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir o utilizar maquinarias.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF, que cuando se administró solo 5FU/AF.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento metastásico y adjuvante (que han incluido a 416 y 1108 pacientes respectivamente en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5 FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000), desconocidos (no pueden calcularse con los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación de Sistemas MedRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones*	-Infección	-Rinitis -Infecciones del tracto respiratorio superior -Sepsis neutropénica
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	-Anemia -Neutropenia -Trombocitopenia -    Leucopenia -    Linfopenia	-Neutropenia febril		Trombocitopenia autoinmune -Anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico	-Alergia/reacción alérgica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición*	-Anorexia -    Hiperglucemia -    Hipocalemia -Hiponatremia	- Deshidratación	-Acidosis metabólica
Trastornos psiquiátricos		-    Depresión -    Insomnio	-Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	- Neuropatía sensorial periférica -    Trastornos sensoriales -    Disgeusia -    Cefaleas	-Vértigos -    Neuritis motora -    Meningismo		-Disartria
Trastornos oculares		-    Conjuntivitis -    Visión anormal		-    Reducción de la agudeza visual transitoria -    Trastorno del campo visual -    Neuritis óptica
Trastornos del oído y del laberinto			-Ototoxicidad	- Sordera
Trastornos vasculares		-    Hemorragia -    Rubor -    Trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	-    Disnea -    -Tos -    Epistaxis	-    Embolismo pulmonar -    Hipo		-    Enfermedad pulmonar intersticial -    Fibrosis pulmonar **
Trastornos gastrointestinales*	-    Náuseas -    Diarrea -    Vómitos -    Estomatitis/mucositis -    Dolor abdominal -    Estreñimiento	-    Hemorragia rectal -    Dispepsia -    Reflujo gastroesofá gico	-    Íleo -    Obstrucción intestinal	- Colitis incluyendo diarrea por Clostridium difficile
Trastornos de la piel y del tejido	- Trastorno de la piel	- Exfoliación de la piel (por ejemplo,

* Ver información detallada en la parte inferior ** Ver 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”

+ Reacciones alérgicas frecuentes tales como rash cutáneo (particularmente urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas frecuentes, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión y choque anafiláctico.

++ Muy frecuentes fiebre, ya sea por infección (con o sin neutropenia febril) o fiebre aislada del mecanismo inmunológico

+++ Extravasación puede resultar en dolor e inflamación local que puede ser grave y dar lugar a complicaciones, especialmente cuando el oxaliplatino es infundido a través de una vena periférica (ver 4.4)

Trastornos hepatobiliares

Muy raros (< 1/10.000):

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad hepática veno-oclusiva o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos hepáticos, incluyendo peliosis

hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden originar hipertensión portal y/o elevación de transaminasas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros (< 1/10.000)

Neufropatía túbulo-intersticial aguda resultando en fallo renal agudo.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Náuseas	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Estomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, Hipocalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver sección 4.4).

Sistema Nervioso:

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es la toxicidad neurológica. Esta se manifiesta como una neuropatía periférica sensorial caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades con o sin calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen en el 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas, los cuales son habitualmente reversibles entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos.

La aparición de dolores y/o trastornos funcionales conllevan, según la duración de los síntomas, a un ajuste de dosis, o incluso a la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4 ).

Dichos trastornos funcionales incluyen la dificultad de ejecución de movimientos delicados y es posiblemente una consecuencia de las alteraciones sensoriales. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulativa de 850 mg/m² (10 ciclos), es aproximadamente del 10%, 20% para una dosis acumulativa de 1020 mg/m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente al suspender el tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3.). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Estas normalmente pueden manifestarse como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia. Un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea se registró en 1 - 2%, y se caracterizó por sensaciones subjetivas de disfagia y disnea/sensación de sofoco, sin ninguna evidencia objetiva de agotamiento respiratorio (ni cianosis o hipoxia), o de laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancia); sensación anormal en la lengua, disartria y sensación de presión en el tórax. Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la síntomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la perfusión disminuye la incidencia de dicho síndrome (ver sección 4.4.). Ocasionalmente otros síntomas que se han observado incluyen espasmos mandibulares, espasmos musculares, contracciones musculares- involuntarias/tirones musculares/mioclonos, coordinación anormal. Además, pueden estar asociadas disfunciones craneales nerviosas o también ocurrir como un suceso aislado.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Reacciones alérgicas / Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de las reacciones adversas. Debe iniciarse una monitorización de los parámetros hematológicos y administrarse un tratamiento sintomático

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Otros antineoplásicos, compuestos de platino Código ATC: L01X A 03

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platino].

Oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que provocan una interrupción de la síntesis de ADN, derivando en su actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m² repetido cada dos semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico se demuestra en tres estudios clínicos:

-    En primera línea de tratamiento, el estudio en fase III comparativo EFC2962 aleatorio de pacientes tratados con ácido folínico/5-fluorouracilo sólo (LV5FU2) o la combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX4, N=210)

-    En pacientes pre-tratados, la comparación EFC4584 del estudio aleatorio de pacientes refractarios a Irinotecán (CTP-11) + combinación de 5-fluorouracilo/ácido folínico ya sea con 5-fluorouracilo/ácido folínico sólo (LV5FU2), oxaliplatino como agente único, o combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX 4, N=275).

-    Finalmente, un estudio en fase II EFC2964 no controlado incluyó pacientes refractarios al 5-fluorouracilo/ácido folínico sólo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX 4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorios, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pre-tratados, demostraron un porcentaje de respuesta significativamente elevado y una prolongación de la supervivencia libre de progresión(SLP)/tiempo de progresión (THP) comparado con el tratamiento de 5-fluorouracilo/ácido folínico sólo. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF no alcanzó significación estadística.

Porcentaje de respuesta con FOLFOX 4 versus LV5FU2

Porcentaje de respuesta, % (IC 95 %) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino en monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	Valor de P=0,0001
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11+5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	Valor de P=0,0001
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NA*	23 (13-36)	NA*

*NA: No aplicable

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP)/Mediana del Tiempo hasta la Progresión (TTP)

FOLFOX versus LV5FU2

Mediana de SLP/THP, meses (IC 95% ) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino en monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 (SLP)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Valor de P log-rank =0,0003
Pacientes tratados previamente EFC4584 (THP) (resistentes a CTP-11+5-FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Valor de P log-rank <0,0001
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA : No aplicable.

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX 4 versus LV5FU2

Mediana SG, meses (IC 95% ) Análisis ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino en monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Valor de P log-rank =0,12
Pacientes tratados previamente EFC4584 * (resistentes a CTP-11+5-FU/AF)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor de P log-rank <0,09
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

NA: No aplicable.

En pacientes previamente tratados (EFC4584), que presentan síntomas a nivel basal, una elevada proporción de aquellos tratados con oxaliplatino/5-fluorouracilo/ácido folínico experimentaron una significativa mejoría de sus síntomas relacionados con la enfermedad comparados con los tratados con 5-fluorouracilo/ácido folínico solo (27,7% vs 14,6% p= 0,0033).

En pacientes no tratados previamente, no se encontraron diferencias estadísticas entre los dos grupos de tratamiento para cualquiera de las dimensiones de la calidad de vida. Sin embargo, los resultados en la calidad de vida fueron mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke’s y 1.347 en estadio III/C de Duke’s) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la

población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Índice de riesgo (IC 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba log-rank estratificada	p=0,0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el

estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Duke’s)		Estadio III (C de Duke’s)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Índice de riesgo (IC 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba del log-rank estratificada	p=0,151		p=0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (índice de riesgo = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke’s) fueron del 92,2% frente al 92,4% (índice de riesgo = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke’s) (índice de riesgo = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.

Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/ m² cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos son las siguientes:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m² cada 2 semanas o a 130 mg/m² cada 3 semanas

Dosis	Cmax (Ug/ml)	AUC 0-48 (Ug/ml.h)	AUC (Ug/ml.h)	t1/2a (h)	t1/2p (h)	t1/2Y (h)	Vss (l)	Cl (l/h)
85 mg/m2 Media DE	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2 Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Los valores medios de AUC_0-48, y C_max se calcularon en el Ciclo 3 (85 mg/m²) o ciclo 5 (130 mg/m² )

Los términos medios de AUC, Vss , Cl y Cl_RO-48 se calcularon en el Ciclo 1. Los valores de Cend, Cmax, AUC, AUC_0-48, Vss y CL fueron determinados en análisis no compartimentales. La t1/2a, t1/2P y t1/2y se calcularon por análisis compartimentales (ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma, da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/ m² cada dos semanas o 130 mg/ m² cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

La biotransformación in vitro se considera como el resultado de una degradación no enzimática, y no existe evidencia del metabolismo del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.

Oxaliplatino experimenta una biotransformación extensa en los pacientes y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo-DACH-platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

El platino es excretado predominantemente por vía urinaria, con un aclaramiento principalmente primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos diana observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no solo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/ m²) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con Oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes Lactosa monohidrato

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6, Oxaliplatino puede ser co-administrado con ácido folínico (AF) vía una línea Y.

•    NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros principios activos.

Los medicamentos o soluciones alcalinas pueden afectar adversamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

•    NO RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).

•    NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3    Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta: 30 meses

Solución reconstituida en el vial original:

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:

Se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 48 horas de 2-8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previa a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Producto farmacéutico acondicionado para la venta: No requiere condiciones especiales de conservación. Para condiciones de conservación de la solución reconstituida y del producto diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio Tipo I transparente u Onco-tain de 30 ml, con tapón de caucho de bromobutilo y cápsula “flip-off’, conteniendo 50 mg de oxaliplatino.

Viales de vidrio Tipo I transparente u Onco-tain de 50 ml, con tapón de caucho de bromobutilo y cápsula “flip-off’ conteniendo 100 mg de oxaliplatino..

Contenido del envase: Un vial por caja.

Es posible que no todas las presentaciones estén comercializadas.

6.6.Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado formado en el manejo de esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento y la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal especializado debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.

Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.

Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante la sección “Eliminación ”.

Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el oxaliplatino polvo, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales de administración

•    NUNCA utilizar material de inyección, equipos que contengan aluminio.

•    NUNCA administrar sin diluir.

•    Sólo debe emplearse como diluyente solución de glucosa al 5% (50 mg/ml). NUNCA RECONSTITUIR o DILUIR para perfusión con soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros.

•    NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión otros medicamentos

•    No mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5- fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipientes o sales de trometamol de otros principios activos. Los medicamentos o las soluciones alcalinas pueden afectar de forma adversa la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones para el empleo con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o folinato disódico)

La perfusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) puede administrarse al mismo tiempo que la perfusión intravenosa de ácido folínico (AF) en solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), de 2 a 6 horas, empleando una línea Y situada inmediatamente antes del sitio de perfusión. Estos dos medicamentos no deberían combinarse en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico (AF) no debería contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirse empleando solución isotónica de glucosa 5% (50 mg/ml), nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

Instrucciones para el empleo con 5-fluorouracilo (5 FU)

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que las fluoropirimidinas, esto es, antes que 5-fluorouracilo (5-FU).

Tras la administración de oxaliplatino, limpiar la línea y administrar entonces 5 fluorouracilo (5 FU).

Para información adicional acerca de medicamentos que puedan combinarse con oxaliplatino, ver la correspondiente Ficha Técnica del fabricante.

•    UTILIZAR SÓLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

•    Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación no debe utilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución:

Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyección o solución de glucosa al 5%.

-    Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino por ml.

-    Para un vial de 100 mg: añadir 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino por ml.

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente con solución de glucosa al 5%.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución de perfusión no utilizada debe desecharse.

Dilución para la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino entre no inferior a 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalo de concentración en el que se ha demostrado la estabilidad físico-química de oxaliplatino es de 0,2,g/ml a 1,3 mg/ml.

Administrar por perfusión intravenosa.

La estabilidad física y química ha demostrado ser de 48 horas a 2-8°C .Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución de perfusión no utilizada debe desecharse.

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico ni soluciones que contengan cloruros para la reconstitución ni para la dilución.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

Oxaliplatino diluido en 250 ml hasta 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos locales establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Hospira UK LIMITED

Queensway

Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Reino Unido

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/REVALIDACION DE LA AUTORIZACION

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO ABRIL DEL 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios