1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino SPI 5 mg/ml polvo para solución para perfusión EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada 1 ml de solución reconstituída contiene 5 mg de oxaliplatino.

Vial de 50 mg: cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para su reconstitución en 10 ml de disolvente. Vial de 100 mg: cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para su reconstitución en 20 ml de disolvente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Masa (compacta o en fragmentos) de color blanco o casi blanco y con aspecto poroso.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadio III (Duke’s C) tras resección completa del tumor primario.

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2    Posología y forma de administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

Posología

SÓLO PARA ADULTOS.

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver sección 4.4).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, por ejemplo, 5-fluorouracilo.

CORREO ELECTRÓNICOl Sugerencias_ft@aemps.es

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250500 ml de una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml es la concentración más elevada en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m²

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para la pauta de tratamiento de dos semanas, se han utilizado regímenes de 5-fluorouracilo que combinan bolus y perfusión continúa.

Poblaciones especiales:

• Trastorno renal:

Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con trastornos renales graves (ver sección 4.3).

En pacientes con trastorno renal moderado, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). En pacientes con alteración renal leve no es necesario un ajuste de la dosis.

•    Trastorno hepático:

En un estudio en fase I incluyendo pacientes con varios niveles de trastornos hepáticos, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecían estar relacionados con la progresión de la enfermedad y con las pruebas iniciales de la función hepática. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de la función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

•    Ancianos:

No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central o periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la administración de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse el diluyente glucosa al 5% (50 mg/ml) para reconstituir y posteriormente diluir el producto liofilizado (ver sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que:

- tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino o al excipiente.

-    se encuentran en período de lactancia.

-    tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2x10⁹/l y/o plaquetas < 100x10⁹/l.

-    tienen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco.

-    tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la adecuada valoración del beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán controlados por la posible aparición de síntomas alérgicos. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica específica.

Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas, la siguiente perfusión de oxaliplatino deberá administrarse durante 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis de oxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (posología para metástasis) o a 75 mg/m² (posología para adyuvancia).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento.

-    Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización del tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica

un tratamiento antiemético profiláctico y/o terapéutico (ver sección

4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x10⁹/l o plaquetas <50x10⁹/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con el médico que lo ha prescrito para un tratamiento adecuado.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o inferior y/o hasta que el valor de neutrófilos sea > 1,5x10⁹/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), deben aplicarse los ajustes de dosis habitualmente recomendados para el 5-fluorouracilo por las toxicidades asociadas.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x10⁹/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁹/l), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento en adyuvancia) además de la reducción necesaria de la dosis de 5-fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

En caso de resultados anormales de las pruebas hepáticas de la función hepática o hipertensión portal, la cuál obviamente no dependa de las metástasis hepáticas, deben considerarse casos muy raros de medicamentos que inducen el trastorno vascular hepático.

Para su uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

Se han observado efectos genotóxicos de oxaliplatino en estudios preclínicos. Por tanto, los pacientes varones tratados con oxaliplatino deben ser prevenidos de no ser padres durante y hasta 6 meses después del tratamiento y asesorarles sobre la congelación del esperma antes del tratamiento, debido a que oxaliplatino tiene efectos anti-fertilidad que podrían ser irreversibles.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato de sodio.

4.6    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En estudios en animales, se observó toxicidad reproductiva. En consecuencia, el oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de la finalización de la misma, durante 4 meses en las mujeres y 6 meses en los hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino podría tener un efecto antifertilidad (ver sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios en la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino resulta en un incremento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al modo de andar y al equilibrio pudiendo tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir o utilizar maquinarias.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter gastrointestinal (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en adyuvancia (que han incluido respectivamente a 416 y a 1108 pacientes en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5 FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, </10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) incluyendo casos aislados.

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

* Ver sección detallada más adelante

** Ver sección 4.4-Advertencias y Precauciones especiales de empleo.

+ Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas frecuentes como broncoespasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico. ++ Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril) o fiebre aislada de origen inmunitario.

+++ La extravasación puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros (< 1/10.000):

Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad hepática veno-oclusiva del hígado, o manifestaciones de patológicas relacionadas con tales trastornos del hígado, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis presinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o un aumento de las transaminasas.

Muy raras (< 1/10.000): Pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros (< 1/10.000):

Neufropatía túbulo-intersticial aguda que puede conducir a fallo renal agudo.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
Cada 2 semanas	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2	Tratamiento del cáncer metastásico			Tratamiento adyuvante
Cada 2 semanas	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Náuseas	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/estomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos graves puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver sección 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante del oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, los cuales habitualmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos.

La aparición de dolores y/o trastornos funcionales conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver sección4.4).

Dichos trastornos funcionales, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (ver sección 5.3).

Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Pueden manifestarse parestesia, disestesia e hipoestesia transitoria ó como síndrome agudo de disestesia faringolaríngea. Este síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1-2%, se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o broncospasmo (sin estridor o sibilancia). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se han observado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/ espasmos musculares/ contracciones musculares involuntarias/ crispamiento muscular/mioclonos, coordinación anormal/ forma de andar anormal/ataxia/trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en el

pecho/presión/disconformidad/dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, o incluso ocurrir casos aislados como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteración del campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por paciente (%) y por grado

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de las reacciones adversas. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Compuestos del platino Código ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, el Cis-[oxalato (trans-l-1,2-DACH) platino].

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos.

El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m² administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) queda reflejada en 3 estudios clínicos:

-    En primera línea de tratamiento, el estudio en fase III comparativo EFC2962 aleatorio de pacientes tratados con ácido folínico/5-fluorouracilo sólo (LV5FU2) o la combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX4, N=210).

-    En pacientes pre-tratados, la comparación EFC4584 del estudio aleatorio de pacientes refractarios a Irinotecán (CTP-11) + combinación de 5-fluorouracilo/ácido folínico ya sea con 5-fluorouracilo/ácido folínico sólo (LV5FU2), oxaliplatino como agente único, o combinación de oxaliplatino con 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX 4, N=275).

- Finalmente, un estudio en fase II EFC2964 no controlado incluyó pacientes refractarios al 5-fluorouracilo/ácido folínico sólo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX 4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	NP*
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	Valor p = 0,0001
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	Valor p = 0,0001
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NP*	23 (13-36)	NP*

• NP: No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo hasta la progresión

(THP)

FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SLP/THP, meses (IC 95%) Análisis ITT con examen radiológico independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962 (SLP)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP*
	Valor p log-rank = 0,0003
Pacientes tratados previamente EFC4584 (THP) (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 versus LV5FU2

Mediana de SG, meses (IC 95%) Análisis ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino monoterapia
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor p log-rank = 0,12
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8 (7,3 - 9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor p log-rank = 0,09
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF)	NP*	10,8 (9,3-12,8)	NP*

*NP: No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p = 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke’s y 1.347 en estadio III/C de Duke’s) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en la población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* según el estadio de la

enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Duke’s)		Estadio III (C de Duke’s)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Índice de riesgo (IC 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba del log-rank estratificada	p=0,151		p=0,002

• Mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento u mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT):

En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (índice de riesgo = 0,90).

Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke’s) fueron del 92,2% frente al 92,4% (índice de riesgo = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke’s) (índice de riesgo = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado.

Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m² cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son las siguientes:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m² cada 2 semanas o a 130 mg/m² cada 3 semanas

DOSIS

C max

AUCq-48

AUC

t1/2a

t1/2P

t1/2Y

V ss

CL

Los valores medios de AUC_0-48, y C_máx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m²) o en el ciclo 5 (130mg/m²).

Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr_0-48 se calcularon en el ciclo 1.

Los valores de C_end, C_máx, AUC, AUC_0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental.

t1/2a, t1/2p y t1/2y se determinaron mediante análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

La biotransformación in vitro se considera como el resultado de una degradación no enzimática, y no existe evidencia del metabolismo del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración.

En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en animales son consistentes con las producidas por otros fármacos conteniendo platino y perjudiciales para el ADN, fármacos citotóxicos

utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes.

El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes Lactosa monohidrato.

6.2    Incompatibilidades

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico vía una línea en Y bajo las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6.

•    NO MEZCLAR con fármacos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinas pueden afectar adversamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

•    NO RECONSTITUIR O DILUIR el oxaliplatino con soluciones salinas u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico).

•    NO MEZCLAR con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver sección 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico).

•    NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3    Periodo de validez

Medicamento acondicionado para la venta:

30 meses.

Solución reconstituida en el vial original:

La solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente.

Preparación de la perfusión:

El producto se reconstituye en agua para inyección y se diluye en glucosa al 5%. En estas condiciones es estable 24 horas a 2-8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico la solución para perfusión debe ser utilizada inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases individuales conteniendo 1 vial de 50 mg ó 100 mg de oxaliplatino.

Viales de vidrio tipo I transparente, con tapón de goma bromobutílica de tipo I y cápsula de aluminio con disco de polipropileno. Dos presentaciones:

-    Vial con capacidad de llenado de 20 ml: para la presentación de 50 mg.

-    Vial con capacidad de llenado de 50 ml: para la presentación de 100 mg.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación:

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.

Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado.

Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante la sección “Eliminación de residuos”.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para la perfusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales de administración:

NO utilizar dispositivos de inyección que contengan aluminio.

NO administrar sin diluir.

Como diluyente sólo se puede utilizar una solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para perfusión. NO reconstituir o diluir con soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengan cloruros. No administrar por vía extravascular.

NO mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con otros medicamentos

NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente o sales de trometamol de otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectaran negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico):

La perfusión intravenosa de 85 mg/m² de oxaliplatino en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) puede administrarse al mismo tiempo que la perfusión intravenosa de ácido folínico (AF) en solución de glucosa al 5% (50 mg/ml), de 2 a 6 horas, empleando una línea Y situada inmediatamente antes del sitio de perfusión.

Estos dos medicamentos no se deben combinar en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluido utilizando una solución isotónica de glucosa al 5% (50 mg/ml), y nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico o soluciones conteniendo cloruros.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo:

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que las fluoropirimidinas, esto es, antes que 5-fluorouracilo.

Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y administrar entonces 5-fluorouracilo.

Para información adicional acerca de medicamentos que puedan combinarse con oxaliplatino, ver la correspondiente Ficha Técnica del fabricante.

•    UTILIZAR SÓLO los disolventes recomendados (ver más adelante).

•    Cualquier solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación no debe utilizarse y debe ser destruida teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos (ver más adelante).

Reconstitución de la solución:

Los disolventes que pueden utilizarse para reconstituir la solución son agua para inyección o solución de glucosa al 5%.

•    Para un vial de 50 mg: añadir 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5,0 mg de oxaliplatino/ml.

•    Para un vial de 100 mg: añadir 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5,0 mg de oxaliplatino/ml.

Desde un punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe ser diluida inmediatamente con solución de glucosa al 5%.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Dilución antes de la perfusión:

Retirar la cantidad necesaria de la solución reconstituida del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml, intervalo de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada.

Administrar por vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y química es de 24 horas a una temperatura entre +2°C y +8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previas a su utilización, son responsabilidad del usuario.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Unicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para perfusión no utilizada debe desecharse.

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros ni para la reconstitución ni para la dilución.

La solución para perfusión de Oxaliplatino ha demostrado ser compatible con kits de administración representativos con base de PVC

Perfusión:

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml ó 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos:

Los restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swan Pond Investments Limited.

50 Lothian Road, Festival Square.

Edimburgo (Midlothian)

Escocia (Reino Unido)

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios