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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxaliplatino Accord 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 50 mg de oxaliplatino.

20 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 100 mg de oxaliplatino.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Concentración para solución para perfusión

Solución transparente e incolora, sin partículas visibles, pH de 3,5 a 6,5 y osmolalidad de 125 m Osm/l a 175 m Osm/l.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

•    El tratamiento adyuvante del cáncer de colon de estadio III (C de Duke) tras la resección total del tumor principal

•    Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

PARA ADULTOS SÓLO

La dosis de oxaliplatino recomendada en régimen adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa repetida cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis de oxaliplatino recomendada para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa repetida cada 2 semanas.

La dosis administrada se ajustará según la tolerabilidad (ver sección 4.4).

El oxaliplatino siempre se administrará antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5 fluorouracilo (5 FU).

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión se administra en una infusión intravenosa de 2-6 horas en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración máxima en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión se usó principalmente en combinación

.<gp.

con regímenes de infusión continua de 5-fluorouracilo. Para la pauta de tratamiento dos veces a la semana, se utilizaron regímenes de 5-fluorouracilo que combinaban la infusión en bolo y continua.

Poblaciones especiales

-    Insuficiencia renal:

No se ha estudiado el oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento podrá iniciarse a la dosis recomendada normalmente (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve.

-    Insuficiencia hepática

En un estudio de fase I en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecía estar relacionada con la enfermedad progresiva y las alteraciones en las pruebas de función hepática iniciales. No se realizó ningún ajuste específico de la dosis en caso de alteraciones de las pruebas de función hepática durante el desarrollo clínico.

-    Ancianos:

No se observó ningún aumento de las toxicidades graves cuando se utilizó oxaliplatino como fármaco único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En consecuencia, no es necesaria una adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Pacientes pediátricos: El oxaliplatino no tiene indicaciones para su uso en niños. No se ha determinado la eficacia del oxaliplatino como fármaco único en poblaciones pediátricas con tumores sólidos (ver sección 5.1).

Forma de administración

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión se administra mediante infusión intravenosa.

La administración de oxaliplatino concentrado para solución para perfusión no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse por infusión en una vena periférica o un acceso venoso central durante 2 a 6 horas. La infusión de oxaliplatino siempre debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su uso. Sólo se usará el diluyente de glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión (ver sección 6.6).

4.3 Contraindicaciones

El oxaliplatino está contraindicado en pacientes:

con antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino o a alguno de los excipientes.

que están en período de lactancia.

-    que presentan mielosupresión antes del comienzo del primer ciclo, según un recuento de neutrófilos < 2x10⁹/l y/o un recuento de plaquetas < 100x10⁹l inicialmente.

-    que padecen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.

-    con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión sólo se usará en departamentos especializados de oncología y deberá administrarse bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

Debido a la limitada información sobre seguridad en pacientes con insuficiencia renal moderada, sólo se considerará la administración tras evaluar adecuadamente la relación beneficio/riesgo para el paciente.

En esta situación, se vigilará estrechamente la función renal y se ajustará la dosis según la toxicidad.

Se vigilará a los pacientes con antecedentes de reacción alérgica a compuestos de platino para detectar síntomas alérgicos. En caso de que aparezca una reacción de tipo anafiláctico al oxaliplatino, se interrumpirá inmediatamente la infusión y se iniciará el tratamiento sintomático adecuado. Está contraindicada la re-exposición al oxaliplatino.

En caso de extravasación del oxaliplatino, debe suspenderse inmediatamente la infusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual.

Se vigilará atentamente la toxicidad neurológica del oxaliplatino, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se realizará una exploración neurológica antes de cada administración y periódicamente después.

En los pacientes que sufran disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a la infusión de 2 horas, la siguiente infusión de oxaliplatino se administrará en 6 horas.

Si se producen síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), la dosis siguiente de oxaliplatino recomendada se basará en la duración y gravedad de estos síntomas:

-    Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (en un contexto metastásico) o 75 mg/m² (contexto adyuvante).

-    Si las parestesias sin alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m² (en un contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante).

-    Si las parestesias con alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, se interrumpirá el oxaliplatino.

- Si estos síntomas mejoran tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, podrá considerarse reanudar el tratamiento.

Se informará a los pacientes de las posibilidades de persistencia de los síntomas de neuropatía periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que puedan interferir en las actividades funcionales pueden persistir hasta 3 años después de cesar el tratamiento en el contexto adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR también conocida como SEPR, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que reciben oxaliplatino en la quimioterapia combinada. El SLPR es una afección neurológica rara, reversible, que progresa rápidamente y que puede presentar crisis convulsivas, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales (ver sección 4.8). El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferentemente RM (resonancia magnética).

La toxicidad gastrointestinal, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el uso de terapia anti-emética profiláctica o terapéutica (ver sección 4.8.).

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar el oxaliplatino con 5-fluorouracilo.

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x10^{1 2 3 4 5 6}/l o plaquetas < 50x10⁶/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se retrasará hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se realizará un hemograma completo, con diferencial de leucocitos, antes del comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo posterior.

Debe informarse adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia después de la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo para que se pongan en contacto urgentemente con el médico que les trata para su tratamiento apropiado.

Si se produce mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta la recuperación de la mucositis/estomatitis a grado 1 o menos o hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1,5 x 10⁶/l.

Para el oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se aplicarán los ajustes habituales de la dosis para las toxicidades asociadas al 5-fluorouracilo.

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x10⁶/l), trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x10⁶/l), se reducirá la dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (contexto metastásico) o 75 mg/m² (contexto adyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5-fluorouracilo que sea necesaria.

En caso de síntomas respiratorios no explicados como tos no productiva, disnea, estertores o infiltrados pulmonares radiológicos, se interrumpirá la administración de oxaliplatino hasta que otras pruebas pulmonares descarten una enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

En caso de alteraciones en los resultados de las pruebas de función hepática o hipertensión portal, que no sean consecuencia clara de metástasis hepáticas, se considerarán casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por el fármaco.

Para uso en mujeres embarazadas (ver sección 4.6).

Se observaron efectos genotóxicos con oxaliplatino en los estudios preclínicos. Por tanto, se aconseja a los pacientes varones tratados con oxaliplatino que no engendren un hijo hasta después de 6 meses del tratamiento y que busquen asesoramiento para la conservación de sus espermatozoides antes del tratamiento, puesto que el oxaliplatino puede tener un efecto antifertilidad que podría ser irreversible.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben usar un método anticonceptivo adecuado (ver sección 4.6).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que hayan recibido una dosis única de 85 mg/m² de oxaliplatino, inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún cambio en el nivel de exposición al 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado ningún desplazamiento de la unión del oxaliplatino a las proteínas plasmáticas con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil/anticoncepción

En los estudios preclínicos se observó un efecto genotóxico. Por tanto, se aconseja a los pacientes varones tratados con oxaliplatino que no engendren un hijo hasta 6 meses después del tratamiento con oxaliplatino.

Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y hasta 4 meses después del tratamiento; por tanto, deben adoptar medidas anticonceptivas.

Embarazo

Hasta la fecha, no existen datos disponibles sobre la seguridad de la utilización de

oxaliplatino en mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Los estudios en animales han

mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sobre la base de los resultados de los

estudios en animales y la acción farmacológica del compuesto, se desaconseja el uso de

oxaliplatino durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El tratamiento con oxaliplatino

sólo se considerará tras advertir adecuadamente al paciente del riesgo para el

feto y con el consentimiento del paciente.

Lactancia

No se ha estudiado la excreción en la leche materna. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con oxaliplatino.

Fertilidad

Se observó daño testicular en perros con dosis inferiores a la dosis terapéutica humana sobre la base de la superficie corporal.

Sobre la base de la acción farmacológica del compuesto, el oxaliplatino puede provocar infertilidad. Se consultará a los pacientes varones sobre la conservación de los espermatozoides.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino que provoque un aumento del riesgo

de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que afecten a la marcha y el equilibrio, puede tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Las alteraciones de la visión, especialmente la pérdida pasajera de la vista (reversible tras la interrupción del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas. Por tanto, se advertirá a los pacientes del posible efecto de estos episodios en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes del oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía sensorial periférica aguda y de acumulación de dosis). Globalmente, estos acontecimientos adversos fueron más frecuentes y graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA que con 5-FU/FA solo.

Las frecuencias comunicadas en la tabla siguiente se derivan de los ensayos clínicos en indicación de tratamiento para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante (con 416 y 1108 pacientes, respectivamente, en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/FA) y de la experiencia post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando las siguientes convenciones: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más detalles.

Clasificación de sistemas y órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Exploraciones complementarias	-    Elevación de las enzimas hepáticas -    Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre -    Aumento de la bilirrubina en sangre -    Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre -    Aumento de peso (contexto adyuvante)	-    Aumento de la creatinina en sangre -    Pérdida de peso (contexto metastásico)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	-    Anemia -    Neutropenia -    Trombocito-penia -    Leucopenia	- Neutropenia febril		-    Trombocito-penia inmunoalérgica -    Anemia hemolítica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	-    Anorexia -    Alteraciones de la glucemia -    Hipopotasemia -    Alteraciones de la natremia	- Deshidra-tación	- Acidosis metabólica
Infecciones e infestaciones *	- Infección	-    Rinitis -    Rinofarin-gitis -    Neutropenia febril/Sepsis neutropénica
Trastornos vasculares	- Epistaxis	-    Hemorragias -    Rubor -    Trombosis venosa profunda -    Embolia pulmonar -    Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	-    Fatiga -    Fiebre++ -    Astenia -    Dolor -    Reacción en el punto de inyección+++
Trastornos del sistema inmunológico*	Alergia/reacción alérgica+
Trastornos psiquiátricos		-    Depresión -    Insomnio	-Nervio- sismo

* Ver sección detallada a continuación. ** Ver sección 4.4

+ Alergias o reacciones alérgicas muy frecuentes, que se producen principalmente durante la infusión, a veces mortales. Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (especialmente urticaria), conjuntivitis, rinitis.

Reacciones anafilácticas frecuentes, como broncoespasmo, sensación de dolor torácico, angioedema, hipotensión y choque anafiláctico.

++ Muy frecuentes: fiebre, escalofríos (temblores), sea por infección (con o sin neutropenia febril) o posiblemente por un mecanismo inmunitario.

+++ Se ha notificado reacción en el punto de inyección, que incluye dolor local, enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor local e inflamación, que pueden ser graves y producir complicaciones, como necrosis, especialmente cuando el oxaliplatino se administra en infusión en una vena periférica (ver sección 4.4).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Incidencia por paciente (%), por grado

Oxaliplatino y 5 FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
T rombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0
Sepsis neutropénica	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Experiencia post-comercialización de frecuencia desconocida Síndrome urémico hemolítico

Trastornos del sistema inmunológico

Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los arados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Reacciones alérgicas / Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

Trastornos del sistema nervioso:

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Consiste en neuropatía periférica sensorial que se caracteriza por disestesia y/o parestesia de las extremidades con o sin calambres, con frecuencia desencadenadas por el frío. Estos síntomas se producen hasta en el 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que normalmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

El comienzo del dolor y/o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, para ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Este trastorno funcional incluye las dificultades para llevar a cabo movimientos delicados y es una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10% y del 20% para una dosis acumulada de 1020 mg/m2 (12 ciclos).

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente cuando se interrumpe el tratamiento. En el contexto adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la interrupción del tratamiento, el 87% de los pacientes no presentaban ningún síntoma o estos eran leves.

Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaron parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o parestesias que pueden interferir en las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Comienzan horas después de la administración y suelen producirse con la exposición al frío. Normalmente se manifiestan como parestesia, disestesia e hipoestesia pasajera. En el 1%-2% de los pacientes se produce un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, que se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia, sin pruebas objetivas de disnea (sin cianosis ni hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (ni estridor ni sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas son reversibles rápidamente, incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). En ocasiones se han observado otros síntomas como espasmos mandibulares/espasmos musculares/contracciones musculares -

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estiramiento involuntario/muscular/mioclono, alteración de la coordinación/trastomo de la marcha/ataxia/trastomos del equilibro, tirantez/opresión/molestia/dolor en la garganta o en el pecho.

Además, pueden ir acompañados de alteraciones de la función de los nervios craneales o también producirse como un episodio aislado como ptosis, diplopia, afonía/ronquera, en ocasiones descrito como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, en ocasiones descrita como afasia, neuralgia del trigémino/dolor facial/dolor ocular, reducción de la agudeza visual, trastornos del campo visual.

Se notificaron otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida del reflejo del tendón profundo y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Experiencia post-comercialización de frecuencia desconocida Convulsión

Trastornos gastrointestinales

Incidencia por paciente (%), por grado

Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m2 cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Náusesa	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Estomatitis /Mucositis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

Está indicada la profilaxis o el tratamiento con antieméticos potentes.

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar el oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).

Trastornos hepatobiliares

Muy raros (<1/10.000):

Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocido como enfermedad venooclusiva del hígado o manifestaciones patológicas relacionadas con este trastorno hepático, como peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones pueden ser hipertensión portal y/o elevación de las transaminasas.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros (<1/10.000):

Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

4.9 Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para el oxaliplatino. En casos de sobredosis, cabe esperar el agravamiento de los acontecimientos adversos. Se iniciará la vigilancia de los parámetros hematológicos y se administrará tratamiento sintomático.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: compuestos de platino, código ATC: L01XA03.

El oxaliplatino es un principio activo antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (“DACH”) y un grupo oxalato.

El oxaliplatino es un enantiómero único, (<SP-4-2)-[(1,K,2.K)-Ciclohexano-1,2-diamino-kX,

EX] [etanedioato(2-)-kO^;, kO²] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral in vivo en una diversidad de sistemas de modelos tumorales, como los modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en distintos modelos resistentes al cisplatino.

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios del mecanismo de acción del oxaliplatino, aunque no se ha aclarado totalmente, muestran que los derivados del agua por la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN formando entrecruzamientos entre y dentro de hebras, causando la alteración de la síntesis del ADN que produce efectos citotóxicos y antitumorales.

En pacientes con cáncer de colon colorrectal metastásico, se ha comunicado la eficacia del oxaliplatino (85mg/m² repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) en tres estudios clínicos:

-    En el tratamiento de primera línea, en el estudio comparativo, de fase III y de dos grupos EFC2962 se aleatorizó a 420 pacientes a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=210) o la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)

-    En pacientes tratados previamente, el estudio EFC4584 aleatorizado, de tres grupos y de fase III aleatorizó a 821 pacientes resistentes a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-FU/FA sea a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino como fármaco solo (N=275), o la combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

-    Por último, el estudio de fase II no controlado EFC2964 incluyó pacientes resistentes a 5-FU/FA solo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4,

N=57)

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes tratados previamente, mostraron un índice de respuesta significativamente mayor y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP)/tiempo hasta la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/FA solo. En el estudio EFC 4584 realizado en pacientes resistentes tratados previamente, la diferencia en la mediana de la supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no fue estadísticamente significativa.

Indice de respuesta con FOLFOX4frente a LV5FU2

Índice de respuesta %	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino
(IC 95%)			Fármaco en monoterapia

Revisión radiológica independiente Análisis de ITT
Tratamiento de primera línea EFC2962	22 (16-27)	49 (42-46)	49 (42-46)
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	Valor de P = 0,000
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	Valor de P < 0,000
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA) Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NP*	23 (13-36)	NP*

*NP: No procede.

Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) / Mediana del tiempo hasta la progresión (THP) FOLFOX4 frente a LV5FU2 __

Mediana de SSP/THP,	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino
Meses (IC 95%) Análisis por ITT con revisión radiológica independiente			Fármaco en monoterapia
Tratamiento de primera línea	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP*
EFC2962 (SSP)	Valor de P del orden logarítmico = 0,0003
Pacientes tratados	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
previamente EFC4584 (THP)	Valor de P del orden logarítmico < 0,0001
(resistentes a CPT-11 + 5FU/FA)
Pacientes tratados previamente
EFC2964	NP*	5,1 (3,1-5,7)	NP*
(resistentes a 5-FU/FA)

*NP: No procede.

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la SG, Meses (IC 95 %) Análisis por ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino Fármaco único
Tratamiento de primera línea EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor de P del orden logarítmico = 0,12
Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11+5FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor de P del orden logarítmico =0,09
Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA)	NP*	10,8 (9,3-12,8)	NP*

*MP: Mo procede.

En pacientes tratados previamente (EFC4584), inicialmente sintomáticos, una mayor proporción de los tratados con oxaliplatino y 5-FU/FA experimentaron una mejoría significativa de sus síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados con 5-FU/FA solo (27,7% frente al 14,6% p = 0,0033).

En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se observó ninguna diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, las puntuaciones de la calidad de vida fueron generalmente mejores en el grupo de control para la determinación del estado de salud general y el dolor y peores en el grupo de oxaliplatino para las náuseas y los vómitos. En el contexto adyuvante, el estudio comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorizó a 2246 pacientes (899 en estadio II / B2 de Duke y 1347 en estadio III/ C de Duke) para una posterior resección completa del tumor primario de cáncer de colon a 5-FU/FA solo (LV5FU2 N = 1123, B2/C = 448/675) o una combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* para la población global.

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años (IC del 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78.7 (76.2-81.1)
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba del orden logarítmico estratificado	P = 0,0008

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3 años).

El estudio mostró una ventaja global significativa en la supervivencia sin progresión a tres años para la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4) respecto a 5 FU/FA solo (LV5FU2).

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* según el estadio de la enfermedad

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Duke)		Estadio III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4

Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años	84,3	87,4	65,8	72,8
(IC 95%)	(80,9-87,7)	(84,3-90,5)	(62,2-69,5)	(69,4-76,2)
Cociente de riesgos	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
instantáneos (IC del 95%)
Prueba del orden logarítmico	P = 0,151		P = 0,002

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3 años).

Supervivencia global (análisis por ITT)

En el momento del análisis de la supervivencia sin progresión a los 3 años, que fue el criterio principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes todavía estaban vivos en el grupo FOLFOX4 frente al 83,8% en el grupo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción global del riesgo de mortalidad del 10% favorable a FOLFOX4 que no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron del 92,2% frente al 92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (cociente de riesgos instantáneos = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (cociente de riesgos instantáneos = 0,87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Pacientes pediátricos:

Se ha evaluado el oxaliplatino en monoterapia en población pediátrica en 2 estudios de fase I (69 pacientes) y 2 de fase II (90 pacientes). Se ha tratado a un total de 159 pacientes pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha determinado la eficacia de oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas. El reclutamiento en ambos estudios de fase II se detuvo por ausencia de respuesta tumoral.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se ha determinado la farmacocinética de cada compuesto activo. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las especies de platino no unidas, activas e inactivas, tras una infusión de dos horas de oxaliplatino a 130 mg/m² cada tres semanas durante 1-5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1-3 ciclos es como sigue:

Resumen de los cálculos de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas o a 130 mg/m² cada tres semanas.

Dosis	Cmáx	AUC0-48	AUC	ti/2 a	t 1/2 P	t1/2 T	Vss	CL
	Pg/ml	pg.h/ml	Pgh/ ml	h	h	h	L	L/h
85 mg/m 2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m 2
Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Se determinaron los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx el ciclo 3 (85 mg/m²) o el ciclo 5 (130 mg/m²).

Los valores medios del AUC, Vss, CL y CLR0-48 se determinaron en el ciclo 1.

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Se determinaron los valores de Cf_m, Cmáx, AUC, AUCo-48, V_ss y CL mediante un análisis no compartimental. Se determinaron la t.1/2 a, t % P y ti/2 Y mediante un análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en orina. La unión irreversible a los eritrocitos y el plasma produce semividas en estas matrices cercanas al recambio natural de los eritrocitos y la albúmina sérica. No se observó ninguna acumulación en ultrafiltrado de plasma tras 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada tres semanas y se llegó al estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La variabilidad inter e intrapaciente es generalmente baja.

Se considera que la biotransformación in vitro es consecuencia de la degradación no enzimática y no hay pruebas de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano (DACH).

El oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se pudo detectar ninguna sustancia activa intacta en ultrafiltrado de plasma al final de una infusión de 2 horas.

Se han detectado varios productos de biotransformación citotóxicos, como las especies de monocloro, dicloro- y diacuo-DACH platino en la circulación sistémica junto con una serie de conjugados inactivos en momentos posteriores.

El platino se excreta predominantemente en la orina, produciéndose su aclaramiento principalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

El día 5, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en orina y < 3% en heces.

El efecto de la insuficiencia renal en el comportamiento farmacocinético de oxaliplatino se estudió en pacientes con distinto grado de funcionalidad renal. El oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m2 en el grupo control con una funcionalidad renal normal (CLcr > 80 ml/min, n=12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml/min, n=13) y moderada (CLcr = 30 a 49 ml/min, n=11), y a una dosis de 65 mg/m² en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana de exposición fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y se obtuvieron datos de FC en el ciclo 1 de 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

Se observó un aumento del AUC de platino en el ultrafiltrado de plasma (UFP) y del cociente AUC/dosis, y una disminución del CL renal y total y del Vss a mayor insuficiencia renal, especialmente en el grupo (pequeño) de pacientes con insuficiencia renal grave: las estimaciones puntuales (IC del 90%) de los cocientes medios estimados según el estado de funcionalidad renal frente a la funcionalidad renal normal para el cociente AUC/dosis fueron 1,36 (1,08-1,71), 2,34 (1,82-3,01) y 4,81 (3,49-6,64) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

La eliminación de oxaliplatino se relaciona significativamente con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento total del platino presente en el UFP fue 0,74 (0,59-0,92), 0,43 (0,33-0,55) y 0,21 (0,15-0,29) y el Vss fue 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59-0,91) y 0,27 (0,200,36) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por tanto, el aclaramiento de platino presente en el UFP de todo el cuerpo se redujo un 26% en la insuficiencia renal leve, un 57% en la moderada y un 79% en la grave frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.

El aclaramiento renal de platino presente en el UFP se redujo en los pacientes con insuficiencia renal un 30% en la leve, un 65% en la moderada y un 84% en la grave, frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.

Se observó un aumento de la semivida beta del platino presente en el UFP a mayor grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo con insuficiencia grave. Pese al pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de inquietud en los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos diana identificados en especies preclínicas (ratones, ratas, perros o monos) en estudios de dosis únicas y múltiples incluyeron la médula ósea, aparato gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades observadas en los órganos diana de animales están consonancia con las producidas por otros medicamentos que contienen platino y medicamentos citotóxicos que dañan el ADN utilizados para el tratamiento del cáncer humano, con la excepción de los efectos provocados en el corazón. Los efectos en el corazón se observaron sólo en el perro, e incluyeron alteraciones electrofisiológicas, con fibrilación ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo porque se observó en el perro solo, sino también porque dosis similares a las que producen cardiotoxicidad mortal en perros (150 mg/m²) fueron bien toleradas en el hombre. Estudios preclínicos en neuronas sensoriales de ratas indican que los síntomas neurosensoriales agudos relacionados con el oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+ activados por voltaje.

El oxaliplatino fue mutágeno y clastógeno en sistemas de análisis de mamíferos y produjo toxicidad embriofetal en ratas. El oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque no se han realizado estudios de carcinogénesis.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Agua para inyectables

6.2    Incompatibilidades

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o línea de infusión. Según las instrucciones de uso descritas en el apartado 6, el oxaliplatino puede administrarse conjuntamente con ácido folínico (AF) en una vía Y.

-    NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo, preparados de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a la estabilidad del oxaliplatino (ver sección 6.6).

-    NO diluir oxaliplatino con suero salino u otras soluciones que contengan iones cloro (como cloruro de calcio, potasio o sodio).

-    NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o vía de infusión (ver en la sección 6.6 las instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).

-    NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

6.3    Periodo de validez

Dos años.

Tras la dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

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durante un máximo de 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el preparado para infusión se usará inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Para 10 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular transparente de tipo 1 de 10 ml de capacidad con un tapón de goma de clorobutilo de 20 mm y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

Para 20 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio moldeado transparente de tipo 1 de 20 ml de capacidad con un tapón de goma de clorobutilo de 20 mm y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

Tamaño de envase: 1 vial por caja.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución cuando se manipulen y se preparen soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de este citotóxico por el personal sanitario requiere la mayor precaución para garantizar la protección del manipulador y su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de citotóxicos debe realizarse por personal especialista formado que conozca los medicamentos usados, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y especialmente la protección del personal que manipule los medicamentos, conforme a la política del hospital. Requiere una zona de preparación reservada para este efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

Deben proporcionarse al personal los materiales de manipulación apropiados, especialmente batas de manga larga, mascarillas protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes desechables estériles, fundas protectoras para la zona de trabajo, recipientes y bolsas de recogida para residuos.

Las excreciones y vómitos deben manipularse con cuidado.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas que eviten manipular productos citotóxicos.

Los envases rotos deben tratarse con las mismas precauciones y considerarse como residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos debidamente etiquetados. Véase a continuación el apartado “Eliminación”.

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Si Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entrase en contacto con la piel, lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

Si Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entrase en contacto con las mucosas, lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

-Precauciones especiales de administración

-    NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

-    NO administrar sin diluir.

-    Sólo la solución para perfusión de glucosa al 5% se usará como diluyente. NO diluir la infusión con soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

-    NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de infusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de infusión.

-    NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo, preparados de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a la estabilidad del oxaliplatino.

Instrucciones para uso con ácido folínico (AF) (como folinato cálcico o folinato disódico)

El oxaliplatino 85 mg/m² en infusión intravenosa (i.v.) en 250 a 500 ml de solución de

glucosa al 5% se administra al mismo tiempo que la infusión intravenosa de ácido folínico (AF) en

solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando una vía Y colocada

inmediatamente antes del lugar de infusión. Estos dos medicamentos no deben combinarse en

la misma bolsa de infusión. El ácido folínico (AF) no debe contener trometamol como

excipiente y sólo debe diluirse utilizando una solución de glucosa al 5%, nunca en soluciones

alcalinas o soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

Instrucciones para el uso con 5-fluorouracilo (5 FU)

El oxaliplatino siempre se administrará antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5-fluorouracilo (5 FU).

Tras la administración de oxaliplatino, se aclara la vía y luego se administra 5-fluorouracilo (5 FU).

Para mayor información sobre el fármaco combinado con oxaliplatino, véase el correspondiente resumen de características del producto del fabricante.

Dilución para infusión intravenosa

Se extrae la cantidad necesaria de solución de concentrado del(de los) vial(es) y se diluye 250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de oxaliplatino de entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml; el intervalo de la concentración para el que se demostrado la estabilidad físico-química del oxaliplatino.

Administrar mediante infusión intravenosa (i.v.).

Tras la dilución en glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, este preparado para infusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

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Inspeccionar visualmente antes de usar. Sólo se usarán soluciones transparentes sin partículas.

Este medicamento es para un solo uso. Se desechará cualquier solución para perfusión no usada (véase el apartado “eliminación” a continuación).

NUNCA utilizar soluciones que contengan cloruro sódico ni cloruro para la dilución.

Se ha estudiado la compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión con equipos de administración de PVC representativos.

Infusión

La administración de oxaliplatino no requiere hidratación previa.

El oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse por infusión en una vena periférica o un acceso venoso central durante 2 a 6 horas. Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos de medicamento así como todos los materiales que se hayan usado para la dilución y administración deben destruirse conforme a los procedimientos estándar del hospital aplicable a citotóxicos de acuerdo con los requisitos locales relacionados con la eliminación de residuos peligrosos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6^a planta 08039 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2012

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