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ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO OROPERIDYS 10 mg, comprimidos bucodispersables

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido bucodispersable contiene 10 mg de domperidona.

Excipiente(s): dióxido de azufre (E-220).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido bucodispersable.

Comprimido uniformemente blanco o casi blanco, biconvexo, redondo con característico olor a menta.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Adultos

Alivio de los síntomas de náuseas y vómitos, sensación de plenitud epigástrica, malestar abdominal superior y regurgitación del contenido gástrico.

Adolescentes (mayores de 12 años y que pesen 35 kg o más)

Alivio de los síntomas de náuseas y vómitos.

4.2    Posología y forma de administración

Se recomienda tomar este medicamento antes de las comidas. Si se toma después de las comidas, la absorción del medicamento se retrasa ligeramente.

La duración inicial del tratamiento es de cuatro semanas. Los pacientes deberán ser reevaluados después de las cuatro semanas y deberá reevaluarse la necesidad de continuar el tratamiento.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y que pesen 35 kg o más)

1 a 2 comprimidos de 10 mg tres o cuatro veces al día con una dosis máxima diaria de 80 mg (ver sección 4.4).

Dado que el comprimido se disuelve rápidamente en la boca con la ayuda de la saliva, el comprimido bucodispersable puede tomarse con o sin agua.

Sin agua, colocar el comprimido sobre la lengua y dejarlo disolver en la boca antes de tragarlo. Si es conveniente, después, se puede tomar un vaso de agua.

El comprimido también puede disolverse en un vaso de agua inmediatamente antes de tragarlo.

Población pediátrica

Los comprimidos bucodispersables no son adecuados para su uso en niños menores de 12 años y que pesen menos de 35 kg.

Información adicional en poblaciones especiales Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Ya que la domperidona se metaboliza ampliamente en el hígado, este medicamento debería utilizarse con precaución en pacientes con alteración hepática, ver sección 4.4.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

Dada la excreción renal de la domperidona, y en caso de terapia prolongada, la dosis del medicamento debe reducirse a una o dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal. Además, estos pacientes en terapia prolongada deben controlarse periódicamente (ver secciones 4.4, 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Este medicamento está contraindicado en las siguientes situaciones:

•    Hipersensibilidad conocida a la domperidona o a alguno de sus excipientes.

•    Tumor pituitario secretor de prolactina (prolactinoma).

Este medicamento no debe utilizarse cuando la estimulación de la motilidad gástrica pueda ser peligrosa: hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación digestiva.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso durante la lactancia

La cantidad total de domperidona excretada en la leche humana se estima que sea menor a 7 ^g por día con la dosis máxima recomendada. No se sabe si esto es perjudicial para el recién nacido.

Por lo tanto, no se recomienda este medicamento en mujeres que estén en periodo de lactancia.

Uso en trastornos hepáticos

Dado que la domperidona se metaboliza ampliamente en el hígado, se recomienda precaución en pacientes con alteración hepática (ver secciones 4.2. y 5.2.).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina plasmática > 6 mg/100 ml, por ejemplo, > 0,6 mmol/l), la posología deberá ajustarse (ver sección 4.2) debido a la eliminación reducida (ver sección 5.2). Estos pacientes en terapia prolongada deben controlarse regularmente.

Efectos cardiovasculares

Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que domperidona puede estar asociada con un aumento del riesgo de sufrir arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardiaco (ver sección 4.8). El riesgo de padecer arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardiaco puede ser superior en pacientes mayores de 60 años o que toman una dosis oral diaria mayor de 30 mg.

Tanto en adultos como en niños debe utilizarse la dosis eficaz más baja de domperidona.

El uso de domperidona y otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc requieren la máxima precaución en pacientes que con una prolongación del intervalo de conducción cardiaca, particularmente

QTc, pacientes con trastornos electrolíticos importantes o enfermedades cardíacas subyacentes como la insuficiencia cardiaca congestiva.

Uso con inhibidores potentes del CYP3A4:

La administración concomitante con ketoconazol oral, eritromicina u otros inhibidores potentes del CYP3A4 que prolongan el intervalo QTc debería evitarse (ver sección 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Uso en lactantes y niños

Son raros los efectos secundarios de tipo neurológico (ver sección “4.8”).

El riesgo de efectos secundarios neurológicos es mayor en niños pequeños ya que las funciones metabólicas y la barrera hematoencefálica no están completamente desarrolladas en los primeros meses de vida. Por lo tanto, se recomienda determinar exactamente la dosis y hacer un control riguroso en neonatos, lactantes y niños pequeños.

La sobredosis puede causar síntomas extrapiramidales en neonatos y niños, pero se deben considerar otras causas.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas graves y broncoespasmo porque contiene dióxido de azufre.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La principal vía metabólica de la domperidona es a través de CYP3A4. Datos in vitro sugieren que el uso concomitante con fármacos que inhiben significativamente esta enzima puede causar un aumento de los niveles plasmáticos de domperidona.

Distintos estudios de interacción farmacocinética/farmacodinámica in vivo con ketoconazol oral o eritromicina oral en voluntarios sanos, confirmaron una marcada inhibición del metabolismo de primer paso de domperidona mediado por CYP3A4 causada por estos medicamentos.

Con la combinación de domperidona oral 10 mg cuatro veces al día y ketoconazol 200 mg dos veces al día, una media de prolongación del intervalo QTc de 9,8 mseg fue visto en el período de observación, con cambios en los puntos de tiempo individual que van desde 1,2 a 17,5 mseg. Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día y eritromicina oral 500 mg tres veces al día, la media de QTc en el período de observación se prolongó por 9,9 mseg, con cambios en los puntos de tiempo individual que van desde 1,6 a 14,3 mseg. Tanto la Cmax como el AUC de domperidona en el estado de equilibrio aumentaron aproximadamente tres veces más en cada uno de estos estudios de interacción. En estos estudios domperidona 10 mg en monoterapia administrada por vía oral, cuatro veces al día resultó en un aumento de la media de QTc de 1,6 mseg (ketoconazol estudio) y de 2,5 mseg (eritromicina estudio), mientras que la monoterapia con ketoconazol (200 mg dos veces al día) y la monoterapia con eritromicina (500 mg tres veces al día) llevaron al aumento de la QTc de 3,8 y 4,9 mseg, respectivamente, durante el período de observación.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Existen pocos datos posteriores a la comercialización sobre el uso de domperidona en mujeres embarazadas. Un estudio en ratas demostró toxicidad reproductiva a una dosis alta, tóxica para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por tanto, este medicamento deberá utilizarse durante el embarazo solo cuando lo justifique el beneficio terapéutico esperado.

El medicamento se excreta en la leche de las ratas lactantes (principalmente como metabolitos: a una concentración máxima de 40 y 800 ng/ml tras la administración oral e intravenosa, de 2,5 mg/kg) respectivamente. Las concentraciones de domperidona en la leche de mujeres lactantes son del 10% al 50% de las concentraciones plasmáticas correspondientes, y se espera que no superen los 10 ng/ml. Se estima que la cantidad total de domperidona excretada en la leche humana sea menor de 7 pg por día a la dosis máxima recomendada. No se ha determinado si esto es perjudicial para el recién nacido.

Por lo tanto no se recomienda este medicamento a mujeres que estén en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento tiene una influencia insignificante o nula sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas de este medicamento se enumeran a continuación por frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), no conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

System organ class (clasificación MedDRA)	Raras (>1/10.000, <1/1.,000),	Muy raras (<1/10.000),	No conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema inmunolóeico:		reacciones alérgicas incluyendo anafilaxia, choque anafiláctico, reacción anafiláctica y angioedema.
Trastornos endocrinos:	aumento de los niveles de prolactina1.
Trastornos psiquiátricos:		Inquietud3, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso:		posibles efectos extrapiramidales2, convulsiones3, somnolencia3, dolor de cabeza.
Trastornos gastrointestinales:	trastornos gastrointestinales, incluidos espasmos intestinales transitorios, muy raro.	diarrea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:		Urticaria, prurito, erupción.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:	galactorrea, ginecomastia, amenorrea.

'Dado que la hipófisis se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica, domperidona puede causar un aumento de los niveles de prolactina. En casos raros, esta hiperprolactinemia puede producir efectos secundarios neuroendocrinológicos, como galactorrea, ginecomastia y amenorrea.

²Las reacciones adversas extrapiramidales en recién nacidos y lactantes son muy raras, y excepcionales en adultos. Estas reacciones adversas desaparecen espontánea y completamente en cuanto se suspende el tratamiento.

³Otros efectos relacionados con el sistema nervioso central como convulsiones, inquietud y somnolencia son también muy raros y principalmente se refieren a lactantes y niños.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia, desorientación y reacciones extrapiramidales, especialmente en niños.

Tratamiento

No existe ningún antídoto específico para domperidona, pero en caso de sobredosis puede ser útil efectuar un lavado gástrico, así como la administración de carbón activado. Se recomienda la supervisión médica cuidadosa y tratamiento de soporte.

Los medicamentos anticolinérgicos y antiparkinsonianos pueden ser útiles para controlar las reacciones extrapiramidales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Propulsivos, código ATC: A03F A 03.

La domperidona es un antagonista de la dopamina con propiedades antieméticas; domperidona no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.

Entre los usuarios de domperidona, sobre todo adultos, las reacciones adversas extrapiramidales son muy raras, aunque domperidona favorece la liberación de prolactina en la pituitaria. Su efecto antiemético puede deberse a una combinación de efectos periféricos (gastrocinéticos) y al antagonismo de los receptores de la dopamina en la zona de emisión de quimiorreceptores, que queda fuera de la barrera hematoencefálica del área postrema. Estudios en animales, junto con las bajas concentraciones detectadas

en el cerebro, indican un efecto predominantemente periférico de la domperidona en los receptores de dopamina.

Estudios en el hombre han demostrado que la domperidona oral aumenta la presión esofágica inferior, mejora la motilidad antroduodenal y acelera el vaciado gástrico. No tiene efectos sobre la secreción gástrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En personas en ayunas, la domperidona se absorbe rápidamente tras administración oral, con concentraciones plasmáticas máximas a los 30 y 60 minutos. La baja biodisponibilidad absoluta de la domperidona oral (aproximadamente el 15%) se debe a un extenso metabolismo de primer paso en la pared intestinal y en el hígado.

Aunque la biodisponibilidad de domperidona aumenta en personas normales cuando la toman tras una comida, los pacientes con problemas gastrointestinales deben tomar domperidona entre 15 y 30 minutos antes de la comida. La acidez gástrica reducida altera la absorción de domperidona. La biodisponibilidad oral disminuye por la administración previa concomitante de cimetidina y bicarbonato sódico.

Cuando se toma el medicamento por vía oral tras una comida, el tiempo de absorción máxima se retrasa ligeramente y el AUC aumenta levemente.

Distribución

La domperidona oral no parece acumularse ni inducir su propio metabolismo; la concentración plasmática máxima tras 90 minutos de 21 ng/ml después de dos semanas de administración oral de 30 mg/día era prácticamente la misma que la de 18 ng/ml tras la primera dosis. La domperidona se une a las proteínas plasmáticas en un 91% - 93%.

Metabolismo

La domperidona sufre una metabolización hepática rápida y extensa por hidroxilación y N-dealquilación. Los experimentos in vitro de metabolismo con inhibidores diagnósticos revelaron que CYP3A4 es la forma principal del citocromo P-450 que participa en la N-desalquilación de domperidona, mientras que CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 participan en la hidroxilación aromática de domperidona.

Excreción

La eliminación urinaria y fecal representa el 31% y el 66% de la dosis oral, respectivamente. La proporción del medicamento excretado sin modificar es pequeña (10% de la excreción fecal y aproximadamente 1% de la excreción urinaria). La semivida plasmática tras una dosis oral única es de 7-9 horas en voluntarios sanos, pero se prolonga en pacientes con insuficiencia renal grave.

Grupo de pacientes especiales Insuficiencia hepática

No existen estudios de farmacocinética disponibles en pacientes con insuficiencia hepática.

La domperidona se elimina principalmente por metabolismo y, por lo tanto se recomienda precaución con pacientes con alteración hepática, ver sección 4.2 y 4.4.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina plasmática > 6 mg/100 ml, por ejemplo, 0,6 mmol/l) la semivida de eliminación de domperidona aumentó de 7,4 a 20,8 horas, aunque la concentración plasmática del fármaco fue inferior que en voluntarios sanos.

Puesto que muy poco medicamento se excreta sin modificar por vía renal, es improbable que la dosis de una administración única deba ajustarse en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, con administraciones repetidas, la frecuencia de las dosis debería reducirse a una vez o dos al día, según la gravedad de la alteración, y la dosis podría tener que reducirse. Los pacientes que sigan un tratamiento prolongado deberán ser examinados regularmente, ver sección 4.2 y 4.4.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo indican un riesgo global moderado de que domperidona prolongue el intervalo QT en seres humanos.

En experimentos in vitro con células aisladas transinfectadas con HERG y con miocitos de cobaya aislados, los ratios de exposición oscilaron entre 5 y 30 veces, basados en la comparación de los valores de IC₅₀ que inhiben las corrientes de los canales iónicos IKr con las concentraciones plasmáticas libres en seres humanos tras la administración de la dosis diaria máxima de 20 mg (q.i.d.). La exposición de los márgenes de la prolongación de la duración del potencial de acción en experimentos in vitro en tejidos cardíacos aislados superaron las concentraciones plasmáticas libres en seres humanos a la dosis máxima diaria (20 mg q.i.d.) por 17 veces. Sin embargo, los márgenes de seguridad en modelos pro-arrítmicos in vitro (isolated Langendorff perfused heart) y en modelos in vivo (perro, cobaya y conejo sensibilizados para torsades de pointes) superaron las concentraciones plasmáticas libres en seres humanos con la dosis máxima diaria (20 mg q.i.d.) en más de 17 veces. En presencia de inhibición del metabolismo vía CYP3A4, las concentraciones plasmáticas de domperidona pueden aumentar hasta 10 veces.

A una dosis alta y tóxica para la madre (más de 40 veces la dosis humana recomendada), se observaron efectos teratogénicos en ratas. No se observó teratogenicidad en ratones y conejos.

Estudios de distribución en animales con medicamentos radiomarcados han mostrado una amplia distribución de tejidos, pero baja concentración en el cerebro.

Pequeñas cantidades de medicamento atraviesan la placenta en ratas.

6.    DATOS FARMACÉUTICAS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol,

Maltodextrina,

Croscarmelosa sódica,

Celulosa microcristalina,

Estearato de magnesio,

Acesulfamato de potasio,

Agente aromatizante:

Polvo aroma de menta n° SN13627517 (aceite esencial de anís estrellado, aceite de clavo, aceite de menta maíz, aceite de menta piperita, L-mentol, maltodextrina, goma arábiga, dióxido de azufre (E-220)), glicirrizato de amonio.

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6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

10 comprimidos bucodispersables en envases blister termoformados (PVC/PE/PVDC/aluminio).

30 comprimidos bucodispersables en envases blister termoformados (PVC/PE/PVDC/aluminio).

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ningún requisito especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PIERRE FABRE MÉDICAMENT

45, Place Abel Gance - 92100 BOULOGNE - Francia

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70478

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo de 2008.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2013.

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