RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino medac 5 mg/ml polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con polvo para solución para perfusión contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg de oxaliplatino.

Un ml de la solución concentrada reconstituida contiene 5 mg de oxaliplatino

Vial de 50 mg: Cada vial contiene 50 mg de oxaliplatino para reconstitución en 10 ml de solvente. Vial de 100 mg: Cada vial contiene 100 mg de oxaliplatino para reconstitución en 20 ml de solvente. Vial de 150 mg: Cada vial contiene 150 mg de oxaliplatino para reconstitución en 30 ml de solvente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión Polvo de color blanco a blancuzco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para:

•    Tratamiento adyuvante de cáncer de colon en estadio III (estadio C de Duke) tras la resección completa del tumor primario

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico

4.2    Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como terapia adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, administrada cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa, repetida cada dos semanas.

La dosis de administración se debe ajustar conforme a la tolerabilidad (ver sección 4.4).

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Oxaliplatino se administra en forma de perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% dando una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; En la práctica clínica, la concentración más elevada para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² es de 0,7 mg/ml.

Oxaliplatino se ha usado principalmente en combinación con regímenes de perfusión continua de 5-fluorouracilo. En el plan terapéutico de administración quincenal, se usaron regímenes de 5-fluorouracilo en los que se combinaban bolos y perfusiones continuas.

Poblaciones especiales - Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el uso de oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, se puede iniciar el tratamiento en la dosis normalmente recomendada (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve.

-    Insuficiencia hepática:

En un estudio en fase I que incluía pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y gravedad de los desórdenes hepatobiliares parecían estar relacionadas con la progresión de la enfermedad y las pruebas de control de la función de un hígado deteriorado en condiciones basales. Durante la fase de desarrollo clínico no se efectuó un ajuste de dosis específico en los pacientes con alteraciones en las pruebas de función hepática.

-    Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando se usó oxaliplatino como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no es necesario realizar un ajuste específico de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración

Oxaliplatino se administra mediante perfusión intravenosa.

La administración de oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250 - 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central, bien por vía venosa periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos fármacos de acuerdo con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

Instrucciones de uso:

Ver sección 6.6.

Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes

-    Lactancia

-    Mielosupresión antes del inicio del primer ciclo, demostrada por unos valores basales en el recuento de neutrófilos < 2 x 10⁹/l y/o un recuento plaquetario < 100 x

-    Neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oxaliplatino sólo se debe usar en unidades especializadas en oncología y se debe administrar bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Debido a la escasa información disponible acerca de la seguridad de su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada, sólo se debe considerar su administración tras efectuar una minuciosa evaluación del beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, se debe vigilar estrechamente la función renal y ajustar la dosis conforme a la toxicidad.

Asimismo, es necesario vigilar a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a los compuestos con platino a fin de detectar posibles síntomas de alergia. En caso de producirse una reacción de tipo anafiláctico a oxaliplatino, se debe suspender inmediatamente la perfusión e instaurar el tratamiento sintomático pertinente. La reexposición del paciente al oxaliplatino está contraindicada.

En caso de producirse una extravasación del fármaco, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual en estas situaciones.

Es preciso monitorizar cuidadosamente los efectos tóxicos neurológicos de oxaliplatino, especialmente si se administra concomitantemente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se debe realizar una exploración neurológica antes de cada administración y a partir de entonces, periódicamente.

Para los pacientes que desarrollen disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las 2 horas siguientes a la perfusión, la siguiente perfusión de oxaliplatino deberá ser por un tiempo de 6 horas.

En caso de producirse síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), se debe ajustar la dosis de oxaliplatino conforme a las siguientes recomendaciones basadas en la duración y la gravedad de dichos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos para el paciente, se debe reducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si un cuadro de parestesias sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debe reducir la siguiente dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si un cuadro de parestesias con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se debe interrumpir la administración de oxaliplatino.

-    Si los síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, se puede considerar la posibilidad de reanudar la terapia.

Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de que los síntomas de neuropatía sensitiva periférica persistan tras la finalización del tratamiento. Puede ocurrir que un cuadro de parestesias localizadas de grado moderado o de parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales del paciente persista hasta 3 años después de la finalización del tratamiento cuando éste se administra como terapia adyuvante.

Los efectos tóxicos gastrointestinales, que se manifiestan como náuseas y vómitos, precisan la administración profiláctica y/o terapéutica de tratamiento antiemético (ver sección 4.8).

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo, se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal. Se han comunicado casos aislados de pancreatitis.

En caso de producirse efectos tóxicos hematológicos (neutrófilos < 1,5 x 10⁹/l o plaquetas < 50 x 10⁹/l), se debe posponer la administración del siguiente ciclo de tratamiento hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se debe efectuar un recuento sanguíneo completo con recuento diferencial de leucocitos antes del inicio de la terapia y de cada ciclo subsiguiente.

Es preciso informar adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, de modo que sean conscientes de la necesidad de acudir urgentemente al médico responsable de su tratamiento para que éste instaure las medidas pertinentes.

De producirse una mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, se debe retrasar el siguiente tratamiento hasta que el cuadro de mucositis/estomatitis mejore y alcance un grado 1 o menor y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5 x 10⁹/l.

Cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se deben efectuar los ajustes de dosis habituales en caso de aparición de efectos tóxicos relacionados con 5-fluorouracilo.

De producirse una diarrea de grado 4, una neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0 x 10⁹/l), una trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50 x 10⁹/l), se debe reducir la dosis de oxaliplatino de 85 mg/m² a 65 mg/m² (tratamiento de un cáncer metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante), además de reducir la dosis de 5-fluorouracilo.

En caso de que los resultados de las pruebas de función hepática sean anormales o de hipertensión portal no sean resultado de un cáncer hepático, debe considerarse que puede deberse a casos raros de trastornos hepáticos vasculares inducidos por otros medicamentos.

En caso de síntomas respiratorios inexplicados, tales como tos no productiva, disnea, infiltrados pulmonares radiológicos o crepitantes, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la presencia de una enfermedad pulmonar intersticial mediante la realización de más pruebas (ver sección 4.8).

Para su uso en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino. Por tanto, se aconseja a los hombres que se estén tratando con oxaliplatino que no sean padres hasta 6 meses después del tratamiento y que pidan consejo sobre la crioconservación del esperma antes del tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad por el tratamiento con oxaliplatino, la cual puede ser irreversible.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo efectivo (ver sección 4.6.).

Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamiento durante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes a los que se ha administrado una sola dosis de 85 mg/m² de oxaliplatino inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo no se han observado cambios en el nivel de exposición a éste.

In vitro, no se ha observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a las proteínas plasmáticas en presencia de los siguientes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no hay información disponible acerca de la seguridad del uso en mujeres embarazadas. Se ha observado una toxicidad reproductiva en estudios animales. Consecuentemente, oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo, ni en mujeres en edad de procrear que no usen medidas anticonceptivas. El uso de oxaliplatino sólo se debe considerar, tras informar adecuadamente a la paciente sobre el riesgo que implica para el feto y una vez que la paciente haya otorgado su consentimiento.

Se deben adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante y tras el cese del tratamiento durante 4 meses para mujeres y de 6 meses para los hombres.

No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con oxaliplatino.

Oxaliplatino puede tener efecto sobre la fertilidad (ver sección 4.4)

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino puede producir un aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que pueden afectar al caminar y equilibrio y tener una ligera o moderada influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas tras la administración combinada de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía sensitiva periférica aguda y por dosis acumulada). Globalmente, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en aquellos pacientes tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en los tratados solamente con 5-FU/AF.

Las frecuencias descritas en la tabla a continuación proceden de ensayos clínicos en los que los medicamentos se utilizaron para el tratamiento del cáncer metastásico y en calidad de terapia adyuvante (con 416 y 1108 pacientes incluidos respectivamente en los grupos de tratamiento con oxaliplatino + 5-FU/AF) y de las observaciones efectuadas tras postcomercialización del fármaco.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas.

Después de la tabla, se incluye información más detallada.

Tabla 1: Reacciones adversas por clase de órganos y sistemas

Clase de órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones	Infecciones	Neutropenia febril, sepsis neutropénica (p.ej. neutropenia de grado 3-4 e infecciones documentadas)* Rinitis, infecciones del tracto respiratorio superior.
Trastornos de lan sangre y del sistema linfático	Anemia, neutropenia, trombocitopenia* Leucopenia, Linfopenia*			trombocitopenia inmunoalérgica, anemia hemolítica
Trastornos del sistema immunológico	Alergia/reacciones alérgicas 2
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia Glucemia alterada, hipopotasemia y natremia alterada	Deshidratación	Acidosis metabólica
Trastornos psiquiátricos		Depresión, insomnio	Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía periférica sensorial, dolor de cabeza, alteraciones sensoriales, alteraciones del gusto	Mareos, neuritis motora, meningitis		Disartria
Trastornos oculares		Conjuntivitis, Alteraciones de la visión		Fallo transitorio de la agudeza visual, alteraciones del campo visual. Neuritis óptica

²    Reacciones alérgicas frecuentes, tales como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas frecuentes, incluidas broncoespasmo, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico.

³    Fiebre muy frecuente, ya sea de origen infeccioso (con o sin neutropenia febril), o fiebre aislada de origen inmunológico.

*Ver la sección con información detallada que se incluye a continuación ** Ver sección 4.4.

Toxicidad hematológica

Tabla 2: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Anemia	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
T rombocitopenia	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Toxicidad disestiva

Tabla 3: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Náuseas	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis / estomatitis	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Está indicado el uso profiláctico y/o terapéutico con antieméticos potentes.

En caso de diarrea o vómitos graves, especialmente cuando oxaliplatino se administra combinado con 5-fluorouracilo, se pueden producir deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y deterioro de la función renal (ver sección 4.4). Se han comunicado casos aislados de pancreatitis.

Sistema nervioso:

La dosis tóxica limitante de oxaliplatino es neurológica. Esto conlleva una neuropatía sensitiva periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias en las extremidades, con o sin calambres, a menudo

precipitadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que suelen disminuir entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

El inicio de dolor y/o de un trastorno funcional son una indicación para efectuar un ajuste de dosis o incluso para interrumpir el tratamiento, dependiendo de la duración de los síntomas (ver sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posible consecuencia de un deterioro sensitivo. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de aproximadamente el 10 % y 20 % para una dosis acumulada de 1020 mg/m² (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten completamente al interrumpir el tratamiento. En el tratamiento coadyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la finalización del tratamiento, el 87% ya no tenían síntomas, o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor de un 3% de los pacientes presentaban o bien parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%), o bien parestesias que podían interferir con sus actividades funcionales (0,5%).

Se ha comunicado la aparición de manifestaciones neurosensitivas agudas (ver sección 5.3). Dichas manifestaciones comienzan en las horas siguientes a la administración y a menudo se producen como consecuencia de la exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesias, disestesias e hipoestesias transitorias. También un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia estimada es del 1% al 2%, se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o de disnea/sensación de sofoco, sin que se observen datos objetivos de dificultad respiratoria (ausencia de cianosis o hipoxia) ni de laringoespasmo o broncoespasmo (ausencia de estridor o sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas revierten rápidamente incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación del tiempo de perfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). Ocasionalmente se han observado otros síntomas que incluyen espasmos en la mandíbula/    espasmos    musculares/    contracciones    musculares involuntarias/ crispamiento

muscular/mioclonos, coordinación anormal/ forma de andar anormal/ataxia/trastornos del equilibrio, opresión en la garganta o en el pecho/presión/disconformidad/dolor. Además, pueden asociarse disfunciones del nervio craneal, o incluso ocurrir casos aislados como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descritas como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anormal de la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteración del campo visual.

Se han comunicado otros síntomas neurológicos tales como pérdida de los reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Tabla 4: Incidencia por pacientes (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/AF 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4	Todos los grados	Gr. 3	Gr. 4
Reacciones alérgicas / Alergia	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Trastornos Hepato-biliares:

Síndrome de obstrucción hepática sinusoidal, también conocido como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos del hígado, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o un aumento de las transaminasas.

Trastornos renales y urinarios:

Se han descrito casos de neuropatía túbulo-intersticial aguda que puede conducir en fallo renal agudo.

4.9 Sobredosis

No hay un antídoto conocido para oxaliplatino. Es de esperar que en los casos de sobredosis se produzca una exacerbación de las reacciones adversas. Se debe proceder a monitorizar los parámetros hematológicos del paciente y a administrar un tratamiento sintomático.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Compuestos de platino, Código ATC: L01XA 03

Oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino se encuentra formando un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y con un grupo oxalato.

Oxaliplatino es un enantiómero único, el cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platino].

Oxaliplatino presenta un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y de actividad antitumoral in vivo en diversos sistemas tumorales modelo, incluidos modelos de cáncer colorrectal humano. Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en algunos modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica del fármaco cuando se combina con 5-fluorouracilo, tanto in vitro como in vivo.

Aunque el mecanismo de acción de oxaliplatino no ha sido completamente dilucidado, los estudios muestran que los derivados acuosos generados a partir de su biotransformación interactúan con el ADN para formar enlaces cruzados tanto inter como intracatenarios, lo que da lugar a una interrupción de la síntesis de ADN con los efectos citotóxicos y antitumorales subsiguientes.

La eficacia de oxaliplatino (85mg/m² repetidos cada dos semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico se ha comunicado en tres estudios clínicos:

-    Como tratamiento de primera línea: en un estudio comparativo de fase III con dos grupos de tratamiento (de Gramont, A. y cols., 2000) se asignaron de forma aleatoria 420 pacientes para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=210), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

-    En pacientes pretratados: en un estudio comparativo de fase III con tres grupos de tratamiento (Rotenberg, M.L. y cols., 2003) se asignaron de forma aleatoria 821 pacientes que no respondían a una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-FU/AF para recibir o bien solamente 5-FU/AF

(LV5FU2, N=275), o bien oxaliplatino en monoterapia (N=275), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

- Finalmente, en un estudio de fase II no controlado (André, T. y cols., 1999) se incluyó a pacientes que no respondían al tratamiento con 5-FU/AF y se les trató con una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Los dos ensayos clínicos randomizados como tratamiento de primera línea (de Gramont, A. y cols.) y en pacientes pretratados (Rothenberg M.L. y cols.), revelaron un aumento significativo de la tasa de respuesta y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad / tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solo. En el estudio de Rothenberg y cols., realizado en pacientes pretratados que no respondían al tratamiento, la diferencia observada en la mediana de la supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF y el 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tabla 5: Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Tasa de respuesta, % (IC del 95%) revisión radiológica independiente, análisis por intención de tratar	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino En monoterapia
Tratamiento de primera línea	22	49
(de Gramont, A. y cols., 2000)	(16-27)	(42-46)	NP*
Evaluación de la respuesta cada 8
semanas	Valor de p	0,0001
Pacientes pretratados (Rothenberg, M.L. y cols., 2003)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
(que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 6	Valor de p	0,0001
semanas
Pacientes pretratados (André, T. y cols., 1999) (que no respondían a 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 12	NP*	23 (13-36)	NP*
semanas

* NP: No procede.

Tabla 6: Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) de la enfermedad / mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) conFOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SSP / TTP	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino
Meses (IC del 95%) revisión radiológica independiente, análisis por intención de tratar			En monoterapia
Tratamiento de primera línea	6,0	8,2
(de Gramont, A. y cols., 2000)	(5,5-6,5)	(7,2-8,8)	NP*
(SSP)	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,0003
Pacientes pretratados (Rothenberg, M.L. y cols., 2003)	2,6	5,3	2,1
(TTP)	(1,8-2,9)	(4,7-6,1)	(1,6-2,7)
(que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF)	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,0001

(Pacientes pretratados (André, T. y cols., 1999) (que no respondían a 5-FU/AF)	NP*	5,1 (3,1-5,7)	NP*

* NP: No procede.

Tabla 7: Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la SG, meses (IC del 95%) Análisis por intención de tratar	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino En monoterapia
Tratamiento de primera línea (de Gramont, A. y cols., 2000)	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,12
Pacientes pretratados (Rothenberg, M.L. y cols., 2003) (TTP) (que no respondían a CPT-11 + 5-FU/AF)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor de p, rangos logarítmicos = 0,09
Pacientes pretratados		10,8
(André, T. y cols., 1999)	NP*	(9,3-12,8)	NP*
(que no respondían a 5-FU/AF)

* NP: No procede.

En pacientes pretratados (Rothenberg, M.L. y cois., 2003), que eran sintomáticos en condiciones basales, una mayor proporción de pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF presentaron una mejoría significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados solamente con 5-FU/AF (27,7 % frente a 14,6 %, p = 0,0033).

En pacientes no pretratados (de Gramont, A. y cols., 2000) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de los parámetros relativos a calidad de vida. No obstante, las puntuaciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo control en lo que se refiere a las mediciones del estado global de salud y el dolor, y peores en el grupo tratado con oxaliplatino en cuanto a náuseas y vómitos.

En el estudio comparativo de fase III MOSAIC sobre terapia adyuvante, se asignaron de forma aleatoria 2246 pacientes con cáncer de colon (899 en estadio II / B2 de Duke y 1347 en estadio III / C de Duke), previamente sometidos a una resección completa del tumor primario, para recibir o bien solamente 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123; B2 / C = 448 / 675), o bien una combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123; B2 / C = 451 / 672).

Tabla 8: Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo MOSAIC (análisis por intención de tratar)* para la población global

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivientes sin	73,3	78,7
enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	(70,6-75,6)	(76,2-81,1)
Razón de riesgos instantáneos (IC del	0,76
95%)	(0,64-0,89)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	p = 0,0008

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en cuanto a la supervivencia sin enfermedad a los 3 años para la combinación de oxaliplatino más 5-FU/AF (FOLFOX4) con respecto al tratamiento con solamente 5-FU/AF (LV5FU2).

Tabla 9: Supervivencia sin enfermedad a los 3 años en el ensayo MOSAIC (análisis por _intención de tratar)* en función del estadio de la enfermedad_

Estadio en el que se encontraban los pacientes	Estadio II: (B2 de Duke)		Estadio III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivientes sin	84,3	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,1-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
enfermedad a los 3 años (IC del 95%)	(80,9-87,7)
Razón de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba de rangos logarítmicos estratificada	p = 0,151		p = 0,002

* mediana del seguimiento: 44,2 meses (todos los pacientes fueron seguidos durante un mínimo de 3 años).

Supervivencia global (análisis por intención de tratar):

En el momento en el que se realizó el análisis de la supervivencia sin enfermedad a los 3 años, que era el criterio principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo tratado con FOLFOX4 aún estaban vivos, frente a un 83,8 % de los del grupo tratado con LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% a favor del tratamiento con FOLFOX4, aunque dicha reducción no alcanzó significación estadística (razón de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron 92,2% frente a 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 1,01) y 80,4% frente a 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (razón de riesgos instantáneos = 0,87) para los tratamientos con FOLFOX4 y con LV5FU2, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han determinado las características farmacocinéticas de los compuestos activos individuales. A continuación se indican los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las formas de platino libres, activas e inactivas, generadas tras una perfusión de oxaliplatino de 2 horas de duración en dosis de 130 mg/m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos:

Tabla 10:    Resumen de las estimaciones relativas a los parámetros farmacocinéticos del platino

en un ultrafiltrado tras múltiples perfusiones de oxaliplatino en dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas

Dosis	C máx	AUC0-48	AUC	b/2a	Í1/2P	b/2y	V ss	CL
	gg/ml	gg * h /ml	gg * h /ml	h	h	h	l	l / h
85 mg/m2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2

Los valores medios del AUC_0-48 y de la C_máx se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m²) o en el ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios del AUC, el Vss, el CL y el CL_R0-48 se determinaron en el ciclo 1.

Los valores de la C_final, la C_máx, el AUC, el AUC_0-48, el V_ss y el CL se determinaron mediante análisis no compartimentales.

Los valores de t_1/2a, t_1/2p, t_1/2y se determinaron mediante análisis compartimentales (ciclos 1-3 combinados).

Al final de una perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado se encuentra en la circulación sistémica y el 85% restante se está distribuyendo rápidamente por los tejidos o eliminando por la orina.

La unión irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas que está próximas al proceso de renovación natural de los hematíes y la seroalbúmina. No se observó una acumulación en el ultrafiltrado plasmático tras la administración de dosis de 85 mg/m² cada dos semanas o de 130 mg/m² cada tres semanas y en esta matriz el estado estable se alcanzó en el ciclo 1. La variabilidad inter e intraindividual es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro se debe a un proceso de degradación no enzimática y no hay datos que indiquen que el anillo diaminociclohexano (DACH) sufra un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en los pacientes y al finalizar una perfusión de 2 horas de duración no se detectó fármaco inalterado en el ultrafiltrado plasmático. Se han identificado en la circulación sistémica varios productos citotóxicos resultado de la biotransformación, incluidas las formas de platino monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH, junto con varios conjugados inactivos en momentos de evaluación posteriores.

El platino se excreta predominantemente por la orina y se elimina fundamentalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

Al quinto día, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en la orina y <3% en las heces.

En la insuficiencia renal, se observó una disminución significativa del aclaramiento, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, junto con un descenso estadísticamente significativo del volumen de distribución, de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en las especies estudiadas en los ensayos no clínicos (ratones, ratas, perros y/o monos) con dosis única y dosis múltiples fueron la médula ósea, el sistema gastrointestinal, el riñón, los testículos, el sistema nervioso y el corazón. Los efectos tóxicos sobre los órganos diana observados en los animales concuerdan con los producidos por otros fármacos que contienen platino en su composición y por los fármacos citotóxicos inductores de daños en el ADN utilizados para el tratamiento de cánceres en seres humanos, con la excepción de los efectos cardiacos. Sólo se observaron efectos cardiacos en el perro y consistieron en alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular mortal.

La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo por ser la única especie en la que se observó, sino también porque dosis similares a las que produjeron efectos cardiotóxicos mortales en los perros (150 mg/m²) fúeron bien toleradas por los seres humanos. Estudios no clínicos con neuronas sensitivas de

rata sugieren que los síntomas neurosensitivos agudos relacionados a oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+ voltaje-dependientes.

Oxaliplatino fue mutágeno y clastogénico en los sistemas experimentales en mamíferos y produjo toxicidad fetoembrionaria en las ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque no se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes Lactosa monohidrato.

6.2    Incompatibilidades

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros fármacos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión. Oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico vía una línea en Y bajo las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6.

-    NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

-    NO diluir oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluido cloruro de calcio, potasio o sódico)

-    NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o línea de perfusión (ver sección 6.6 las instrucciones para la administración simultánea con ácido folínico).

-    NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3    Periodo de validez

Medicamento envasado para la venta:

2 años

Solución concentrada reconstituida en el vial original:

La solución concentrada reconstituida debe ser diluida de forma inmediata.

Solución para perfusión tras la dilución:

Tras la dilución de la solución reconstutida en solución de glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24 h a 2-8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser utilizada de forma inmediata.

De no ser así, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder las 24 h a 2-8°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Medicamento envasado para la venta: no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio de tipo I con tapones de elastómero de clorobutilo.

Envases de 1 vial con 50 mg o 100 mg de oxaliplatino.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario o médico requiere el uso de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección del manipulador y de su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, la protección del personal que maneja estos fármacos de acuerdo con la política del hospital. Su preparación debe llevarse a cabo en una zona reservada para tal fin. En esta zona estará prohibido fumar, comer y beber.

El personal debe proveerse con materiales adecuados para la manipulación, especialmente con batas de manga larga, mascarillas, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas de recogida para los materiales de desecho.

Las heces y los vómitos se deben manipular con cuidado.

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo recipiente roto debe tratarse con las mismas precauciones y considerarse material de desecho contaminado. Los desechos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos adecuadamente etiquetados. Ver la sección “Eliminación” incluida más adelante en este documento.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua.

Si el polvo de oxaliplatino, la solución con la premezcla o la solución para perfusión entran en contacto con las mucosas, lavar inmediata e minuciosamente con agua la zona afectada.

Precauciones especiales de administración

-    NO use material para inyecciones que contenga aluminio.

-    NO administre el medicamento sin diluir.

-    Solo se puede utilizar como diluyente una solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para perfusión.

-    NO reconstituir ni diluir para perfusión con suero salino o soluciones con cloruros.

-    NO administre por vía extravascular.

-    NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de perfusión ni lo administre simultáneamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión.

- NO mezclar con soluciones o fármacos alcalinos, en particular 5-fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o sus soluciones pueden afectar adversamente a la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso en combinación con ácido fólico (al igual que folinato cálcico o folinato disódico) Administrar una perfusión IV de 85 mg/m² de oxaliplatino en 250 hasta 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) con una perfusión IV de acido fólico en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, en una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección.

Estos dos fármacos no se deben combinar en una misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y solo se debe diluir con soluciones de glucosa al 5% isotónicas, nunca en soluciones alcalinas o de cloruro sódico ni en soluciones que contangan cloruros.

Instrucciones de uso en combinación con 5-Fluorouracilo

Oxaliplatino se debe administrar siempre antes que las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo.

Después de la administración de oxaliplatino, limpie con agua la vía y administre 5-fluorouracilo.

Para mayor información sobre administración concomitante de medicamentos a oxaliplatino, ver la ficha técnica correspondiente de los fabricantes de estos.

Cualquier solución reconstituida que muestre signos de precipitación no debe utilizarse y debe destruirse de acuerdo a los requerimientos legales de eliminación de materiales de residuos peligrosos (ver a continuación).

Reconstitución del polvo

-    Para reconstituir la solución se debe emplear agua para inyectables o solución de glucosa al 5% (50 mg/ml).

-    Para un vial de 50 mg: añada 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino/ml.

-    Para un vial de 100 mg: añada 20 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino/ml.

-    Para un vial de 150 mg: añada 30 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg de oxaliplatino/ml.

Antes de usar, inspeccionar visualmente. Sólo se deben usar las soluciones de aspecto claro que no

contengan partículas.

Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada (ver a

continuación “Eliminación”).

Dilución antes de la perfusión:

Extraiga la cantidad necesaria de solución concentrada reconstituida del vial o viales y dilúyala con 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% a fin de obtener una concentración de oxaliplatino entre no menos de 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml, rango de concentración para la cual la estabilidad físico-química de oxaliplatino ha sido demostrada.

Administre la solución mediante perfusión IV.

Después de una dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado que la solución es química y físicamente estable durante 24 h a 2-8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, esta preparación para perfusión se debería utilizar de forma inmediata.

De no ser así, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 h a 2-8°C.

Se debe inspeccionar visualmente antes del uso. Sólo se deben usar las soluciones de aspecto claro que no contengan partículas.

Este medicamento es para un solo uso. Se debe desechar todo resto de solución no utilizada.

NUNCA use soluciones de cloruro sódico ni para la reconstitución ni para la dilución.

La solución para perfusión de oxaliplatino ha demostrado ser compatible con Kits de administración representativos con base de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe perfundirse por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos

Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la reconstitución, para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpraparate mbH FehlandtstraBe 3 D-20354 Hamburgo Alemania

Tel.: +49 4103 8006-0 Fax: +49 4103 8006-100

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios