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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino SUN 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

50 mg de oxaliplatino en un vial de 30 ml:

Cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para reconstitución en 10 ml de solvente.

100 mg de oxaliplatino en un vial de 30 ml:

Cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para reconstitución en 20 ml de solvente.

1 ml de solución reconstituida para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco para solución para perfusión.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para:

-    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadío III (estadío C de Duke) tras la resección completa del tumor primario

-    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2    Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del producto, la protección del medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos medicamentos, de acuerdo con la normativa del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

SOLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis administrada se debe ajustar conforme a la tolerancia (ver sección 4.4).

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas - es decir, 5-fluorouracilo (5-FU).

Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; en la práctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² es de 0,70 mg/ml.

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de 5-fluorouracilo. En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenes de 5-fluorouracilo en los que se combinaban bolos y perfusión continua.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento en la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve.

Insuficiencia hepática:

En un ensayo de fase I, en el que se incluyeron pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionadas con la progresión de la enfermedad y con los resultados de las pruebas de deterioro de la función hepática al inicio del ensayo. Durante la fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientes con alteraciones en las pruebas de función hepática.

Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se usó oxaliplatino como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no es necesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

Pacientes Pediátricos:

No hay indicación relevante para el uso de oxaliplatino en los niños. La eficacia de oxaliplatino como agente único en la población pediátrica con tumores sólidos no se ha establecido (ver sección 5.1).

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa.

La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa central o por vía venosa periférica, durante 2-6 horas.

La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino se debe reconstituir y después diluir antes del uso. Solo debe utilizarse glucosa al 5% como diluyente para obtener la concentración de la solución para perfusión (ver sección 6.6).

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

4.3 Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en:

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

-    Periodo de lactancia

-    Pacientes con mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores basales en el recuento de neutrófilos < 2 x 10⁹/l y/o un recuento plaquetario < 100 x 10⁹/l

-    Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oxaliplatino sólo se debe usar en unidades especializadas en oncología y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Debido a la escasa información disponible acerca de la seguridad de su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada, sólo se debe considerar su administración tras efectuar una minuciosa evaluación del beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, se debe vigilar estrechamente la función renal y ajustar la dosis conforme a la toxicidad.

Asimismo, es necesario vigilar a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a los compuestos con platino a fin de detectar posibles síntomas de alergia. En caso de producirse una reacción de tipo anafiláctico a oxaliplatino, se debe suspender inmediatamente la perfusión e instaurar el tratamiento sintomático pertinente. Está contraindicada la reexposición del paciente a oxaliplatino.

En caso de producirse una extravasación de oxaliplatino, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Es preciso monitorizar cuidadosamente los efectos tóxicos neurológicos de oxaliplatino, especialmente si se administra concomitantemente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administración, y a partir de entonces, periódicamente.

En pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las 2 horas siguientes a la perfusión, la siguiente perfusión de oxaliplatino debe administrarse durante 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis de oxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos para el paciente, se debe reducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debe reducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debe interrumpir la administración de oxaliplatino.

-    Si los síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de que los síntomas de neuropatía sensitiva periférica persistan tras la finalización del tratamiento. Las parestesias de grado moderado localizadas o las parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales del paciente, pueden persistir hasta 3 años después de la finalización del tratamiento, cuando éste se administra como tratamiento adyuvante.

Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan la administración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver sección 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo, pueden producirse deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal.

En caso de producirse efectos tóxicos hematológicos (neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o plaquetas < 50 x 10⁹/l), se debe posponer la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos antes del inicio del tratamiento y de cada siguiente ciclo.

Es preciso informar adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, de modo que sean conscientes de la necesidad de acudir urgentemente al médico responsable de su tratamiento para que éste instaure las medidas pertinentes.

Si se produce mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, se debe retrasar el siguiente tratamiento hasta que el cuadro de mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado igual o inferior a 1 y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 10⁹/l.

Cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se deben efectuar los ajustes de dosis habituales en caso de aparición de efectos tóxicos relacionados con 5-fluorouracilo.

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l), trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 10⁹/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo.

En caso de síntomas respiratorios inexplicables, tales como tos no productiva, disnea, infiltrados pulmonares radiológicos o crepitantes, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la presencia de enfermedad pulmonar intersticial o de fibrosis pulmonar, mediante la realización de más pruebas (ver sección 4.8).

En caso de que los resultados de las pruebas de función hepática sean anómalos o de hipertensión portal, y que no sean resultado de metástasis hepática, debe considerarse que puede deberse a casos muy raros de trastornos hepáticos vasculares inducidos por otros medicamentos.

Para el uso en mujeres embarazadas, ver la sección 4.6.

En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconseja a los hombres que se estén en tratamiento con oxaliplatino que no conciban hijos durante y hasta 6 meses después del tratamiento, y que pidan consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con oxaliplatino, que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6.).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m² de oxaliplatino inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se han observado cambios en el nivel de exposición a éste.

In vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a las proteínas plasmáticas en presencia de los siguientes medicamentos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6 Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no hay información disponible acerca de la seguridad del uso en mujeres embarazadas. Se ha observado toxicidad reproductiva en estudios en animales. Consecuentemente, oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad de procrear que no usen medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino sólo se debe considerar tras informar adecuadamente a la paciente sobre el riesgo que implica para el feto, y una vez que la paciente haya dado su consentimiento.

Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamiento, durante 4 meses para las mujeres y durante 6 meses para los hombres.

No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Oxaliplatino puede tener efecto sobre la fertilidad (ver sección 4.4).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que puedan afectar al andar y al equilibrio, y tener una ligera o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía sensitiva periférica aguda y por dosis acumulada). Globalmente, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en los tratados solamente con 5-FU/AF.

Las frecuencias descritas en la tabla que figura a continuación proceden de ensayos clínicos en los que los medicamentos se utilizaron para el tratamiento del cáncer metastásico y en calidad de tratamiento adyuvante (con 416 y 1.108 pacientes incluidos, respectivamente, en los grupos de tratamiento con oxaliplatino + 5-FU/AF), y de la experiencia postcomercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Después de la tabla se proporcionan detalles adicionales.

Clasificación por sistemas y órganos MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones *	Infección	-Rinitis -Infecciones del tracto

* Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación.

** Ver sección 4.4.

+ Reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis, rinitis.

Reacciones anafilácticas frecuentes, incluidas broncoespasmo, sensación de dolor de pecho, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

+ + Fiebre muy frecuente, escalofríos (temblores), ya sean de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril), o posiblemente de origen inmunológico.

+ + + Se han registrado reacciones en la zona de inyección, entre ellas, dolor local, rojeces, inflamación y trombosis. La extravasación puede dar lugar a dolor e inflamación locales que pueden ser graves y provocar complicaciones, necrosis incluida, especialmente cuando oxaliplatino se perfunde a través de una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares Muy raros (< 1/10.000):

Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos del hígado, incluyendo peliosishepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o aumento de las transaminasas

Trastornos renales y urinarios Muy raros (< 1/10.000):

Nefropatía túbulo-intersticial aguda que deriva en insuficiencia renal aguda.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/FA	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino and 5-FU/FA	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Náusea	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/Estomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra en combinación con 5-fluorouracilo, puede producirse deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal (ver sección 4.4).

Sistema nervioso:

La dosis tóxica limitante de oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatía sensitiva periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin calambres, a menudo desencadenadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen disminuir entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

El inicio de dolor y/o de un trastorno funcional son una indicación para efectuar un ajuste de dosis o incluso para interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos minuciosos, y es una posible consecuencia de un deterioro sensitivo. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m2 (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 % y 20 % para una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten completamente al interrumpir el tratamiento. En el tratamiento coadyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la finalización del tratamiento, el 87% de los pacientes ya no tenía síntomas o eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor de un 3% de los pacientes presentaban, bien parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%), bien parestesias que podían interferir con sus actividades funcionales (0,5%).

Se ha notificado la aparición de manifestaciones neurosensitivas agudas (ver sección 5.3). Dichas manifestaciones comienzan en las horas siguientes a la administración, y a menudo se producen como consecuencia de la exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesias, disestesias e hipoestesias transitorias. También un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1% al 2%, que se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o de disnea/sensación de sofoco, sin que se observen datos objetivos de dificultad respiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia de estridor o sibilancias). Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas revierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo de perfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se han observado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/ espasmos musculares/ contracciones musculares involuntarias/ crispamiento muscular/mioclonos, coordinación anormal/ forma de andar anormal /ataxia /trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en el pecho /presión /malestar /dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, o incluso ocurrir como un casos aislado, como ptosis, diplopía, afonía /disfonía /ronquera, algunas veces descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal en la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal /dolor facial /dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteración del campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han notificado otros síntomas neurológicos, tales como disartria, pérdida de los reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. También se han notificado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino and 5-FU/FA	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
85 mg/m2 cada 2 semanas	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Reacciones Alérgicas / Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis se produzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar los parámetros hematológicos del paciente y administrar un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino.

Código ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un medicamento antineoplásico perteneciente a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y con un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN, kN] [etanedioato(2-)-k0⁷, kO²] platino.

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral in vivo en diversos sistemas de modelos tumorales, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano. Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del medicamento cuando se combina con 5 -fluorouracilo, tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interactúan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una interrupción de la síntesis de ADN con los consiguientes efectos citotóxicos y antitumorales. La eficacia de oxaliplatino (85 mg/m² repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se ha notificado en tres estudios clínicos:

-    Como tratamiento de primera línea: en el estudio comparativo de fase III EFC2962, con dos grupos de tratamiento, se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir, bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

-    En pacientes pretratados: en el estudio comparativo de fase III EFC4584, con tres grupos de tratamiento, se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir, bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=275), bien oxaliplatino en monoterapia (N=275), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

-    Finalmente, en el estudio de fase II no controlado EFC2964 se incluyeron pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF, y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57). Los dos ensayos clínicos randomizados como tratamiento de primera línea EFC2962 y en pacientes pretratados EFC4584, revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad/tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP), en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF sólo. En el estudio EFC4584, realizado en pacientes pretratados que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de la supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y el 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del 95%) Revisión radiológica independiente, análisis por intención de tratar.	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino En monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NP*
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	Valor de p = 0,0001
Pacientes pretratados EFC4584 (que no respondían a CPT-11	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)

En pacientes pretratados (EFC4584), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas

relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).

En pacientes no pretratados (EFC2962), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC sobre tratamiento adyuvante (EFC3313), se asignaron de forma aleatoria 2.246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1.347 en estadio III / C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir, bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675), bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).

Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC 3313 (análisis por intención de tratar)*

Grupo de tratamiento FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivientes sin enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Razón de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	P=0,0008

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo EFC3313 (análisis por intención de tratar)* en función del estadio de la enfermedad

Estadío en el que se encontraban los pacientes	Estadío II (B2 de Duke)		Estadío III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivientes sin enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Razón de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62 - 0,90)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	P=0,151		P=0,002

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis por intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia sin enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8 % de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor del tratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2, respectivamente.

Se estudió el uso de Oxaliplatino como agente único para la población pediátrica en 2 estudios de Fase I (69 pacientes) y 2 estudios de Fase II (90 pacientes). Un total de 159 pacientes pediátricos (7 meses- 22 años) con tumores sólidos fueron tratados. No se ha establecido la eficiencia del Oxaliplatino como agente único en la población pediátrica tratada. Se paró el aumento en ambos estudios de Fase II por falta de respuesta del tumor.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado las características farmacocinéticas de los compuestos activos individuales. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platino ultra filtrable, que representa una mezcla de todas las formas de platino libres, activas e inactivas, generadas tras una perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración en dosis de 130 mg/m2 cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos:

Resumen de las estimaciones relativas a los parámetros farmacocinéticos del platino en un ultrafiltrado tras múltiples perfusiones de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas_______

Dosis 85 mg/m2	C max Pg/ml	AUC 0-48 pg.h/ml	AUC pg.h/ml	t 1/2a h	t 1/2p h	t 1/2y h	Vss l	CL l/h
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Los valores medios del AUC_0-48 y de la C_máx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m²) o en el ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios del AUC, el Vss, el CL y el CLRq_-48 se determinaron en el ciclo 1. Los valores de la C_final, la C_máx, el AUC, el AUC_0-48, el Vss y el CL se determinaron mediante análisis no compartimentales. Los valores de t_1/2a, t_1/2p, t_1/2y se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina. La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas que están próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y de la seroalbúmina. No se observó una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas, y en esta matriz el estado estable se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad inter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo en los pacientes, y al finalizar una perfusión de 2 horas de duración, no se detectó medicamento inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han identificado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultado del metabolismo, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos en momentos de evaluación posteriores. El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración. Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en la orina y <3% en las heces.

En insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento plasmático.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos preclínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis únicas y dosis múltiples, fueron la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros medicamentos que contienen platino en su composición y por los medicamentos citotóxicos inductores de daños en el ADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas por los seres humanos. Estudios preclínicos con neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+ voltaje-dependientes. Oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos, y produjo toxicidad fetoembrionaria en las ratas. Oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Oxaliplatino puede ser administrado conjuntamente con ácido folínico (AF) vía una línea en Y.

- No mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, productos de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

-    No reconstituir ni diluir para la perfusión, con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, potasio o sodio)

-    No mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión (ver sección 6.6).

-    No usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3 Periodo de validez

2 años

Tras disolución en una solución de glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 h a 2-8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, la preparación para la perfusión debe ser utilizada de forma inmediata.

De no ser así, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las 24 h a 2-8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Oxaliplatino SUN 5mg/ml, polvo para solución para perfusión viene en viales de vidrio de borosilicato tipo I (transparente) con tapones de goma de bromobutilo a prueba de manipulaciones flip-off.

Tamaño de los envases: 1 ó 5 viales por estuche.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico, requiere el uso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del manipulador y de su área de trabajo. La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del producto, la protección del medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos medicamentos, de acuerdo con la normativa del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

El personal debe proveerse con materiales adecuados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el

área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de desecho. Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones, y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos adecuadamente etiquetados. Ver la sección “Eliminación” incluida más adelante en este documento.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución con la premezcla o la solución para perfusión entran en contacto con las mucosas, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales de administración

-    NO usar material para inyección que contenga aluminio.

-    NO administrar el medicamento sin diluir.

-    Sólo se puede utilizar como diluyente una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para perfusión. Para la perfusión, NO reconstituir ni diluir con suero salino o soluciones con cloruros.

-    NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de perfusión, ni administrarlo simultáneamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión.

-    NO mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente a la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso en combinación con ácido fólico (AF) (como folinato cálcico o folinato disódico)

Administrar una perfusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino en 250 hasta 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) con una perfusión intravenosa de acido folínico en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, en una vía en Y colocada inmediatamente antes de la zona de inyección.

Estos dos medicamentos no se deben combinar en una misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente, y sólo se debe diluir con soluciones de glucosa al 5% isotónicas, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro sódico ni en soluciones que contengan cloruros.

Instrucciones de uso en combinación con 5-Fluorouracilo (5 FU)

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir, que 5-fluorouracilo (5 FU).

Después de la administración de oxaliplatino, limpie con agua la vía y administre 5-fluorouracilo (5 FU). Para mayor información sobre la administración concomitante de medicamentos con oxaliplatino, ver la ficha técnica de éstos.

Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación, no debe usarse, y debe destruirse teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

Reconstitución de la solución

Para reconstituir la solución se debe emplear agua para inyectables o solución de glucosa al 5%:

-    Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino/ml.

-    Para un vial de 100 mg: añadir 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino/ml.

Sólo se debe utilizar con los diluyentes recomendados.

Las soluciones reconstituidas se deben diluir inmediatamente con una solución de glucosa al 5%.

Antes de usar, inspeccionar visualmente. Sólo se deben usar las soluciones de aspecto claro que no contengan partículas.

Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada.

Dilución par perfusión intravenosa

Extraer la cantidad necesaria de solución concentrada reconstituida del vial o viales, y diluir con 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5%, para obtener una concentración de oxaliplatino no inferior a 0,2 mg/ml - 0,7 mg/ml, rango de concentración para la que se ha demostrado la estabilidad físico-química de oxaliplatino.

Administrar la solución mediante perfusión intravenosa.

Se ha demostrado la estabilidad física y química en uso durante 24 h a 2-8°C. Desde el punto de vista microbiológico, esta preparación para perfusión debe utilizarse de forma inmediata. De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.

Se debe inspeccionar visualmente antes del uso. Sólo se deben usar las soluciones de aspecto claro que no contengan partículas.

El medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada.

NUNCA usar soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros ni para la reconstitución ni para la dilución.

La solución para perfusión de oxaliplatino ha demostrado ser compatible con equipos de PVC de administración representativos.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

Oxaliplatino reconstituido y diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado así como de materiales que se hayan utilizado para la reconstitución, dilución y administración, se realizará de acuerdo con los procedimientos estándar aplicables para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa local para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisvenue 87 2132 JH Hoofddorp The Netherlands Tel. +31-(0)23-5685501 Fax. +31-(0)23-5685505

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios