1.3.1    Resumen de las Características del Producto, Etiquetado y Prospecto

1.3.1.1    Resumen de características del producto

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Accord Healthcare 5 mg /ml, Polvo para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de solución reconstituida contiene oxaliplatino 5 mg.

Cada vial contiene 50 mg oxaliplatino para reconstitución en 10 ml de disolvente.

Una lista completa de los excipientes aparece en la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo entre blanco y blanquecino

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones Terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5- fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    el tratamiento adyuvante de cáncer de colon en estadío III (Duke C) tras la resección total del tumor primario

•    el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.

4.2    Posología y Forma de Administración

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser realizada por personal especializado con la debida formación y con conocimientos del medicamento usado, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipula los medicamentos, de conformidad con la política del hospital. Requiere una zona de preparación reservada para este fin, donde está prohibido fumar, comer o beber.

Posología

SOLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino como tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa repetida cada 2 semanas.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La dosis administrada debe ajustarse según la tolerancia (véase la sección 4.4).

El oxaliplatino siempre debe administrase antes de las fluoropirimidinas, es decir 5 fluorouracilo (5 FU).

Oxaliplatino polvo para solución para perfusión se administra como perfusión intravenosa durante 2 a 6 horas en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para obtener una concentración de entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml. 0,70 mg/ml es la concentración más alta en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

El oxaliplatino polvo para solución para perfusión principalmente se usó en combinación con regímenes basados en la perfusión continua de 5- fluorouracilo. Para el plan de tratamiento cada dos semanas se usaron regímenes de 5- fluorouracilo en los que se combinan bolos y perfusión continua.

-Poblaciones especiales

-    Disfunción renal:

El oxaliplatino no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (véase la sección 4.3). En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento puede iniciarse a la dosis normalmente recomendada (véase la sección 4.4). No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

-    Insuficiencia hepática:

En un estudio de Fase I que incluyó pacientes con diversos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y severidad de los trastornos hepatobiliares parecieron estar relacionadas con la enfermedad progresiva y con analíticas de función hepática deficiente a la línea basal. Durante el desarrollo clínico no se realizó ningún ajuste de dosis específico en pacientes con analíticas anormales de función hepática.

-    Pacientes ancianos:

No se observó un aumento de los efectos tóxicos graves cuando el oxaliplatino se usó como agente único o combinado con 5- fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia, no se requiere una adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

-    Pacientes pediátricos:

No existe indicación relevante para el uso del oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como agente único en poblaciones pediátricas con tumores sólidos. (véase la sección 5.1).

Forma de administración

Oxaliplatino polvo para solución para perfusión se administra mediante perfusión intravenosa.

La administración de Oxaliplatino polvo para solución para perfusión no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino polvo para solución para perfusión se diluye en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% (50 mg/ml) para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, que debe administrarse mediante una línea a una vena periférica o vena central a lo largo de 2 a 6 horas. La perfusión de Oxaliplatino debe anteceder a la administración de 5- fluorouracilo.

En el caso de extravasación, la administración debe suspenderse de inmediato.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino polvo para solución para perfusión debe reconstituirse y diluirse adicionalmente antes de su uso. Sólo debe usarse un diluyente de glucosa al 5% (50 mg/ml) para reconstituir y luego diluir el medicamento liofilizado. (Véase la sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que

-    tienen hipersensibilidad al oxaliplatino o al excipiente.

-    están amamantando.

-    sufren de mielosupresión antes de comenzar el primer tratamiento, según la evidencia de los valores de línea basal de neutrófilos de <2x10⁹/l y/o recuento de plaquetas de <100x10⁹l.

-    presentan neuropatía sensitiva periférica con deterioro funcional antes del primer tratamiento.

-    presentan una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml /min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El oxaliplatino para inyección sólo debe usarse en unidades especiales de oncología y debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Debido a la limitada información sobre la seguridad con pacientes que sufren insuficiencia renal moderada, la administración sólo debe considerarse tras una evaluación adecuada del beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, la función renal debe ser estrechamente monitorizada y la dosis debe ajustarse conforme a la toxicidad.

En pacientes con historial de reacción alérgica a los compuestos de platino debe monitorizarse la ocurrencia de síntomas alérgicos. De producirse una reacción de tipo anafiláctico al oxaliplatino, la perfusión debe suspenderse de inmediato, e iniciarse el tratamiento sintomático adecuado. Está contraindicado volver a intentar el Oxaliplatino.

Si ocurriera una extravasación de oxaliplatino, la perfusión debe interrumpirse de inmediato e iniciarse el tratamiento sintomático local habitual.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino debe ser cuidadosamente monitorizada, en especial si se lo coadministra con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Debe realizarse un examen neurológico antes de cada administración, y periódicamente después de cada una de ellas.

En los pacientes que presentan disestesia laringofaríngea aguda (véase la sección 4.8), durante o unas horas después de la perfusión de 2 horas, la siguiente perfusión de oxaliplatino debe ser administrada a lo largo de 6 horas.

Si se producen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el siguiente ajuste de la dosis recomendada de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son problemáticos, la dosis subsiguiente de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis subsiguiente de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (tratamiento metastásico) o a 75 mg/m² (tratamiento adyuvante).

-    Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, el oxaliplatino debe discontinuarse.

-    Si estos síntomas mejoran tras interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la reanudación de la terapia.

Se debe informar a los pacientes sobre las posibilidades de síntomas persistentes de neuropatía sensitiva periférica después de concluir el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que pueden interferir con actividades funcionales pueden persistir hasta 3 años a partir del cese del tratamiento cuando se administra como adyuvante.

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el uso de terapia antiemética profiláctica o terapéutica (véase la sección 4.8.).

La diarrea/emesis grave puede causar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipocalemia, acidosis metabólica y disfunción renal, particularmente cuando se combina oxaliplatino con 5- fluorouracilo.

Si ocurre toxicidad hematológica (neutrófilos < 1.5x10⁹/l o plaquetas < 50x10⁹/l), la administración del siguiente tratamiento de la terapia debe suspenderse hasta que los valores hematológicos vuelvan a tener niveles aceptables. Debe practicarse un recuento completo de sangre con diferencial de glóbulos blancos antes de comenzar la terapia, y previo a cada tratamiento subsiguiente.

Los pacientes deben recibir información adecuada sobre el riesgo de diarrea/emesis, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5- fluorouracilo, de modo tal que puedan ponerse en contacto urgente con el facultativo encargado para su tratamiento adecuado.

Si se produce mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente debe demorarse hasta la recuperación de la mucositis/estomatitis al nivel 1 o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1.5 x 10⁹/l.

Para oxaliplatino combinado con 5- fluorouracilo (con o sin ácido folínico), deben aplicarse los ajustes normales de dosis para las toxicidades asociadas con 5- fluorouracilo.

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1.0x10⁹/l), trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁹/l), la dosis de oxaliplatino debe reducirse de 85 a 65 mg/m² (entorno metastásico) o 75 mg/m2 (entorno adyuvante), además de las reducciones requeridas en la dosis de 5-fluorouracilo.

En caso de síntomas respiratorios inexplicados tales como tos no productiva, disnea, ruidos crepitantes o infiltraciones pulmonares radiológicas, deberá discontinuarse el oxaliplatino hasta que investigaciones pulmonares adicionales excluyan una enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección 4.8).

En caso de resultados anormales de función hepática o hipertensión portal, que no sean consecuencia obvia de metástasis hepáticas, deben considerarse los muy raros casos de trastornos vasculares hepáticos inducidos por fármacos.

Para el empleo en mujeres embarazadas véase la sección 4.6.

Se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino en los estudios preclínicos. Por tanto, debe aconsejarse a los pacientes de sexo masculino tratados con oxaliplatino no procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después de su finalización, y solicitar asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, dado que el oxaliplatino puede producir un efecto antifertilidad que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo eficaz (véase la sección 4.6).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que recibieron una sola dosis de 85 mg/m² de oxaliplatino, inmediatamente antes de la administración de 5- fluorouracilo, no se observaron cambios en el nivel de exposición a 5- fluorouracilo.

In vitro, no fue observado un desplazamiento significativo de la unión de oxaliplatino a las proteínas plasmáticas con los siguientes agentes: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel, y valproato sódico.

4.6    Embarazo y lactancia

Hasta la fecha no existe información disponible sobre la seguridad de uso en mujeres embarazadas. Se observó toxicidad reproductiva en los estudios con animales. En consecuencia el Oxaliplatino para inyección no está recomendado durante el embarazo y en mujeres con potencial reproductivo que no tomen medidas anticonceptivas. El uso de Oxaliplatino para inyección sólo debe considerarse después de advertir adecuadamente al paciente sobre el riesgo al feto, y con su consentimiento.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante y después del cese de la terapia, durante 4 meses para las mujeres, y 6 meses para los hombres.

No se ha estudiado la excreción en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante la terapia con Oxaliplatino para inyección.

El oxaliplatino puede ejercer un efecto antifertilidad (véase la sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Sin embargo, cuando el tratamiento de oxaliplatino produce un mayor riesgo de mareos, náuseas y vómitos, y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio corporal, es posible que el tratamiento afecte de forma leve o moderada la capacidad de conducir y usar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino combinado con 5- fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis),

hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicas (neuropatía sensitiva periférica aguda y por acumulación de dosis). En términos generales, estas reacciones adversas se observaron con mayor frecuencia y gravedad con oxaliplatino combinado con 5-FU/AF que con 5-FU/AF solo.

Las frecuencias detalladas en la tabla a continuación derivan de estudios clínicos en tratamientos metastásicos y adyuvantes (con 416 y 1108 pacientes respectivamente en los grupos de tratamiento con oxaliplatino + 5-FU/FA), y de la experiencia posterior a la comercialización.

Las frecuencias en esta tabla se definen según la siguiente convención: muy frecuente ( >1/10), frecuente ( > 1/100, <1/10), poco frecuente ( > 1/1000, <1/100), rara ( > 1/10 000, <1/1000), muy rara (<1/10 000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se incluyen datos adicionales debajo de la tabla.

Clasif. MedDRA Sistema Órgano	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Rara
Infecciones e infestaciones*	- Infección	-    Rinitis -    Infección de las vías respiratorias altas -    Sepsis neutropénica
Trastornos hematológicos y del sistema linfático*	-    Anemia -    Neutropenia -    Trombocitopenia -    Leucopenia -    Linfopenia	- Neutropenia febril		-    Trombocitopenia inmunoalérgica -    Anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmune *	- Alergia/reacción alérgica+
Trastornos metabólicos y de nutrición	-    Anorexia -    Anormalidades glucémicas -    Hipocalemia Anormalidades en la natremia	- Deshidratación	- Acidosis metabólica

* Véase sección detallada a continuación ** Véase sección 4.4.

+ Reacciones alérgicas comunes tales como erupción cutánea (en particular, urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas comunes, incluyendo broncoespasmo, sensación de dolor torácico, angioedema, hipotensión y crisis anafiláctica.

++ Fiebre, escalofríos (temblores) muy frecuentes, ya sea por infección (con o sin neutropenia febril) o, posiblemente, debido al mecanismo inmunológico.

+++ Se han observado reacciones en el lugar de la inyección incluyendo dolor local, enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación puede también provocar dolor local e inflamación que puede ser severa y ocasionar complicaciones, incluso necrosis, en especial cuando la perfusión de oxaliplatino se administra a través de una vena periférica (véase la sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuente ( >1/10): aumento de los enzimas hepáticos Muy raro <1/10,000):

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática o manifestaciones patológicas relacionadas con trastornos hepáticos, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser la hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros (<1/10,000):

Nefropatía tubulo-intersticial aguda que conduce a insuficiencia renal aguda.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%), por nivel

Oxaliplatino / 5 FU/AF 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento Metastásico			Tratamiento Adyuvante
	Todos los grados	Grado 3	Grado 4	Todos los grados	Grado 3	Grado 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78.9	28,8	12,3

Incidencia por paciente (%), por nivel

Oxaliplatino/ 5 FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Tratamiento metastásico			Tratamiento adyuvante
	Todos los	Grado	Grado	Todos los grados	Grado 3	Grado
	grados	3	4			4
Náuseas	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Mucositis/ Estomatitis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Se indica la profilaxis y/o tratamiento con agentes antieméticos potentes.

La diarrea/emesis graves puede causar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica y disfunción renal, en particular cuando se combina oxaliplatino con 5- fluorouracilo (véase la sección 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad limitante de dosis de oxaliplatino es neurológica, y se relaciona con una neuropatía sensitiva periférica caracterizada por disestesia y/o parestesia de las extremidades con o sin calambres, a menudo causada por exposición al frío. Estos síntomas ocurren hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, cuya regresión es normal entre los distintos cursos de tratamientos, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

La aparición de dolor y/o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, del ajuste de la dosis, o incluso de la suspensión del tratamiento (véase sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye dificultades para realizar movimientos delicados y es una posible consecuencia de la disfunción sensorial. El riesgo de que se produzcan síntomas persistentes con una dosis acumulativa de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor de 10%, y de 20% para una dosis acumulativa de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se resuelven totalmente con la suspensión del tratamiento. En el entorno adyuvante de cáncer colónico, 6 meses después del cese del tratamiento, 87% de los pacientes no presentaban síntomas o sólo presentaban síntomas leves. Al cabo de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias persistentes localizadas de intensidad moderada (2,3%) o parestesias con posibilidad de interferir con actividades funcionales (0,5%).

Se han informado manifestaciones neurosensitivas agudas (véase la sección 5.3). Comienzan a pocas horas de la administración, y a menudo se producen por exposición al frío. Normalmente se presentan como parestesia, disestesia e hipoestesia transitorias. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngea ocurre en 1% - 2% de los pacientes, y está caracterizado por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de sofocamiento, sin ninguna evidencia objetiva de crisis respiratoria (sin cianosis o hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancia). Si bien en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas se resuelven con rapidez aún cuando no se administre tratamiento. La prolongación de la perfusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (véase la sección 4.4). En ocasiones se han observado otros síntomas que incluyen espasmo mandibular/espasmos musculares/contracciones musculares, mioclonía/contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal/marcha anormal/ ataxia/trastornos del equilibrio, garganta o pecho cerrado/ presión/molestias/dolor. Además, pueden producirse disfunciones del nervio craneal asociadas, o también pueden ocurrir como un suceso aislado, tal como ptosis; diplopía; afonía/ disfonía/ ronquera, algunas veces descrito como parálisis de las cuerdas vocales; sensación anormal en la lengua o disartria, algunas veces descrito como afasia; neuralgia trigémina / dolor facial / dolor ocular; disminución de la agudeza visual; trastornos del campo visual.

Otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida del reflejo tendinoso profundo y signo de Lhermitte fueron comunicados durante el tratamiento con oxaliplatino. También se informaron casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas:

Incidencia por paciente (%), por nivel

Oxaliplatino / 5 FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Entorno metastásico			Entorno adyuvante
	Todos los grados	Grado 3	Grado 4		Todos los grados	Grado 3	Grado 4
Reacciones alérgicas / Alergias	9,1	1	<1		10,3	2,3	0,6

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino. En casos de sobredosis, puede esperarse una exacerbación de las reacciones adversas. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos y administrarse tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, compuestos del platino.

Código ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos derivados del platino en los que el átomo del platino se combina con 1,2-diaminociclohexano (“DACH” ) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero individual, el Cis -[oxalato (trans-l-1,2- DACH ) platino].

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción sinergística citotóxica en combinación con 5- fluorouracilo tanto in vitro como in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción del oxaliplatino, aunque no totalmente dilucidados, demuestran que los acua-derivados resultantes de la biotransformación de oxaliplatino, interactúan con el ADN para formar enlaces cruzados inter y entre hebras, lo cual produce interrupción de las síntesis del ADN con los consiguientes efectos citotóxicos y antitumorales.

La eficacia del oxaliplatino (85mg/m² repetido cada dos semanas) combinado con 5- fluorouracilo/ácido folínico en pacientes de cáncer colorrectal metastásico, ha sido presentada en tres estudios clínicos:

-    En el tratamiento de primera línea, en el estudio clínico comparativo de fase III EFC2962 con dos ramas de tratamiento se aleatorizó a 420 pacientes para recibir sólo 5- fluorouracilo/ácido folínico (LV5FU2, N=210) o la combinación de oxaliplatino con 5- fluorouracilo/folínico (FOLFOX4, N=210)

-    En pacientes pretratados, el estudio clínico comparativo de fase III con tres ramas EFC4584 asignó aleatoriamente a 821 pacientes resistentes una combinación de irinotecan (CPT-11) + 5-fluorouracilo/folínico o bien sólo 5- fluorouracilo/ácido folínico (LV5FU2, N=275), al agente individual oxaliplatino, o a una combinación de oxaliplatino con 5- fluorouracilo/folínico (FOLFOX4, N=271)

-    Finalmente, el estudio de fase II no controlado II EFC2964 incluyó a pacientes resistentes sólo a 5-fluorouracilo/ácido folínico, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFOX4, N=57)

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 comparado con LV5FU2

Mediana de supervivencia sin progreso de la enfermedad (SSPE) / Tiempo mediano de progreso (TAP) FOLFOX4 comparado con LV5FU2

Mediana de SSPE/TAP, Meses (95% CI) Análisis ITT de revisión radiológica autónoma	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino Agente individual
Tratamiento de primera línea EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*

Mediana de ST, Meses (95% CI) Análisis ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino Agente individual
Tratamiento directo EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Valor P Log Rank = 0.12
Pacientes pretratados EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor P Log Rank = 0.09
Pacientes pretratados EFC2964

En pacientes previamente tratados (EFC4584), y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p = 0,0033).

En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAIC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke’s y 1.347 en estadio III/C de Duke’s) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 - Supervivencia a 3 años libre de enfermedad (análisis ITT)* para la población general.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia a 3 años libre de enfermedad (95 % CI)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Hazard ratio (95 % CI)	0,76
	(0,64-0,89)
Test Log Rank estratificado	P=0.0008

* mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja significativa general en cuanto a la supervivencia a 3 años libre de enfermedad para la combinación de oxaliplatino y 5 FU/AF (FOLFOX4) contra sólo 5 FU/AF (LV5FU2).

EFC 3313 - Supervivencia a 3 años libre de enfermedad (análisis ITT)* según la etapa de la enfermedad

Supervivencia general (análisis ITT)

Al momento del análisis de la supervivencia a 3 años libre de enfermedad, que fue el punto final primario del estudio MOSAIC, el 85,1 % de los pacientes todavía estaban vivos en el grupo FOLFOX4 comparado con 83,8 % en el grupo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción general del riesgo de mortalidad del 10 % en favor de FOLFOX4, que no alcanzó importancia estadística (hazard ratio = 0.90).

Las cifras fueron 92,2 % comprado con 92,4 % en la subpoblación de Etapa II (Duke B2) (hazard ratio = 1.01) y 80,4 % comparado con 78,1 % en la subpoblación de Etapa III (Duke C) (hazard ratio = 0.87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se ha determinado la farmacocinética de los principios activos individuales. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las especies de platino no ligadas, activas e inactivas, tras una perfusión de dos horas de oxaliplatino 130 mg/m² cada tres semanas durante 1 a 5 ciclos, y de oxaliplatino 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos es la siguiente:

Resumen de estimaciones de parámetros farmacocinéticos del platino en el ultraflitrado

Después de dosis múltiples de Oxaliplatino 85 mg/m² cada dos semanas o 130 mg/m² cada tres semanas

Dosis	Cmax	AUC0-48	AUC	t1/2a	t 1/2p	t-1/2y	Vss	CL
	pg/ml	Mg.h/ml	pg.h/ml	h	h	h	L	L/h
85 mg/m2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4

Los valores medios AUC₀-48,y C_max fueron determinados en el Ciclo 3 (85 mg/m²) o ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios AUC, Vss, CL, y CL_R0-48 fueron determinados en el Ciclo 1. Los valores C_end, C_max, AUC, AUC_0-48, Vss y CL fueron determinados por análisis de modelo no compartimental. t_1/2a, t _1/2p, y t_1/2y, fueron determinados por análisis compartimental (Ciclos 1-3 combinados).

Tras una perfusión de 2 horas, 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, mientras que el 85% restante se disemina con rapidez en los tejidos o se elimina en la orina. La fijación irreversible a glóbulos rojos y plasma produce semividas en estas matrices que se asemejan a la renovación natural de glóbulos rojos y albúmina sérica. No se observó acumulación en el ultrafiltrado del plasma después de 85 mg/m² cada dos semanas o 130 mg/m² cada tres semanas, y se alcanzó un estado constante en esta matriz al ciclo uno. La variabilidad inter y entre pacientes es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro es el resultado de la degradación no enzimática y no hay evidencia de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450.

El oxaliplatino sufre una extensa biotransformación en los pacientes, y no se detectó fármaco intacto en el ultrafiltrado plasmático tras una perfusión de 2 horas. Se identificaron diversos productos citotóxicos de la biotransformación, incluyendo las especies monocloro-, dicloro- y diacuo-DACH del platino, en la circulación sistémica, junto con una variedad de conjugados inactivos en puntos temporales posteriores.

El platino predominantemente se excreta en la orina, y el aclaramiento principalmente ocurre dentro de las 48 horas de su administración.

Para el día 5, alrededor del 54% de la dosis total se recuperó en la orina y el < 3% en la heces.

Se observó una disminución significativa del aclaramiento, de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h, en la disfunción renal, junto con una disminución estadísticamente significativa del volumen de distribución de 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la disfunción renal severa sobre el aclaramiento del platino.

Pacientes pediátricos:

El oxaliplatino como agente único fue evaluado en poblaciones pediátricas en 2 estudios de Fase I (69 pacientes) y 2 estudios de Fase II (90 pacientes). Se trató un total de 159 pacientes (7 meses a 22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como agente único en las poblaciones pediátricas tratadas. La acumulación de datos en ambos estudios de Fase II se suspendió debido a la falta de respuesta de los tumores.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos objetivo identificados en especies preclínicas (ratones, ratas, perros, y/o monos) en estudios de dosis única y dosis múltiples incluyeron la médula ósea, el sistema gastrointestinal, el riñón, los testículos, el sistema nervioso, y el corazón. Las toxicidades observadas en los órganos diana en animales concuerdan con las producidas por otros fármacos que contienen platino y por fármacos citotóxicos perjudiciales para el ADN usados en el tratamiento de cánceres humanos con la excepción de los efectos producidos sobre el corazón. Sólo se observaron efectos al corazón en el perro, que incluyeron trastornos electrofisiológicos con fibrilación ventricular mortal. Se considera que la cardiotoxicidad es específica al perro, no sólo porque fue observada solamente en el perro sino también porque dosis similares a las que producían cardiotoxicidad mortal en el perro (150 mg/m²) fueron bien toleradas por seres humanos. Los estudios preclínicos con neuronas sensibles de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con el Oxaliplatino podrían implicar una interacción con los canales Na+ regulados por voltaje.

El oxaliplatino fue mutagénico y clastogénico en sistemas de ensayos con mamíferos y produjo toxicidad embrio-fetal en la rata. Se considera que el oxaliplatino es un probable carcinógeno, si bien no se han realizado estudios carcinogénicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de Excipientes Monohidrato de lactosa

6.2    Incompatibilidades

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa o tubo de perfusión. Conforme a las instrucciones de uso descritas en la sección 6.6, el oxaliplatino puede ser coadministrado con ácido folínico (AF) mediante un tubo Y.

-    NO mezclar con soluciones o medicamentos alcalinos, en particular con 5- fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contienen trometamol como excipiente, ni con sales de trometamol presentes en otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectan adversamente la estabilidad del oxaliplatino (véase la sección 6.6).

-    NO reconstituir o diluir el oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contienen iones de cloruro (incluyendo cloruros cálcicos, potásicos o sódicos).

-    NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa o tubo de perfusión (véase la sección 6.6 que detalla instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).

-    NO usar equipos de inyección que contengan aluminio

6.3    Período de validez

Medicamento envasado para la venta: 2 años.

Solución reconstituida en el vial original: La solución reconstituida debe diluirse de inmediato.

Preparación de perfusión: La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 24 horas entre 2°C y 8°C.

Desde el punto de vista microbiológico, la preparación para perfusión debe utilizarse de inmediato.

Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no deben exceder las 24 horas a una temperatura de entre 2°C y 8°C, salvo cuando se haya efectuado la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Medicamento envasado para su venta: Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

Para condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, consultar la sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio de 30 ml cerrado con tapón de goma clorobutílica y sellado con sello lavanda de aluminio de 20mm para levantar, con contenido de 50 mg de oxaliplatino.

Tamaño del envase: 1 vial por caja

6.6    Instrucciones de Uso y Manipulación

Como ocurre con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe ejercer precaución al manipular y preparar soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este agente citotóxico por parte del personal sanitario requiere la aplicación de todas las precauciones necesarias para garantizar la protección de la persona que lo manipula y sus alrededores.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser realizada por personal especializado con la debida formación y con conocimientos de los medicamentos usados, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipula los medicamentos, de conformidad con la política del hospital. Requiere una zona de preparación reservada para este fin, donde está prohibido fumar, comer o beber.

Debe suministrarse al personal materiales adecuados para la manipulación, en especial, batas con mangas largas, máscaras protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes estériles de un solo uso, fundas de protección para la zona de trabajo, recipientes y bolsas para recoger desechos.

Las excreciones y vómitos deben manipularse con sumo cuidado.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas que deben evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

Todo envase roto debe tratarse con las mismas precauciones, y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben ser incinerados en recipientes rígidos adecuadamente rotulados. Véase a continuación el párrafo sobre “Eliminación”.

Si el polvo de Oxaliplatino, o la solución reconstituida o la solución para perfusión entrara en contacto con la piel, de inmediato debe lavarse exhaustivamente la zona con agua.

Si el polvo de Oxaliplatino, o la solución reconstituida o la solución para perfusión entrara en contacto con las membranas mucosas, de inmediato debe lavarse exhaustivamente la zona con agua..

-Precauciones especiales para la administración

-    NO usar equipos de inyección que contengan aluminio.

-    NO administrar sin diluir.

-    Solo debe usarse como diluyente una solución para perfusión de glucosa al 5 % (50 mg/ml). NO reconstituir o diluir para perfusión con cloruro sódico o soluciones que contengan cloruro.

-    NO mezclar con ningún otro medicamento in la misma bolsa o tubo de perfusión, ni administrar simultáneamente por el mismo tubo de perfusión.

-    NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular, con 5 fluorouracilo, preparaciones de ácido folínico que contienen trometamol como excipiente y las sales de trometamol presentes en otros principios activos. Los medicamentos o soluciones alcalinas afectan adversamente la estabilidad del oxaliplatino.

Instrucciones para el uso con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o folinato disódico)

La perfusión intravenosa de Oxaliplatino 85 mg/m² en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) se administra al mismo tiempo que la perfusión intravenosa de ácido folínico (AF) en solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), a lo largo de 2 a 6 horas, usando un tubo Y colocado inmediatamente antes del lugar de la perfusión. Estos dos medicamentos no deben combinarse en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico (AF) no puede contener trometamol como excipiente y sólo debe diluirse en una solución isotónica de glucosa al 5 % (50 mg/ml), y nunca en soluciones alcalinas o cloruro sódico o soluciones que contengan cloruro.

Instrucciones para el uso con 5 fluorouracilo (5 FU)

El oxaliplatino siempre debe administrarse antes de las fluoropirimidinas, o sea, 5 fluorouracilo (5 FU).

Después de la administración del oxaliplatino, lavar el tubo y luego administrar 5 fluorouracilo (5 FU).

Para mayor información adicional sobre los medicamentos combinados con oxaliplatino, véase el resumen de características del producto del fabricante correspondiente.

-    SÓLO USAR los disolventes recomendados (véase abajo).

-    Nunca debe usarse una solución reconstituida que muestre evidencia de precipitación, y se la debe destruir y desechar teniendo en cuenta los requisitos legales para la eliminación de desechos peligrosos (véase abajo).

Reconstitución de la solución

Para reconstituir la solución debe usarse agua para inyecciones o solución de glucosa al 5%.

-    para un vial de 50 mg: agregar 10 ml de disolvente para obtener una concentración de 5 mg oxaliplatino/ml.

Desde el punto de vista microbiológico y químico, la solución reconstituida debe diluirse de inmediato en solución de glucosa al 5%. Sólo usar con diluyentes recomendados. Las diluciones reconstituidas deben diluirse de inmediato en una solución de glucosa al 5%.

Practicar una inspección visual antes del uso. Solo deben usarse las soluciones transparentes y sin partículas. El medicamento es para un solo uso. Toda perfusión no utilizada debe ser desechada.

Dilución para perfusión intravenosa

Extraer la cantidad requerida de solución reconstituida del vial(es) y luego diluir en 250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de oxaliplatino entre no menos de 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. La gama de concentración con la cual se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica del oxaliplatino es de 0,2 mg/ml a 2 mg/ml.

Administrar por perfusión intravenosa.

Tras la dilución con solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml), se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2°C y 8°C. Desde el punto vista microbiológico, esta preparación para perfusión debe utilizarse de inmediato. Si no se usa de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.

La compatibilidad de la solución para perfusión de oxaliplatino ha sido comprobada con equipos de administración de PVC representativos.

Practicar una inspección visual antes del uso. Sólo deben usarse las soluciones transparentes y sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Toda solución no utilizada debe ser desechada.

Para la reconstitución o la dilución NUNCA usar una solución de cloruro sódico o soluciones que contengan cloruro.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El Oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse a través de un línea a una vena periférica o vena central a lo largo de 2 a 6 horas. Cuando el oxaliplatino se administra con 5- fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe anteceder a la administración de 5- fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento, al igual que todos los materiales usados para la reconstitución, la dilución y la administración deben ser destruidos según los procedimientos estándar del hospital aplicables a agentes citotóxicos, de conformidad con los requisitos locales relativos a la eliminación de desechos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ACCORD HEALTHCARE, S.L.U.

Accord Healthcare, S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2009

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL SIGUIENTE TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios