ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orphacol 50 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 50 mg de ácido cólico.

Excipiente(s) con efecto conocido: Lactosa (145,79 mg por cápsula). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula oblonga, opaca, de color azul y blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Orphacol está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debido a una deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa en lactantes, niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento tiene que ser iniciado y vigilado por un gastroenterólogo/hepatólogo con experiencia o un gastroenterólogo/hepatólogo pediátrico si el paciente es un niño.

En caso de ausencia persistente de respuesta terapéutica a ácido cólico en monoterapia, deben considerarse otras opciones terapéuticas (ver sección 4.4). Los pacientes deben someterse a los controles siguientes: una vez cada tres meses durante el primer año, una vez cada seis meses durante los siguientes tres años y una vez al año a partir de entonces (ver más adelante).

Posología

La dosis tiene que ajustarse para cada paciente en una unidad especializada dependiendo de los perfiles cromatográficos de ácidos biliares en sangre y/u orina.

Deficiencia de 3f-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

Deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5f-reductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

La dosis diaria puede dividirse si consiste en más de una cápsula para imitar la producción continua de ácido cólico en el organismo y reducir el número de cápsulas que tienen que tomarse cada vez.

Durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis, se deben vigilar estrechamente los valores de ácidos biliares en suero u orina (como mínimo una vez cada tres meses durante el primer año de tratamiento y una vez cada seis meses durante el segundo año) por medio de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) o una tecnología equivalente combinada con espectrometría de masas. Es preciso también determinar las concentraciones de metabolitos anormales de ácidos biliares sintetizados en pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa (ácidos 3p, 7a-dihidroxi- y 3p, 7a, 12a-trihidroxi5-colenoicos) o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa (ácidos 3-oxo-7a-hidroxi- y 3-oxo-7a, l2a-dihidroxi4-colenoicos). En todas las investigaciones se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis. Se debe administrar las dosis más pequeñas de ácido cólico que reduzca eficazmente los metabolitos de ácidos biliares hasta lo más cerca posible de cero.

Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con otros ácidos biliares u otros preparados de ácido cólico deben someterse a esa misma estrecha vigilancia durante el inicio del tratamiento con Orphacol. La dosis debe ajustarse en consecuencia, como se describe arriba.

Se deben vigilar también los parámetros hepáticos, preferiblemente con una frecuencia mayor que los valores de ácidos biliares en suero u orina. La elevación simultánea de la gamma glutamiltransferasa sérica (GGT), la alanina aminotransferasa (ALT) y/o los ácidos biliares séricos por encima de los valores normales puede indicar una sobredosis. Se han observado elevaciones transitorias de las transaminasas al comienzo del tratamiento con ácido cólico, si bien no indican la necesidad de reducir la dosis si la GGT no está elevada y si las cifras séricas de ácidos biliares están disminuyendo o se encuentran dentro del intervalo de normalidad.

Después del período inicial, se deben determinar como mínimo una vez al año la concentración de ácidos biliares en suero y orina (con tecnología de espectrometría de masas) y los parámetros hepáticos, y ajustar la dosis en consecuencia. Se deben realizar investigaciones adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante períodos de rápido crecimiento, enfermedad concomitante o embarazo (ver sección 4.6).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores) No hay experiencia en pacientes de edad avanzada. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Insuficiencia renal

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave relacionada con una deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa. Es normal que los pacientes presenten un cierto grado de insuficiencia hepática en el momento del diagnóstico, que mejora al recibir tratamiento con ácido cólico. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática causada por otros motivos distintos a la deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa, por lo que no pueden hacerse recomendaciones posológicas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados de cerca.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico reciente o con antecedentes de hipertrigliceridemia familiar suelen absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico para los pacientes con hipertrigliceridemia familiar tendrá que establecerse y ajustarse como se describe arriba, pero es posible que necesiten y sea segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg para pacientes adultos.

Población pediátrica

El tratamiento con ácido cólico se ha administrado a lactantes a partir de un mes de edad, así como a niños y adolescentes. Las recomendaciones posológicas reflejan el uso en esta población. La dosis diaria en lactantes desde 1 mes de edad hasta los 2 años, en niños y en adolescentes, varía entre 5 y 15 mg/kg y tiene que ajustarse individualmente en cada paciente.

Forma de administración

Orphacol cápsulas tiene que administrarse junto con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, por la mañana y/o por la noche. La administración conjuntamente con alimentos puede aumentar la biodisponibilidad del ácido cólico y mejorar su tolerabilidad. Un horario de administración regular y fijo favorece que el paciente o el cuidador sigan correctamente el tratamiento. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, sin masticarlas.

En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo. Para más información, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fenobarbital con ácido cólico (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ácido cólico debe interrumpirse si la función hepatocelular, medida por el tiempo de protrombina, no mejora en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento con ácido cólico. Se debe observar una reducción concomitante de la cifra total de ácidos biliares en orina. Ahora bien, el tratamiento debe interrumpirse antes si existen indicios claros de una insuficiencia hepática grave.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico nuevo o con antecedentes familiares de hipertrigliceridemia familiar pueden absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico en estos pacientes se debe determinar y ajustar como se describe arriba, aunque es posible que en estos pacientes sea necesaria y segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg establecido para los pacientes adultos.

Excipientes

Orphacol cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El fenobarbital antagoniza el efecto del ácido cólico. El uso de fenobarbital está contraindicado en pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A¹-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa tratados con ácido cólico (ver sección 4.3). En estos pacientes deben utilizarse tratamientos alternativos.

La ciclosporina altera la farmacocinética del ácido cólico por inhibición de la absorción hepática y la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, así como su farmacodinámica por inhibición de la colesterol 7a-hidroxilasa. Debe evitarse su administración conjunta. Si se considera necesaria la administración de ciclosporina, deberán vigilarse de cerca las concentraciones de ácidos biliares en suero y orina y ajustarse la dosis de ácido cólico en consecuencia.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) y algunos antiácidos (como el hidróxido de aluminio) se unen a los ácidos biliares y hacen que estos se eliminen. La administración de estos medicamentos reduce supuestamente el efecto del ácido cólico. La administración de secuestradores de ácidos biliares o antiácidos tiene que separarse de la administración de ácido cólico por un intervalo de 5 horas, sea cual sea el medicamento que se administre primero.

No se han estudiado los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad del ácido cólico. Existe la posibilidad teórica de que la administración de ácido cólico conjuntamente con alimentos aumente su biodisponibilidad y mejore la tolerabilidad.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No es necesario que las mujeres en edad fértil que reciban tratamiento con ácido cólico o sus parejas utilicen anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo tan pronto como sospechen que pueden estar embarazadas.

Embarazo

Existen datos limitados (resultados de menos de 20 embarazos) relativos al uso de ácido cólico en mujeres embarazadas. La exposición durante el embarazo no produjo ninguna reacción adversa al ácido cólico y los recién nacidos fueron normales y sanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Es extremadamente importante que las mujeres embarazadas sigan su tratamiento durante el embarazo. Como medida de precaución, se debe vigilar estrechamente a las mujeres embarazadas y a los fetos.

Lactancia

El ácido cólico y sus metabolitos se excretan en la leche materna, pero no se prevén efectos con dosis terapéuticas de Orphacol en recién nacidos o lactantes de madres tratadas con este medicamento. Orphacol puede administrarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos del ácido cólico en la fertilidad. En dosis terapéuticas, no se esperan efectos en la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia del ácido cólico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios publicados sobre el tratamiento con ácido cólico. La frecuencia de esas reacciones no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales	Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Elevación de las transaminasas Cálculos biliares
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito

Se han notificado algunos casos de prurito y/o diarrea durante el tratamiento con Orphacol. Estas reacciones desaparecieron al reducir la dosis y sugieren una sobredosis. En los pacientes que presenten prurito y/o diarrea persistente debe investigarse la posibilidad de una sobredosis, para lo cual habrá que determinar la concentración de ácidos biliares en suero y/u orina (ver sección 4.9).

Se han notificado cálculos biliares en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración.

Población pediátrica

Los datos presentados sobre seguridad se refieren principalmente a pacientes pediátricos. Los estudios publicados no son suficientes para detectar diferencias en la seguridad del ácido cólico entre grupos de edad pediátrica ni entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado episodios de sobredosis sintomática, con algunos casos de sobredosis accidental. Las manifestaciones clínicas se limitaron a prurito y diarrea. Los análisis clínicos mostraron una elevación de las concentraciones séricas de gamma glutamiltransferasa (GGT), transaminasas y ácidos biliares. Los signos clínicos remitieron al reducir la dosis y los valores analíticos anormales se corrigieron.

En caso de producirse una sobredosis accidental, el tratamiento debe continuar a la dosis recomendada después de que se normalicen los signos clínicos y/o las anomalías biológicas. ¹

El ácido cólico es el ácido biliar primario que predomina en el ser humano. En pacientes con deficiencia congénita de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa, la biosíntesis de ácidos biliares primarios se reduce o no existe. Se trata de dos enfermedades congénitas extremadamente raras, con una prevalencia en Europa de entre 3 y 5 pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa por cada 10 millones de habitantes, y una prevalencia estimada diez veces menor para la deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa. En ausencia de tratamiento, los metabolitos colestáticos y hepatotóxicos no fisiológicos derivados de los ácidos biliares predominan en el hígado, el suero y la orina. La justificación del tratamiento es la recuperación del componente del flujo de bilis que depende de los ácidos biliares, para que pueda recuperarse la secreción biliar y la eliminación de metabolitos tóxicos en la bilis; la inhibición de la producción de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares por retroalimentación negativa sobre la colesterol 7a-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares; y la mejora del estado nutricional del paciente mediante al corregir la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino.

Se han publicado estudios clínicos realizados en pequeñas cohortes de pacientes, así como informes de casos aislados; las cifras absolutas de pacientes son pequeñas debido a la rareza de estas enfermedades. Esa misma rareza ha hecho imposible que se puedan realizar estudios clínicos controlados. En total, se han publicado los resultados del tratamiento con ácido cólico en unos 60 pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa. Se dispone de datos detallados a largo plazo sobre el ácido cólico administrado en monoterapia a 14 pacientes que se mantuvieron bajo observación durante 12,9 años. Se han publicado también los resultados del tratamiento con ácido cólico en siete pacientes con deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa durante hasta 14 años. Se dispone, asimismo, de datos detallados a medio y largo plazo sobre cinco de esos pacientes, uno de los cuales ha recibido tratamiento con ácido cólico en monoterapia. Se ha demostrado que el tratamiento oral con ácido cólico pospone o evita la necesidad de un trasplante de hígado; normaliza los valores analíticos; mejora las lesiones histológicas del hígado, y mejora significativamente todos los síntomas del paciente. El análisis de orina con espectrometría de masas durante el tratamiento con ácido cólico muestra la presencia de ácido cólico y una marcada reducción, o incluso la total eliminación, de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares.

Esos resultados reflejan la recuperación de un control eficaz basado en la retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares y un equilibrio metabólico. Además, la concentración en sangre de ácido cólico era normal y las vitaminas liposolubles volvieron a sus valores normales.

Población pediátrica

Los estudios clínicos publicados se refieren a una población de pacientes con deficiencia congénita de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa formada, principalmente, por lactantes a partir de un mes de edad, niños y adolescentes. No obstante, las cifras absolutas de casos son pequeñas.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales»,

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad y por razones éticas no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El ácido cólico es un ácido biliar primario que se absorbe parcialmente en el íleo. El resto se transforma por reducción del grupo 7a-hidroxilo en ácido desoxicólico (3 a, 12a-dihidroxi) por acción de las bacterias intestinales. El ácido desoxicólico es un ácido biliar secundario. Más del 90% de los ácidos biliares primarios y secundarios se reabsorben en el íleo por acción de un transportador activo específico y vuelven al hígado por la vena porta; el resto se excreta en las heces. Una pequeña fracción de ácidos biliares se excreta en la orina.

No se dispone de datos de estudios farmacocinéticos realizados con Orphacol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos de la literatura no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. Ahora bien, no se han realizado estudios con el mismo grado de detalle como si fuera un producto farmacéutico, ya que el ácido cólico es una sustancia fisiológica presente en animales y seres humanos.

La DL₅₀ intravenosa del ácido cólico en ratones es de 350 mg/kg de peso corporal. La administración parenteral puede causar hemolisis y parada cardiaca. El potencial tóxico de los ácidos y las sales biliares es pequeño cuando se administran por vía oral. La DL₅₀ oral en ratones es de 1.520 mg/kg. En estudios a dosis repetidas, los efectos del ácido cólico observados con más frecuencia fueron disminución del peso corporal, diarrea y daño hepático con elevación de las transaminasas. Cuando el ácido cólico se administró conjuntamente con colesterol en estudios de dosis repetidas, se observaron un aumento del peso del hígado y cálculos biliares.

El ácido cólico ha mostrado una importante actividad mutagénica en una batería de pruebas de genotoxicidad realizadas in vitro. Estudios realizados en animales han demostrado que el ácido cólico no produce efectos teratógenos ni toxicidad fetal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Lactosa monohidrato Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:

Gelatina,

Dióxido de titanio (E171)

Índigo carmín (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC-aluminio para 10 cápsulas.

Tamaños de envase: 30, 60, 120.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Uso en la población pediátrica

Ver también sección 4.2. En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo de manzana/naranja o manzana/albaricoque adaptado para lactantes. Otros alimentos como la compota de frutas o el yogurt pueden ser adecuados para administrar este medicamento, pero no se dispone de datos sobre la compatibilidad o palatabilidad.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratoire CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/septiembre/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Orphacol 250 mg cápsulas duras

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 250 mg de ácido cólico.

Excipiente(s) con efecto conocido: Lactosa (66,98 mg por cápsula). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula oblonga, opaca, verde y blanca.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Orphacol está indicado para el tratamiento de defectos congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios causados por una deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa en lactantes, niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento tiene que ser iniciado y vigilado por un gastroenterólogo/hepatólogo con experiencia o un gastroenterólogo/hepatólogo pediátrico si el paciente es un niño.

En caso de ausencia persistente de respuesta terapéutica a ácido cólico en monoterapia, deben considerarse otras opciones terapéuticas (ver sección 4.4). Los pacientes deben someterse a los controles siguientes: una vez cada tres meses durante el primer año, una vez cada seis meses durante los siguientes tres años y una vez al año a partir de entonces (ver más adelante).

Posología

La dosis tiene que ajustarse para cada paciente en una unidad especializada dependiendo de los perfiles cromatográficos de ácidos biliares en sangre y/u orina.

Deficiencia de 3f-hidroxi-A⁵-C₂7-esteroide oxidorreductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

Deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5f-reductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

La dosis diaria puede dividirse si consiste en más de una cápsula para imitar la producción continua de ácido cólico en el organismo y reducir el número de cápsulas que tienen que tomarse cada vez.

Durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis, se deben vigilar estrechamente los valores de ácidos biliares en suero u orina (como mínimo una vez cada tres meses durante el primer año de tratamiento y una vez cada seis meses durante el segundo año) por medio de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) o una tecnología equivalente combinada con espectrometría de masas. Es preciso también determinar las concentraciones de metabolitos anormales de ácidos biliares sintetizados en pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa (ácidos 3p, 7a-dihidroxi- y 3p, 7a, 12a-trihidroxi5-colenoicos) o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa (ácidos 3-oxo-7a-hidroxi- y 3-oxo-7a, l2a-dihidroxi4-colenoicos). En todas las investigaciones se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis. Se debe administrar las dosis más pequeñas de ácido cólico que reduzca eficazmente los metabolitos de ácidos biliares hasta lo más cerca posible de cero.

Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con otros ácidos biliares u otros preparados de ácido cólico deben someterse a esa misma estrecha vigilancia durante el inicio del tratamiento con Orphacol. La dosis debe ajustarse en consecuencia, como se describía antes.

Se deben vigilar también los parámetros hepáticos, preferiblemente con una frecuencia mayor que las cifras de ácidos biliares en suero y/u orina. La elevación simultánea de la gamma glutamiltransferasa sérica (GGT), la alanina aminotransferasa (ALT) y/o los ácidos biliares séricos por encima de los valores normales puede indicar una sobredosis. Se han observado elevaciones transitorias de las transaminasas al comienzo del tratamiento con ácido cólico, si bien no indican la necesidad de reducir la dosis si la GGT no está elevada y si las cifras séricas de ácidos biliares están disminuyendo o se encuentran dentro del intervalo de normalidad.

Después del período inicial, se deben determinar como mínimo una vez al año la concentración de ácidos biliares en suero y orina (con tecnología de espectrometría de masas) y los parámetros hepáticos, y ajustar la dosis en consecuencia. Se deben realizar investigaciones adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante períodos de rápido crecimiento, enfermedad concomitante o embarazo (ver sección 4.6).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores)

No hay experiencia en pacientes de edad avanzada. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Insuficiencia renal

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave relacionada con una deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa. Es normal que los pacientes presenten un cierto grado de insuficiencia hepática en el momento del diagnóstico, que mejora al recibir tratamiento con ácido cólico. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática causada por otros motivos distintos a la deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa, por lo que no pueden hacerse recomendaciones posológicas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados de cerca.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico reciente o con antecedentes de hipertrigliceridemia familiar suelen absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico para los pacientes con hipertrigliceridemia familiar tendrá que establecerse y ajustarse como se describía antes, pero es posible que necesiten y sea segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg para pacientes adultos.

Población pediátrica

El tratamiento con ácido cólico se ha administrado a lactantes a partir de la edad de un mes, así como a niños y adolescentes. Las recomendaciones posológicas reflejan el uso en esta población. La dosis diaria en lactantes desde la edad de 1 mes hasta los 2 años, en niños y en adolescentes, varía entre 5 y 15 mg/kg y tiene que ajustarse individualmente en cada paciente.

Forma de administración

Orphacol cápsulas tiene que administrarse junto con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, por la mañana y/o por la noche. La administración conjuntamente con alimentos puede aumentar la biodisponibilidad del ácido cólico y mejorar su tolerabilidad. Un horario de administración regular y fijo favorece que el paciente o el cuidador sigan correctamente el tratamiento. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, sin masticarlas.

En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo. Para más información, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fenobarbital con ácido cólico (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ácido cólico debe interrumpirse si la función hepatocelular, medida por el tiempo de protrombina, no mejora en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento con ácido cólico. En esos tres meses debe observarse una reducción concomitante de la cifra total de ácidos biliares en orina. Ahora bien, el tratamiento debe interrumpirse antes si existen indicios claros de una insuficiencia hepática grave.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico nuevo o con antecedentes familiares de hipertrigliceridemia familiar pueden absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico para estos pacientes tendrá que establecerse y ajustarse como se describía antes, pero es posible que necesiten y sea segura una dosis más alta, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg para pacientes adultos.

Excipientes

Orphacol cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El fenobarbital antagoniza el efecto del ácido cólico. El uso de fenobarbital está contraindicado en pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa tratados con ácido cólico (ver sección 4.3). En estos pacientes deben utilizarse tratamientos alternativos.

La ciclosporina altera la farmacocinética del ácido cólico por inhibición de la absorción hepática y la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, así como su farmacodinámica por inhibición de la colesterol 7a-hidroxilasa. Debe evitarse su administración conjunta. Si se considera necesaria la administración de ciclosporina, deberán vigilarse de cerca las concentraciones de ácidos biliares en suero y orina y ajustarse la dosis de ácido cólico en consecuencia.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) y algunos antiácidos (como el hidróxido de aluminio) se unen a los ácidos biliares y hacen que estos se eliminen. La administración de estos medicamentos reduce supuestamente el efecto del ácido cólico. La administración de secuestradores de ácidos biliares o antiácidos tiene que separarse de la administración de ácido cólico por un intervalo de 5 horas, sea cual sea el medicamento que se administre primero.

No se han estudiado los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad del ácido cólico. Existe la posibilidad teórica de que la administración de ácido cólico conjuntamente con alimentos aumente su biodisponibilidad y mejore la tolerabilidad.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No es necesario que las mujeres en edad fértil que reciban tratamiento con ácido cólico o sus parejas utilicen anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo tan pronto como sospechen que pueden estar embarazadas.

Embarazo

Existen datos limitados (resultados de menos de 20 embarazos) relativos al uso de ácido cólico en mujeres embarazadas. La exposición durante el embarazo no produjo ninguna reacción adversa al ácido cólico y los recién nacidos fueron normales y sanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Es extremadamente importante que las mujeres embarazadas sigan su tratamiento durante el embarazo. Como medida de precaución, se debe vigilar estrechamente a las mujeres embarazadas y a los fetos.

Lactancia

El ácido cólico y sus metabolitos se excretan en la leche materna, pero no se prevén efectos con dosis terapéuticas de Orphacol en recién nacidos o lactantes de madres tratadas con este medicamento. Orphacol puede administrarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos del ácido cólico en la fertilidad. En dosis terapéuticas, no se esperan efectos en la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia del ácido cólico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios publicados sobre el tratamiento con ácido cólico. La frecuencia de esas reacciones no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales	Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Elevación de las transaminasas Cálculos biliares
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito

Se han notificado algunos casos de prurito y/o diarrea durante el tratamiento con Orphacol. Estas reacciones desaparecieron al reducir la dosis y sugieren una sobredosis. En los pacientes que presenten prurito y/o diarrea persistente debe investigarse la posibilidad de una sobredosis, para lo cual habrá que determinar la concentración de ácidos biliares en suero y/u orina (ver sección 4.9).

Se han notificado cálculos biliares en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración.

Población pediátrica

Los datos presentados sobre seguridad se refieren principalmente a pacientes pediátricos. Los estudios publicados no son suficientes para detectar diferencias en la seguridad del ácido cólico entre grupos de edad pediátrica ni entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han comunicado episodios de sobredosis sintomática, con algunos casos de sobredosis accidental. Las manifestaciones clínicas se limitaron a prurito y diarrea. Los análisis clínicos mostraron una elevación de las concentraciones séricas de gamma glutamiltransferasa (GGT), transaminasas y ácidos biliares. Los signos clínicos remitieron al reducir la dosis y los valores analíticos anormales se corrigieron.

En caso de producirse una sobredosis accidental, el tratamiento debe continuar a la dosis recomendada después de que se normalicen los signos clínicos y/o las anomalías biológicas.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento hepatobiliar, preparados de ácidos biliares, código ATC: A05AA03

El ácido cólico es el ácido biliar primario que predomina en el ser humano. En pacientes con deficiencia congénita de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa, la biosíntesis de ácidos biliares primarios se reduce o no existe. Se trata de dos enfermedades congénitas extremadamente raras, con una prevalencia en Europa de entre 3 y 5 pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa por cada 10 millones de habitantes, y una prevalencia estimada diez veces menor para la deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa. En ausencia de tratamiento, los metabolitos colestáticos y hepatotóxicos no fisiológicos derivados de los ácidos biliares predominan en el hígado, el suero y la orina. La justificación del tratamiento es la recuperación del componente del flujo de bilis que depende de los ácidos biliares, para que pueda recuperarse la secreción biliar y la eliminación de metabolitos tóxicos en la bilis; la inhibición de la producción de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares por retroalimentación negativa sobre la colesterol 7a-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares; y la mejora del estado nutricional del paciente mediante al corregir la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino.

Se han publicado estudios clínicos realizados en pequeñas cohortes de pacientes, así como informes de casos aislados; las cifras absolutas de pacientes son pequeñas debido a la rareza de estas enfermedades. Esa misma rareza ha hecho imposible que se puedan realizar estudios clínicos controlados. En total, se han publicado los resultados del tratamiento con ácido cólico en unos 60 pacientes con deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa. Se dispone de datos detallados a largo plazo sobre el ácido cólico administrado en monoterapia a 14 pacientes que se mantuvieron bajo observación durante 12,9 años. Se han publicado también los resultados del tratamiento con ácido cólico en siete pacientes con deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa durante hasta 14 años. Se dispone, asimismo, de datos detallados a medio y largo plazo sobre cinco de esos pacientes, uno de los cuales ha recibido tratamiento con ácido cólico en monoterapia. Se ha demostrado que el tratamiento oral con ácido cólico pospone o evita la necesidad de un trasplante de hígado; normaliza los valores analíticos; mejora las lesiones histológicas del hígado, y mejora significativamente todos los síntomas del paciente. El análisis de orina con espectrometría de masas durante el tratamiento con ácido cólico muestra la presencia de ácido cólico y una marcada reducción, o incluso la total eliminación, de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares.

Esos resultados reflejan la recuperación de un control eficaz basado en la retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares y un equilibrio metabólico. Además, la concentración en sangre de ácido cólico era normal y las vitaminas liposolubles volvieron a sus valores normales.

Población _ pediátrica

Los estudios clínicos publicados se refieren a una población de pacientes con deficiencia congénita de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa formada, principalmente, por lactantes a partir de un mes de edad, niños y adolescentes. No obstante, las cifras absolutas de casos son pequeñas.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales»,

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad y por razones éticas no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El ácido cólico es un ácido biliar primario que se absorbe parcialmente en el íleo. El resto se transforma por reducción del grupo 7a-hidroxilo en ácido desoxicólico (3 a, 12a-dihidroxi) por acción de las bacterias intestinales. El ácido desoxicólico es un ácido biliar secundario. Más del 90% de los ácidos biliares primarios y secundarios se reabsorben en el íleo por acción de un transportador activo específico y vuelven al hígado por la vena porta; el resto se excreta en las heces. Una pequeña fracción de ácidos biliares se excreta en la orina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. Ahora bien, no se han realizado estudios con el mismo grado de detalle como si fuera un producto farmacéutico, ya que el ácido cólico es una sustancia fisiológica presente en animales y seres humanos.

La DL₅₀ intravenosa del ácido cólico en ratones es de 350 mg/kg de peso corporal. La administración parenteral puede causar hemolisis y parada cardiaca. El potencial tóxico de los ácidos y las sales biliares es pequeño cuando se administran por vía oral. La DL₅₀ oral en ratones es de 1.520 mg/kg. En estudios de dosis repetidas, los efectos del ácido cólico observados con más frecuencia fueron disminución del peso corporal, diarrea y daño hepático con elevación de las transaminasas. Cuando el ácido cólico se administró conjuntamente con colesterol en estudios de dosis repetidas, se observaron un aumento del peso del hígado y cálculos biliares.

El ácido cólico ha mostrado una importante actividad mutagénica en una batería de pruebas de genotoxicidad realizadas in vitro. Estudios realizados en animales han demostrado que el ácido cólico no produce efectos teratógenos ni toxicidad fetal.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Lactosa monohidrato Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Índigo carmín (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC-aluminio para 10 cápsulas.

Tamaños de envase: 30, 60, 120.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Uso en la población pediátrica

Ver también sección 4.2. En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo de manzana/naranja o manzana/albaricoque adaptado para lactantes. Otros alimentos como la compota de frutas o el yogurt pueden ser adecuados para la administración de este medicamento, pero no se dispone de datos sobre la compatibilidad o palatabilidad.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratoires CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/septiembre/2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E.    OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes Amatsi

17, Parc des Vautes 34980 Saint Gély du Fesc Francia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización. Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva

información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

El TAC, de conformidad con las autoridades competentes en los Estados miembros, debe implantar, antes del lanzamiento, un programa educativo dirigido a los médicos para facilitarles material educativo sobre el diagnóstico correcto y las opciones terapéuticas para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debido a una deficiencia de 3p-hidroxi-A⁵-C₂₇-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A⁴-3-oxoesteroide-5p-reductasa, e informarles sobre los riesgos esperados y potenciales asociados al tratamiento.

El programa educativo dirigido a los médicos debe contener los siguientes elementos fundamentales:

•    Prescripción de una dosis supraterapéutica (término de MedDRA: toxicidad farmacológica)

•    Riesgo de cálculos biliares

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POST-AUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

Al ser esta una autorización de comercialización en circunstancias excepcionales y según lo que establece el Artículo 14(8) del Reglamento (CE) 726/2004, el TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción

Plazo previsto

CTRS se compromete a vigilar la seguridad y la eficacia en pacientes tratados con Orphacol a partir de una base de datos de vigilancia de pacientes cuyo protocolo ha sido aprobado por el CHMP y está documentado en el PGR de Orphacol. El objetivo de este programa de vigilancia es analizar los datos que se vayan acumulando sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debido a una deficiencia de 3p-hidroxi-A5-C27-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de A4-3-oxoesteroide-5p-reductasa con Orphacol en lactantes, niños, adolescentes y adultos. Los informes sobre el progreso del reclutamiento para la base de datos de vigilancia de pacientes serán analizados y remitidos al CHMP al mismo tiempo que el IPS (seguridad) y las reevaluaciones anuales (eficacia y seguridad). El progreso y los resultados obtenidos de la base de datos constituirán la base de las reevaluaciones anuales del perfil de beneficio y riesgo de Orphacol.

-    primer IPS -    Reevaluación anual

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Orphacol 50 mg cápsulas duras Orphacol 250 mg cápsulas duras Ácido cólico

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Orphacol y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar    Orphacol

3.    Cómo tomar Orphacol

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Orphacol

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Orphacol y para qué se utiliza

Orphacol contiene ácido cólico, un ácido biliar producido normalmente por el hígado. Algunos trastornos médicos están causados por defectos en la producción de ácidos biliares y Orphacol se utiliza para el tratamiento de lactantes desde 1 mes de vida hasta 2 años de edad, niños, adolescente y adultos con esos trastornos. El ácido cólico contenido en Orphacol sustituye a los ácidos biliares que faltan debido al defecto en la producción de ácidos biliares.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Orphacol No tome Orphacol

-    si es alérgico al ácido cólico o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6)..

-    si está tomando fenobarbital, un medicamento utilizado para el tratamiento de la epilepsia. Advertencias y precauciones

Su médico le mandará hacerse análisis de sangre y orina y pruebas hepáticas cuando inicie el tratamiento y posteriormente cada cierto tiempo. No se olvide de visitar a su médico para esas exploraciones periódicas por lo menos una vez al año.

Uso de Orpahcol con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Algunos medicamentos utilizados para reducir las concentraciones de colesterol, los llamados secuestrados de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam), y medicamentos utilizados para tratar el ardor de estómago que contienen aluminio, pueden reducir el efecto de Orphacol. Si toma esos medicamentos, debe tomar Orphacol por lo menos 5 horas antes o por lo menos 5 horas después de esos otros medicamentos. La ciclosporina (medicamento utilizado para la depresión del sistema inmune) pueden alterar también el efecto de Orphacol. Informe a su médico si está utilizando esos medicamentos.

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico si tiene previsto quedarse embarazada. Hágase una prueba e embarazo tan pronto como sospeche que pueda estar embarazada. Es muy importante que siga tomando Orphacol durante el embarazo.

Si se queda embarazada durante el tratamiento con Orphacol, su médico decidirá el tratamiento y la dosis que son mejores en su situación. Como medida de precaución, el médico vigilará de cerca su estado y el del feto durante todo el embarazo.

Orphacol puede administrarse durante la lactancia. Informe a su médico si tiene previsto iniciar o ha iniciado la lactancia antes de tomar Orphacol.

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas

No se espera que Orphacol afecte a la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Orphacol contiene lactosa

Orphacol contiene un azúcar (lactosa monohidrato). Si el médico le ha dicho que tiene intolerancia a algunos azúcares, consúltele antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar Orphacol

Siga exactamente las instrucciones de administración de Orphacol indicadas por su médico. En caso de duda, consulte a su médico.

La dosis habitual de partida es de 5 a 15 mg por kilogramo de peso corporal al día en lactantes, niños, adolescentes y adultos.

Antes del tratamiento, el médico evaluará los resultados de sus análisis para determinar la dosis correcta en su caso. El médico volverá a ajustar la dosis posteriormente dependiendo de la respuesta de su organismo.

Orphacol cápsulas tiene que administrarse junto con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, por la mañana y/o por la noche. La toma de Orphacol a la misma hora todos los días con una comida le ayudará a acordarse de tomar esta medicina y es posible que ayude a que su organismo la absorba mejor. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, sin masticarlas.

Si su médico le ha prescrito una dosis que le obliga a tomar más de una cápsula al día, usted y su médico decidirán la manera de tomarla durante el día. Puede, por ejemplo, tomar una cápsula por la mañana y otra por la noche. De esta forma, tendrá que tomar menos cápsulas de una sola vez.

Uso en niños

En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo de manzana/naranja o manzana/albaricoque adaptado para niños de corta edad.

Si toma más Orphacol del que debiera

Si toma más Orphacol del que debiera, póngase en contacto con su médico lo antes posible. El médico evaluará los resultados de sus análisis y le indicará si debe reanudar su tratamiento con la dosis normal.

Si olvidó tomar Orphacol

Tome la dosis siguiente a la hora que le toque normalmente. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Orphacol

Si interrumpe el tratamiento con Orphacol, corre el riesgo de sufrir un daño hepático irreversible. No interrumpa nunca el tratamiento con Orphacol salvo que el médico se lo indique.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, Orphacol puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Algunos pacientes han sufrido picores y/o diarrea, pero no se sabe la probabilidad con que eso ocurre (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Si presenta picores o diarrea durante más de tres días, informe a su médico.

Se han comunicado cálculos biliares después de un tratamiento de larga duración con Orphacol. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Orphacol

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Orphacol después de la fecha de caducidad que aparece en la caja de cartón y el blister después de "CAD". La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar por debajo de 30°C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Orphacol

-    El principio activo es el ácido cólico.

Orphacol 50 mg: Cada cápsula dura contiene 50 mg de ácido cólico.

Orphacol 250 mg: Cada cápsula dura contiene 250 mg de ácido cólico.

-    Los demás componentes son:

Contenido de las cápsulas: Lactosa monohidrato, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio Cubierta de la cápsula:

Orphacol 50 mg: gelatina, dióxido de titanio (E171), índigo carmín (E132);

Orphacol 250 mg: gelatina, dióxido de titanio (E171), índigo carmín (E132), óxido de hierro amarillo (E172);

Aspecto del producto y contenido del envase

Orphacol se presenta en cápsulas duras de forma oblonga. Las cápsulas de 50 mg de ácido cólico son de color azul y blanco y las cápsulas de 250 mg son verdes y blancas. Se presentan en blisters de 10 cápsulas.

El medicamento se comercializa en tamaños de envase de 30, 60 y 120 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización

Laboratoires CTRS

63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt

Francia

Responsable de la fabricación Amatsi

17, Parc des Vautes 34980 Saint Gély du Fesc Francia

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales»,

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de su enfermedad y por razones éticas no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.También presenta enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento hepatobiliar, preparados de ácidos biliares, código ATC: A05AA03