RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Winthrop 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino 40 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 200 mg de oxaliplatino

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido transparente, incoloro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2.    Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

Posología:

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa y repetida cada 2 semanas.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5 flourouracilo (5 FU).

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), para administrar una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración más alta en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usa 5 fluorouracilo (5 FU) en bolo y perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

•    Insuficiencia renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario un especial ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

•    Insuficiencia hepática:

Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato-biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos de función hepática alterada realizados al comienzo.No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5 fluorouracilo (5 FU) en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

•    Pacientes pediátricos:

Oxaliplatino no está indicado de forma específica en niños. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino en monoterapia sobre poblaciones pediátricas con tumores sólidos (ver sección 5.1).

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5 fluorouracilo (5 FU).

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino tiene que ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse glucosa al 5% (50 mg/ml) para diluir la solución concentrada para perfusión (ver sección 6.6).

4.3.    Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

-    tienen hipersensibilidad al oxaliplatino o al excipiente.

-    son mujeres en período de lactancia.

-    tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2 x 10⁹ /l y/o plaquetas < 100 x 10⁹ /l.

-    tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes del primer ciclo de tratamiento.

-    tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

-    Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de la persistencia de neuropatía periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales pueden llegar a persistir hasta 3 años después de finalizar el tratamiento adyuvante.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver sección 4.8).

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU).

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o plaquetas < 50 x 10⁹/l) la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/ estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5 fluorouracilo (5 FU), de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un adecuado tratamiento.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea > 1.5 x 10⁹ /l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5 fluorouracilo (5 FU) (con o sin ácido folínico (AF)), la toxicidad propia del 5 fluorouracilo (5 FU) dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 10⁹/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastático) o 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5 FU requerida.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar (ver sección 4.8).

En caso de resultados anómalos de pruebas de función hepática o de hipertensión portal que no sea obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la aparición, en casos muy raros de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por este medicamento.

Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En estudios preclínicos con oxaliplatino se han observado efectos genotóxicos. Por lo tanto, debe advertirse a los hombres tratados para que no engendren hijos durante y después de 6 meses del tratamiento, y advertirles acerca de la conservación de esperma antes del tratamiento, debido a que oxaliplatino puede tener efecto antifertilidad, el cual puede ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5 fluorouracilo (5 FU), no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5 fluorouracilo (5 FU).

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6.    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En estudios en animales, se ha observado toxicidad reproductiva. Consecuentemente, no se recomienda el uso de oxaliplatino durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas contraceptivas.

El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de haber informado apropiadamente al paciente del riesgo para el feto, y con el consentimiento del paciente.

Se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de finalizar el tratamiento, durante 4 meses para mujeres y 6 meses para hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante la terapia con oxaliplatino.

Oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad (ver sección 4.4).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede aumentar el riesgo de que se produzca mareo, nauseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan al modo de caminar y al equilibrio. Esto puede tener una influencia menor o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Alteraciones de la visión, en particular pérdida transitoria de la visión (reversible tras la suspensión del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar maquinaria. Por tanto, se debe advertir a los pacientes sobre las posibles consecuencias de estos efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la combinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) que en el caso del 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer colorrectal metastático y en el tratamiento adyuvante (que han incluido a 416 y 1108 pacientes respectivamente en el brazo 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF)) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10), poco frecuente (>1/1.000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1.000), muy raro (<1/10.000), no conocidos (no se pueden estimar de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación MedDRA órgano-sistema	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Raro
Exploraciones complementarias	-Aumento de enzimas hepáticas -Aumento de fosfatasa alcalina sérica -Aumento de bilirrubina sérica -Aumento de lactatodeshidrogen asa sérica -Aumento de peso (tratamiento adyuvante)	-Aumento de creatinina sérica -Pérdida de peso (tratamiento del cáncer metastático)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	-Anemia -Neutropenia -Trombocitopenia -Leucopenia -Linfopenia			-Trombocitopenia inmunoalérgica -Anemia hemolítica
Trastornos del sistema nervioso*	-Neuropatía sensorial periférica -Alteración sensorial -Disgeusia -Cefalea	-Mareos -Neuritis motora -Meningismo		-Disartria
Trastornos oculares		-Conjuntivitis -Visión anómala		-Pérdida transitoria de agudeza visual -Alteraciones del campo visual

* Ver la sección detallada que figura más adelante.

**Ver sección 4.4.

+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis.

Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, sensación de dolor en el pecho, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

++ Fiebre muy frecuente, rigor (temblores) ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril) o posiblemente de origen inmunitario.

+++ Se han descrito reacciones en el punto de aplicación incluyendo dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis.

La extravasación también puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones incluyendo necrosis, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino / 5 FU/AF	Tratamiento del cáncer	Tratamiento adyuvante
85 mg/m2	metastásico

Cada 2 semanas	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
T rombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Experiencia post-comercialización con frecuencia desconocida Síndrome urémico hemolítico

Trastornos del sistema inmunológico

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino / 5 FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Reacciones alérgicas/ Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Trastornos del sistema nervioso

La toxicidad dosis-limitante es neurológica. Se trata, en esencia de una neuropatía periférica sensitiva caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de temblores, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de los síntomas aumenta con el número de ciclos. Sin embargo, dichos síntomas habitualmente remiten entre ciclos de tratamiento.

La aparición de dolores y deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87 % de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Generalmente se manifiestan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngea ocurre en el 1 - 2% de los pacientes y se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagiao disnea/sensación de ahogo, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o

sibilancia). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver sección 4.4).Ocasionalmente se observan otros síntomas que incluyen espasmo de mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/tics musculares/mioclonía, coordinación anómala/marcha anómala/ataxia/alteración del equilibrio/tensión en garganta o pecho/presión/molestia/dolor. Además, pueden aparecer disfunciones del nervio craneal asociadas, o suceder de forma aislada, tales como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descrita como parálisis de cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor de ojos, disminución en la agudeza visual, alteraciones en el campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermittes. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia post-comercialización de frecuencia desconocida Convulsiones

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino / 5 FU/AF 85 mg/m2 Cada 2 semanas	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Náuseas	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Estomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5 fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raras (<1/10.000)

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raras (<1/10.000)

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para los otros tipos de toxicidad.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01X A 03.

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (“DACH”) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN] [etanedioato(2-)-kO^;, kO²] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversos modelos resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5 fluorouracilo (5 FU) in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m² administrado cada 2 semanas) combinado con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) queda reflejada en 3 estudios clínicos:

-    EFC2962, estudio de fase III aleatorizado con 420 pacientes con 2 brazos comparativos, de 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a la combinación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) (FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

-    El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado con 821 pacientes y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) (FOLFOX4, N=271) en pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecan (CPT-11) + 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF).

- Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (PFS)/tiempo a la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo.

En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia global entre la combinación de oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con ^ FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	22 (16-27)	49 (42-46)	NP
	Valor P = 0,0001
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5 FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,3 (0,2-3,2)
	Valor P < 0,0001
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5 FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NP	23 (13-36)	NP

NP : No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (PFS) / Mediana de tiempo

hasta la progresión (TTP)

FOLFOX4 frente LV5FU2

Mediana de PFS/TTP, meses (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP
	Valor P log-rank = 0,0003
Pacientes tratados previamente EFC4584 (TTP) (resistentes a CPT-11 + 5 FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentaron síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) experimentaron una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (AF) solo (27,7% versus 14,6%, p < 0,0033). En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las escalas de calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Dukes y 1.347 en estadio III/C de Dukes) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5 FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123, B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4, N=1.123, B2/C = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la

población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4) frente a 5 FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el

estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Dukes)		Estadio III (C de Dukes)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Razón de riesgos (IC 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba del log-rank estratificada	P=0,151		P=0,002

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (razón de riesgos = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Dukes) fueron del 92,2% frente al 92,4% (razón de riesgos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Dukes) (razón de riesgos = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Oxaliplatino en monoterapia se ha evaluado sobre población pediátrica en 2 ensayos en fase I (69 pacientes) y 2 ensayos en fase II (90 pacientes). Se han tratado un total de 159 pacientes pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficacia de oxaliplatino en monoterapia sobre las poblaciones pediátricas tratadas. En ambos ensayos en fase II se paralizó el reclutamiento debido a la falta de respuesta del tumor.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a

130 mg/m² cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m² cada dos semanas o a 130 mg/m² cada tres

semanas

DOSIS	Cmáx M-g/ml	AUCo-48 Mg h/ml	AUC Mg h/ml	t1/2a h	t1/2^ h	t1/2Y h	Vss L	Cl L/h
85
mg/m2	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
Media	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
DE
130
mg/m2	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
Media	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07
DE

Los valores medios de AUC_0-48,

y Cmáx se calcu

aron en el ciclo 3 (85 mg/m²) o en el Ciclo 5

(130mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Cl_r0-48 se calcularon en el ciclo 1.

Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no

t1/2a, t1/2p y t1/2y se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m² cada dos semanas o 130 mg/m² cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450.

El oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

Datos preclínicos de seguridad

Los órganos diana identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratones, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos diana observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares a las que producen cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Agua para inyección.

6.2.    Incompatibilidades

El fármaco diluido no se debe mezclar con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o en la misma vía de perfusión. Oxaliplatino puede coadministrarse con ácido folínico (AF) utilizando una vía en Y, según las instrucciones descritas en la sección 6.6.

•    NO MEZCLAR con fármacos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo (5 FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

•    NO DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras disoluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).

•    NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico (AF)).

•    NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3.    Período de validez 3 años.

Después de la dilución en solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), se ha demostrado que la estabilidad física y química es de 48 horas a 2-8°C y de 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico la solución para perfusión debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No congelar.

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

10 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de bromobutilo.

20 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de bromobutilo.

40 ml de concentrado en un vial (Tipo I cristal transparente) con tapón de bromobutilo.

Tamaño del envase: 1 vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

Precauciones especiales para la administración

•    NUNCA utilizar material de inyección que contenga aluminio.

•    NUNCA administrar sin diluir.

•    Sólo se debe utilizar como disolvente solución para perfusión de glucosa al 5% (50 mg/ml). NUNCA DILUIR para perfusión con soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

•    NUNCA mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión.

• NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5 fluorouracilo (5 FU), preparaciones de ácido folínico (AF) que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Las medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o como folinato disódico)

El oxaliplatino para perfusión intravenosa 85 mg/m² en 250-500 ml de solución de glucosa 5% (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que el ácido folínico (AF) para perfusión intravenosa en solución de glucosa al 5% (5 mg/ml), de 2 a 6 horas, utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de perfusión. Estos dos fármacos no deben combinarse en la misma bolsa de perfusión.

El ácido folínico (AF) no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirse utilizando una solución isotónica de glucosa 5% (50 mg/ml), nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico o que contengan cloruros.

Instrucciones de uso con 5 fluorouracilo (5 FU)

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5 fluorouracilo (5 FU).

Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5 fluorouracilo (5 FU).

Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, ver la correspondiente ficha técnica.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe desecharse (ver más abajo capítulo “Eliminación”).

Dilución para la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria de concentrado del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. El intervalo de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada es de 0,2 mg/ml a 2,0 mg/ml.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), la estabilidad física y química es de 48 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C y de 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no debería ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Unicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse (ver más abajo capítulo “Eliminación”).

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5 fluorouracilo (5 FU), la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5 fluorouracilo (5 FU).

Eliminación

Los restos del medicamento así como los de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

WINTHROP PHARMA ESPAÑA, S.A.

C/ Josep Pla 2 08019 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68.523

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios