Orencia 125 Mg Solucion Inyectable En Pluma Precargada

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ORENCIA 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250 mg de abatacept.

Cada ml contiene 25 mg de abatacept, después de la reconstitución.

Abatacept es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Excipiente con efecto conocido: sodio: 0,375 mmol (8,625 mg) por vial Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

El polvo se presenta en forma compacta o fragmentada de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide

ORENCIA, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) incluyendo metotrexato (MTX) o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa.

Se ha demostrado una reducción en la progresión del daño articular y una mejoría de la función física durante el tratamiento con abatacept en combinación con metotrexato.

Artritis idiopática juvenil poliarticular

ORENCIA en combinación con metotrexato está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) activa de moderada a grave, en pacientes pediátricos de 6 años o más que han presentado una respuesta inadecuada a otros FAMEs incluyendo al menos un inhibidor del TNF.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide o AIJ.

Si no se produce respuesta a abatacept durante 6 meses de tratamiento, se debe reconsiderar la continuación del tratamiento (ver sección 5.1).

Posología

Artritis reumatoide Adultos

Administrar como perfusión intravenosa de 30 minutos a la dosis que se especifica en la Tabla 1. Tras la administración inicial, ORENCIA se debe administrar 2 y 4 semanas después de la primera perfusión, y a partir de entonces, cada 4 semanas.

Tabla 1:	Dosis de ORENCIA^a
Peso del paciente	Dosis	Número de viales^b
< 60 kg	500 mg	2
> 60 kg hasta < 100 kg	750 mg	3
> 100 kg	1.000 mg	4

^a Aproximadamente 10 mg/kg.

^b Cada vial proporciona 250 mg de abatacept para administración.

No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAMEs, corticosteroides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos.

Artritis Idiopática Juvenil Población pediátrica

La dosis recomendada de ORENCIA para pacientes entre 6 y 17 años de edad con artritis juvenil idiopática que pesan menos de 75 kg es de 10 mg/kg, según el peso corporal del paciente en cada administración. Para pacientes pediátricos que pesan 75 kg o más, se debe administrar ORENCIA siguiendo el régimen posológico de adultos, sin exceder la dosis máxima de 1.000 mg. ORENCIA se debe administrar como perfusión intravenosa de 30 minutos. Tras la administración inicial, ORENCIA se debe administrar 2 y 4 semanas después de la primera perfusión, y a partir de entonces, cada 4 semanas.

La seguridad y eficacia de ORENCIA no se ha estudiado en niños menores de 6 años de edad y por lo tanto, no se recomienda el uso de ORENCIA en niños menores de 6 años.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y hepática

ORENCIA no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones de dosis.

Forma de administración

La solución de ORENCIA, en su totalidad, completamente diluida debe administrarse en el plazo de 30 minutos y utilizando un kit de perfusión y un filtro estéril apirógeno de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 a 1,2 |im). Ver sección 6.6 para la información sobre reconstitución y dilución.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones graves y no controladas como septicemia e infecciones oportunistas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Combinación con antagonistas del TNF

La experiencia con el uso de abatacept en combinación con antagonistas del TNF es limitada (ver sección 5.1). En ensayos clínicos controlados con placebo, los pacientes que recibieron la combinación de un antagonista del TNF con abatacept experimentaron un aumento de infecciones en general y de infecciones graves en comparación con los pacientes tratados con antagonistas del TNF y placebo (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de abatacept en combinación con antagonistas del TNF.

Mientras se lleva a cabo la transición del tratamiento con un antagonista del TNF a ORENCIA, los pacientes deben estar bajo vigilancia por si hubiera signos de infección (ver sección 5.1, Ensayo VII).

Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas con la administración de abatacept en ensayos clínicos, en los cuales no se requirió que los pacientes fueran pretratados para prevenir reacciones alérgicas, se han notificado poco frecuentemente (ver sección 4.8). Después de la primera infusión puede producirse anafilaxia o reacciones anafilactoides que pueden ser potencialmente mortales. En la experiencia postcomercialización, se ha notificado un caso de anafilaxia mortal tras la primera infusión de ORENCIA. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ORENCIA intravenoso ó subcutáneo e iniciarse un tratamiento apropiado, y se debe suspender el uso de ORENCIA de forma permanente.

Efectos sobre el sistema inmunitario

Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluido ORENCIA, pueden afectar a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas, así como a las respuestas a las vacunas.

La administración conjunta de ORENCIA con agentes biológicos inmunodepresores o inmunomoduladores podría potenciar los efectos de abatacept sobre el sistema inmunitario (ver sección 4.5).

Infecciones

Se han notificado infecciones graves con abatacept, incluyendo septicemia y neumonía (ver sección 4.8). Algunas de estas infecciones han sido mortales. Muchas de las infecciones graves se han producido en pacientes en tratamiento concomitante con inmunosupresores que además de su enfermedad subyacente, podrían predisponerlos a ellas. No debe iniciarse el tratamiento con ORENCIA en pacientes con infecciones activas hasta que no estén controladas. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de ORENCIA en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o afecciones subyacentes que puedan predisponerles a las infecciones. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con ORENCIA deben ser monitorizados estrechamente. Si un paciente desarrolla una infección grave, debe interrumpirse la administración de ORENCIA.

En los ensayos pivotales controlados con placebo no se observó aumento de tuberculosis; sin embargo, a todos los pacientes que recibieron ORENCIA se les hizo la prueba de la tuberculosis. Se desconoce la seguridad de ORENCIA en individuos con tuberculosis latente. Se han notificado casos de tuberculosis en pacientes que reciben ORENCIA (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser examinados para descartar tuberculosis latente, antes de iniciar el tratamiento con ORENCIA.

También se deben tener en cuenta las guías clínicas vigentes.

Los tratamientos antirreumáticos se han asociado con la reactivación de hepatitis B. Por lo tanto, se debe realizar una detección sistemática de la hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas publicadas antes de comenzar un tratamiento con ORENCIA.

El tratamiento con terapia inmunosupresora, como ORENCIA, puede asociarse con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Si durante el tratamiento con ORENCIA se producen síntomas neurológicos sugestivos de LMP, se debe interrumpir el tratamiento con ORENCIA e iniciar medidas diagnósticas adecuadas.

Neoplasias malignas

En los ensayos clínicos controlados con placebo, las frecuencias de neoplasias malignas en los pacientes tratados con abatacept y con placebo fue de 1,4% y 1,1%, respectivamente (ver sección 4.8). En estos ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con neoplasias malignas conocidas. En estudios de carcinogenicidad en ratones, se observó un aumento de linfomas y tumores mamarios. Se desconoce la importancia clínica de esta observación (ver sección 5.3). Se desconoce el posible papel de abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluído el linfoma, en seres humanos. Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma en pacientes que reciben ORENCIA (ver sección 4.8). Se recomienda realizar una revisión periódica de la piel en todos los pacientes, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.

Vacunas

Los pacientes tratados con ORENCIA pueden recibir vacunas de forma concomitante, excepto vacunas vivas. No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con abatacept o antes de 3 meses desde su interrupción. Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluído ORENCIA, pueden atenuar la efectividad de algunas inmunizaciones (ver sección 4.5).

Se recomienda que los pacientes con artritis idiopática juvenil actualicen el calendario vacunal de acuerdo con las directrices de vacunación en vigor antes de iniciar el tratamiento con ORENCIA (ver sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada

Un total de 323 pacientes mayores de 65 años, entre los que había 53 pacientes mayores de 75 años, recibieron abatacept en ensayos clínicos controlados con placebo. La eficacia observada fue similar en estos pacientes y en pacientes más jóvenes. En comparación con el placebo, la frecuencia de infecciones graves y neoplasias malignas entre los pacientes tratados con abatacept mayores de 65 años fue mayor que entre los menores de 65 años. Debido a la mayor incidencia de infecciones y neoplasias malignas en la población anciana en general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.8).

Procesos autoinmunes

Existe una preocupación teórica de que el tratamiento con abatacept pueda incrementar el riesgo de procesos autoinmunes en adultos y niños, por ejemplo empeoramiento de la esclerosis múltiple. En los ensayos clínicos controlados con placebo, el tratamiento con abatacept no provocó aumento en la formación de autoanticuerpos, como anticuerpos antinucleares y anti-DNAds, en comparación con el placebo (ver secciones 4.8 y 5.3).

Prueba de glucosa en sangre

Los medicamentos parenterales que contienen maltosa pueden interferir con los resultados de pruebas de glucosa en sangre que emplean tiras con glucosa deshidrogenasa pirroloquinolinequinona (GDH PQQ). Los sistemas de control de glucemia basados en la GDH PQQ pueden reaccionar con la maltosa presente en ORENCIA, dando lugar a falsas lecturas de glucosa elevada en sangre el día de la perfusión. Cuando se administre ORENCIA, se debe aconsejar a los pacientes que requieren control de glucosa en sangre que tengan en cuenta métodos que no reaccionen con la maltosa, como los basados en la prueba de la glucosa deshidrogenasa nicotina adenina dinucleotido (GDH NAD), la glucosa oxidasa, o la glucosa hexokinasa.

Pacientes con ingesta controlada de sodio

Este medicamento contiene 1,5 mmol (o 34,5 mg) de sodio por dosis máxima de 4 viales (0,375 mmol ó 8,625 mg de sodio por vial). A tener en cuenta cuando se trate a pacientes con una ingesta controlada de sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinación con antagonistas del TNF

La experiencia con el uso de abatacept en combinación con antagonistas del TNF es limitada (ver sección 5.1). Aunque los antagonistas del TNF no influyeron en el aclaramiento de abatacept, en los ensayos clínicos controlados con placebo, los pacientes que recibían tratamiento concomitante con abatacept y antagonistas del TNF presentaron más infecciones e infecciones graves que los pacientes tratados sólo con antagonistas del TNF. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante de ORENCIA con un antagonista del TNF.

Combinación con otros medicamentos

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del metotrexato, los AINEs y los corticosteroides sobre el aclaramiento de abatacept (ver sección 5.2).

No se identificaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinación con sulfasalazina, hidroxicloroquina, o leflunomida.

Combinación con otros medicamentos que afectan al sistema inmunitario y a las vacunas.

La administración conjunta de ORENCIA con agentes biológicos inmunodepresores o inmunomoduladores podría potenciar los efectos de abatacept sobre el sistema inmunitario. No existe evidencia suficiente que determine la seguridad y eficacia de ORENCIA en combinación con anakinra o rituximab (ver sección 4.4).

Vacunas

No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con abatacept o antes de que pasen 3 meses desde su interrupción. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas vivas a pacientes que recibían ORENCIA. Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluyendo ORENCIA, pueden atenuar la efectividad de algunas inmunizaciones (ver secciones 4.4 y 4.6).

Estudios exploratorios para evaluar el efecto de abatacept sobre la respuesta de anticuerpos a las vacunas en pacientes sanos, así como la respuesta de anticuerpos a las vacunas contra influenza y neumococo en pacientes con artritis reumatoide, sugirieron que abatacept puede interferir en la eficacia de la respuesta inmune, pero sin inhibir de forma considerable la capacidad de desarrollar una respuesta inmune positiva o clínicamente significativa.

Abatacept fue evaluado en un estudio abierto en pacientes con artritis reumatoide a los que se les administró la vacuna neumocócica 23-valente. Después de la vacuna neumocócica, 62 de los 112 pacientes tratados con abatacept fueron capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada al menos 2 veces superior en las titulaciones de anticuerpos a la vacuna neumocócica polisacárida.

Abatacept también fue evaluado en un estudio abierto en pacientes con artritis reumatoide a los que se les administró la vacuna trivalente estacional del virus de la influenza. Después de la vacuna de la gripe, 73 de 119 pacientes tratados con abatacept sin niveles de anticuerpos protectores basales fueron capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada al menos 4 veces los títulos de anticuerpos a la vacuna trivalente de la gripe.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y Mujeres en edad fértil

No hay datos suficientes sobre el uso de abatacept en mujeres embarazadas. En estudios pre-clínicos del desarrollo embriofetal no se observaron efectos adversos a dosis de hasta 29 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos, según el AUC. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, con dosis 11 veces más alta que la dosis de 10 mg/kg en humanos, se observaron cambios limitados en la función inmunitaria según el AUC (ver sección 5.3). No se recomienda el uso de ORENCIA en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con ORENCIA las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento con abatacept.

Abatacept podría atravesar la placenta y llegar a la sangre de los niños nacidos de mujeres tratadas con abatacept durante el embarazo. Por consiguiente, estos niños podrían tener un mayor riesgo de infección. Se desconoce la seguridad de la administración de vacunas vivas a niños expuestos a abatacept en útero. No se recomienda la administración de vacunas vivas en niños expuestos a abatacept en útero durante 14 semanas después de la última administración de abatacept de la madre durante el embarazo.

Lactancia

Se ha demostrado que abatacept se detecta en la leche de la rata. Se desconoce si abatacept se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar a sus hijos mientras estén en tratamiento con ORENCIA hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento con abatacept.

Fertilidad

No se han realizado estudios formales del posible efecto de abatacept sobre la fertilidad humana. En ratas, abatacept no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de los machos o las hembras (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, la influencia de abatacept sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado casos de mareos y disminución de agudeza visual como reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes respectivamente, en pacientes tratados con ORENCIA, por lo tanto si un paciente experimenta estos síntomas, se debe evitar la conducción y el uso de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Reacciones adversas en adultos

Resumen del perfil de seguridad

Abatacept se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide activa en ensayos clínicos controlados con placebo (2.111 pacientes con abatacept, 1.099 con placebo).

En los ensayos clínicos con abatacept controlados con placebo, se notificaron reacciones adversas (RAs) en un 51,8% de los pacientes tratados con abatacept y en un 46,4% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 5%) entre los pacientes tratados con abatacept fueron cefaleas, náuseas e infecciones de las vías respiratorias superiores. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a RAs fue de 3,3% en el caso de los pacientes tratados con abatacept y de 2,0% en el de los pacientes tratados con placebo.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencias postcomercialización presentadas mediante el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 2: Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infección de las vías respiratorias superiores (incluyendo traqueítis, nasofaringitis)
	Frecuentes	Infección de las vías respiratorias inferiores (incluyendo bronquitis), infección de las vías urinarias, infecciones por herpes (incluyendo herpes simple, herpes oral y herpes zoster), rinitis, neumonía, gripe
	Poco frecuentes	Infección dental, onicomicosis, septicemia, infecciones musculoesqueléticas, úlceras cutáneas, pielonefritis
	Raras	Tuberculosis, bacteriemia, infección gastrointestinal
Neoplasias benignas, malignas	Poco frecuentes	Carcinoma de células basales y escamosas,
y no especificadas (incl.quistes		papiloma cutáneo
y pólipos)	Raros	Linfoma, neoplasia pulmonar maligna
Trastornos de la sangre y del	Frecuentes	Leucopenia
sistema linfático	Poco frecuentes	Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Depresión, ansiedad, alteración del sueño (incluyendo insomnio)
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes Poco frecuentes	Cefaleas, mareos, parestesia Migraña
Trastornos oculares	Frecuentes Poco frecuentes	Conjuntivitis Ojo seco, disminución de la agudeza visual
Trastornos del oído y el laberinto	Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Palpitaciones, taquicardia, bradicardia
Trastornos vasculares	Frecuentes Poco frecuentes	Hipertensión, rubor, aumento de la presión arterial Hipotensión, sofocos, vasculitis, disminución de la presión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes Poco frecuentes Raras	Tos Broncoespasmo, sibilancias, disnea Dolor de garganta
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes Poco frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas, dispepsia, úlceras bucales, estomatitis aftosa, vómitos Gastritis
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática anornales (incluyendo aumento de transaminasas)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Poco frecuentes	Erupción cutánea (incluyendo dermatitis), alopecia, prurito Aumento de tendencia a la aparición de cardenales, piel seca, urticaria, psoriasis, eritema, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes Poco frecuentes	Dolor en las extremidades Artralgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Amenorrea, menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes Poco frecuentes	Fatiga, astenia Síndrome pseudogripal, aumento de peso

Infecciones

En los ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron infecciones como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 23,1% de los pacientes tratados con abatacept y en un 20,7% de los pacientes tratados con placebo.

Se notificaron infecciones graves como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 1,8% de los pacientes tratados con abatacept y en un 1,1% de los pacientes tratados con placebo. Entre las infecciones graves notificadas en al menos un paciente tratado con abatacept (0,05% de los pacientes) figuran las siguientes: neumonía, celulitis, infección localizada, infección de las vías urinarias, bronquitis, diverticulitis, pielonefritis aguda, septicemia, abscesos, artritis bacteriana, bacteriemia, bronconeumonía, aspergilosis broncopulmonar, bursitis infecciosa, celulitis estafilocócica, empiema, infección gastrointestinal, hepatitis E, úlceras cutáneas infectadas, abscesos peridiverticulares, neumonía bacteriana, neumonía causada por Haemophilus, neumonía causada por virus gripales, sinusitis, septicemia estreptocócica,tuberculosis, urosepsis(ver sección 4.4).

En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, en 4.149 pacientes tratados con abatacept durante 11.584 pacientes-año, la tasa de incidencia de infecciones graves fue de 2,87 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anualizada permaneció estable.

Neoplasias malignas

En ensayos clínicos controlados con placebo, se notificaron neoplasias malignas en 29 de 2.111 pacientes tratados con abatacept observadas durante 1.829 pacientes-año y en 12 de 1.099 pacientes tratados con placebo observadas durante 849 pacientes-año.

En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, en 4.149 pacientes tratados con abatacept durante 11.932 pacientes-año (de los cuales más de 1.000 fueron tratados con abatacept durante más de 5 años), la tasa de incidencia de neoplasias malignas fue de 1,42 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anualizada permaneció estable. Las tasas de incidencia por 100 pacientes-año fueron 0,73 para cáncer de piel no melanomas, 0,59 para neoplasias malignas sólidas y 0,13 para neoplasias hematológicas. El cáncer de órgano sólido notificado con mayor frecuencia fue el carcinoma de pulmón (0,15 por 100 pacientes-año), y la neoplasia hematológica más común fue el linfoma (0,07 por 100 pacientes-año). En el periodo abierto y la fase doble ciego, la tasa de incidencia para las neoplasias malignas en general no aumentó, ni para las principales (cáncer de piel no melanomas, tumores sólidos, y neoplasias malignas hematológicas), ni para los tumores individuales, comparado con la experiencia con doble ciego. El tipo y el patrón de neoplasias malignas notificadas durante el periodo abierto de los ensayos clínicos fueron similares a los notificados durante la fase doble ciego.

La tasa de incidencia de neoplasias observadas fue coherente con lo esperado en la población con artritis reumatoide ajustada por edad y sexo (ver sección 4.4).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión (reacciones adversas que se produjeron en la primera hora después de iniciar la perfusión) en los Ensayos II, III, IV y V (ver sección 5.1) fueron más frecuentes en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (9,4% con abatacept, 7,2% con placebo). Los acontecimientos notificados con mayor frecuencia con abatacept (1-2%) fueron mareos, cefaleas e hipertensión.

Los acontecimientos agudos relacionados con la perfusión que se comunicaron en > 0,1% y < 1% de los pacientes tratados con abatacept incluían síntomas cardiopulmonares como hipotensión, aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial y disnea; otros síntomas incluían náuseas, rubor, urticaria, tos, hipersensibilidad, prurito, erupción cutánea y sibilancias. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderadas.

La presencia de anafilaxia fue rara en la fase de doble ciego y en la fase abierta a largo plazo. Se notificaron con poca frecuencia reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones potencialmente

asociadas a hipersensibilidad al medicamento, como hipotensión, urticaria y disnea, que se produjeron dentro de las 24 horas de la perfusión de ORENCIA, fueron poco frecuentes.

Se produjo interrupción del tratamiento debido a reacción aguda relacionada con la perfusión en un 0,3% de los pacientes que recibían abatacept y en un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.

Reacciones adversas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

En el Ensayo IV, hubo 37 pacientes con EPOC tratados con abatacept y 17 tratados con placebo. Los pacientes con EPOC tratados con abatacept desarrollaron reacciones adversas con más frecuencia que los tratados con placebo (51,4% frente a 47,1%, respectivamente). Los trastornos respiratorios se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (10,8% frente a 5,9%, respectivamente); dichos trastornos incluían reagudización de la EPOC y disnea. Un mayor porcentaje de pacientes con EPOC tratados con abatacept que con placebo desarrolló una reacción adversa grave (5,4% frente a 0%), incluyendo reagudización de la EPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) y bronquitis (1 de 37 pacientes [2,7%]).

Procesos autoinmunes

El tratamiento con abatacept no provocó aumento en la formación de autoanticuerpos en comparación con el placebo.

La tasa de incidencia de alteraciones autoinmunes permaneció estable durante la fase abierta (1,95 por 100 pacientes-año) comparado con la fase doble ciego (2,36 por 100 pacientes-año). Las alteraciones autoinmunes más frecuentemente notificadas durante la fase abierta fueron psoriasis, vasculitis, y síndrome de Sjogren.

Inmunogenicidad

Se valoraron los anticuerpos dirigidos contra la molécula abatacept mediante ensayos ELISA en 3.985 pacientes con artritis reumatoide tratados durante periodos de hasta 8 años con abatacept. Ciento ochenta y siete de 3.877 (4,8%) pacientes desarrollaron anticuerpos frente a abatacept durante el tratamiento. En los pacientes en los que se evaluaron los anticuerpos frente a abatacept después de interrumpir el abatacept (> 42 días después de la última dosis), 103 de 1.888 (5,5%) fueron seropositivos.

Se evaluaron muestras con actividad de unión a CTLA-4 confirmada para determinar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Veintidós de 48 pacientes evaluables demostraron actividad neutralizante significativa. No se conoce la posible relevancia clínica de la formación de anticuerpos neutralizantes.

En conjunto, no hubo correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas. Sin embargo, el número de pacientes que desarrollaron anticuerpos fue demasiado limitado para poder hacer una valoración definitiva. Debido a que los análisis de inmunogenicidad son específicos de producto, la comparación de tasas de anticuerpos con las de otros productos no es adecuada.

Información de seguridad según la clase farmacológica

Abatacept es el primer modulador selectivo de la co-estimulación. La información sobre la seguridad relativa en un ensayo clínico versus infliximab se resume en la sección 5.1.

Reacciones adversas en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil poliarticular

ORENCIA ha sido estudiado en 190 pacientes pediátricos, de 6 a 17 años de edad, con AIJ poliarticular (ver sección 5.1). Las reacciones adversas que ocurren en el periodo abierto de 4 meses del estudio de retirada fueron similares en cuanto a tipo y frecuencia a las observadas en adultos (Tabla 2) con las siguientes excepciones:

Frecuentes: infección de las vías respiratorias superiores (incluyendo sinusitis, nasofaringitis y rinitis), otitis (media y externa), hematuria, pirexia.

Infecciones

Los tipos de infecciones fueron coherentes con los observados frecuentemente en la población pediátrica ambulatoria. Las infecciones se resolvieron sin secuelas. Se notificó una infección grave (varicela) durante los 4 primeros meses de tratamiento con ORENCIA.

Reacciones relacionadas con la perfusión

De los 190 pacientes con AIJ tratados con ORENCIA en este estudio, un paciente (0,5%) abandonó debido a reacciones a la perfusión no consecutivas, que consistieron en broncoespasmo y urticaria. Durante los Períodos A, B, y C, ocurrieron reacciones agudas relacionadas con la perfusión con una frecuencia de 4%, 2%, y 4%, respectivamente, y eran compatibles con los tipos de reacciones relatadas en adultos.

Inmunogenicidad

Los anticuerpos dirigidos contra la molécula completa de abatacept o a la porción CTLA-4 de abatacept fueron evaluados con ELISA en pacientes con AIJ poliarticular después del tratamiento repetido con ORENCIA. Mientras los pacientes recibían tratamiento con abatacept la tasa de seropositividad fue del 0,5% (1/189) durante el Período A; del 13,0% (7/54) durante el Período B; y del 12,8% (19/148) durante el Período C. Para los pacientes del Período B que fueron aleatorizados a placebo (por lo tanto retirados del tratamiento durante un tiempo de hasta 6 meses) la tasa de seropositividad fue del 40,7% (22/54). Los anticuerpos anti-abatacept fueron por lo general transitorios y de título bajo. La ausencia de metotrexato (MTX) concomitante no pareció estar asociada con una tasa más alta de seropositividad en los pacientes que recibieron placebo en el Período B. La presencia de anticuerpos no se asoció con reacciones adversas, reacciones a la perfusión, ni cambios en la eficacia ó concentraciones de abatacept en suero. De los 54 pacientes a los que se retiró ORENCIA durante 6 meses en el período doble-ciego, ninguno presentó reacciones a la perfusión al reiniciar el tratamiento con ORENCIA.

Estudio abierto de extensión

En el tratamiento continuado durante la fase de extensión abierta, las reacciones adversas fueron similares en cuanto a tipo a las observadas en pacientes adultos. Un paciente fue diagnosticado de esclerosis múltiple durante el Período C (fase de extensión abierta).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Se han administrado dosis de hasta 50 mg/kg sin efectos tóxicos aparentes. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente para observar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA24

Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina

humana G1 (IgG1). Abatacept se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Mecanismo de acción

Abatacept modula selectivamente una señal coestimuladora clave que es necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T (señal 1) y una segunda señal coestimuladora. Una vía de coestimulación mayor implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T (señal 2). Abatacept inhibe selectivamente esta vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86. Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitos T vírgenes que a las respuestas de los linfocitos T de memoria.

Estudios in vitro y en modelos en animales demostraron que abatacept modula las respuestas a anticuerpos dependientes de linfocitos T y la inflamación. In vitro, abatacept atenúa la activación de los linfocitos T humanos medida por la disminución de la proliferación y la producción de citocina. Abatacept disminuye la producción de TNFa específico de antígeno, interferón-y e interleucina 2 por los linfocitos T.

Efectos farmacodinámicos

Se observaron reducciones dependientes de la dosis con abatacept en las concentraciones séricas del receptor de interleucina 2 soluble, un marcador de la activación de los linfocitos T; interleucina 6 sérica, un producto de macrófagos sinoviales activados y sinoviocitos fibroblastoides en la artritis reumatoide; factor reumatoide, un autoanticuerpo producido por las células plasmáticas; y proteína C reactiva, un reactante de la inflamación de fase aguda. Además, disminuyeron las concentraciones séricas de metaloproteinasa 3 de matriz, que da lugar a la destrucción del cartílago y remodelación tisular. También se observaron reducciones en el TNFa sérico.

Eficacia clínica y seguridad en adultos con artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de abatacept fueron evaluadas en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). En los Ensayos I, II, III, V y VI se requería que los pacientes refiriesen al menos dolor en 12 articulaciones y presentasen signos inflamatorios en 10 articulaciones inflamadas en el momento de la aleatorización. El Ensayo IV no requirió ningún número específico de articulaciones inflamadas ni de dolores en las articulaciones.

En los Ensayos I, II, y V se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept comparado con el placebo en pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato y que continuaron en tratamiento con una dosis estable de metotrexato. Además, el Ensayo V investigó la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab en relación al placebo. En el Ensayo III se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF, tras la interrupción del tratamiento con el mismo previa a la aleatorización; se permitió el uso de otros FAMEs. El Ensayo IV evaluó principalmente la seguridad en pacientes con artritis reumatoide activa que, a pesar del tratamiento con FAMEs no biológicos y/o biológicos, requerían intervención adicional. Todos los FAMEs utilizados en el momento de la inclusión se mantuvieron. En el Ensayo VI, se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoide precoz erosiva (duración de la enfermedad < 2 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato y presentaban Factor Reumatoide (FR) y/o anti-Péptido Citrulinado Cíclico 2 (anti-CCP2) positivo que fueron aleatorizados para recibir abatacept más metotrexato o metotrexato más placebo. El Ensayo SC-II investigó la eficacia y seguridad relativas de abatacept y adalimumab, administrados por vía subcutánea ambos en combinación con MTX y sin dosis de carga intravenosa, en pacientes con AR activa de moderada a grave y respuesta inadecuada a un tratamiento previo con MTX.

En el Ensayo I los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 ó 10 mg/kg de abatacept o placebo durante 12 meses. En los Ensayos II, III, IV y VI los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg de abatacept o placebo durante 12 (Ensayos II, IV y VI) ó 6 meses (Ensayo III). La dosis de abatacept fue de 500 mg para los pacientes con peso inferior a 60 kg, 750 mg para los pacientes que pesaban de 60 a 100 kg, y 1.000 mg para los pacientes que pesaban más de 100 kg. En el Ensayo V los pacientes fueron aleatorizados para recibir esta misma dosis fija de abatacept o 3 mg/kg de infliximab o placebo durante 6 meses. El Ensayo V continuó durante un período adicional de 6 meses con los grupos de abatacept e infliximab solamente.

Los Ensayos I, II, III, IV, V, VI y SC-II evaluaron 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, y646 pacientes adultos, respectivamente.

Respuesta clínica

Respuesta ACR

El porcentaje de pacientes tratados con abatacept que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 en el Ensayo II (pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato), Ensayo III (pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF), y Ensayo VI (pacientes que no habían recibido metotrexato) se muestra en la Tabla 3.

Entre los pacientes que recibieron abatacept en los Ensayos II y III, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la respuesta ACR 20 frente a placebo después de la administración de la primera dosis (día 15), y esta mejoría continuó siendo significativa durante la duración de los ensayos. En el Ensayo VI, se observó una mejoría estadísticamente significativa a los 29 días en la respuesta ACR 20 en los pacientes tratados con abatacept más metotrexato frente a los pacientes tratados con metotrexato más placebo, que se mantuvo a lo largo de la duración del ensayo. En el Ensayo II, el 43% de los pacientes que no habían alcanzado una respuesta ACR 20 a los 6 meses desarrollaron una respuesta ACR 20 a los 12 meses.

Porcentaje de pacientes

	MTX-naive		Respuesta inadecuada a		Respuesta inadecuada a
			metotrexato (MTX)		antagonista del TNF
	Ensayo VI		Ensayo II		Ensayo III
	Abatacept^a	Placebo	Abatacept^a	Placebo	Abatacept^a	Placebo
	+MTX	+MTX	+MTX	+MTX	+FAMEs^b	+FAMEs^b
Tasa de respuesta	n = 256	n = 253	n = 424	n = 214	n = 256	n = 133
ACR 20
Día 15	24%	18%	23 %*	14%	18%**	5%
Mes 3	64%11	53%	62%***	37%	46%***	18%
Mes 6	75%¹	62%	68%***	40%	50%***	20%
Mes 12	76%*	62%	73%***	40%	ND^d	ND^d
ACR 50
Mes 3	40%i	23%	32%***	8%	18%**	6%
Mes 6	53%*	38%	40%***	17%	20%***	4%
Mes 12	57%*	42%	48%***	18%	ND^d	ND^d
ACR 70
Mes 3	19%t	10%	13%***	3%	6%tt	1%
Mes 6	32%¹	20%	20%***	7%	10%**	2%
Mes 12	43%*	27%	29%***	6%	ND^d	ND^d
Respuesta clínica principal^c	27%*	12%	14%***	2%	ND^d	ND^d
Remisión DAS28-PCR^e
Mes 6	28%*	15%	ND	ND	ND	ND
Mes 12	41%*	23%	ND	ND	ND	ND

* p < 0,05, abatacept frente a placebo. ** p < 0,01, abatacept frente a placebo.

^*** p < 0,001, abatacept frente a placebo.

^I p < 0,01, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

* p < 0,001, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

II p < 0,05, abatacept más MTX frente a MTX más placebo ^a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg (ver sección 4.2).

^b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/ hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida,azatioprina, oro, y anakinra.

^c La respuesta clínica principal se define como la obtención de una respuesta ACR 70 durante un periodo continuo de 6 meses.

^d Después de 6 meses, se dio a los pacientes la oportunidad de participar en un ensayo con diseño abierto. ^e Remisión DAS28-PCR se define como puntuación DAS28-PCR < 2,6

En la fase de extensión abierta de los Ensayos I, II, III y VI, se observaron respuestas ACR 20, 50 y 70 duraderas y sostenidas durante 7 años, 5 años, 5 años y 2 años, respectivamente, de tratamiento con abatacept. En el Ensayo I, se evaluaron las respuestas ACR a los 7 años en 43 pacientes con respuestas ACR 20 en el 72%, respuestas ACR 50 en el 58%, y respuestas ACR 70 en el 44%. En el Ensayo II, se evaluaron respuestas ACR a los 5 años en 270 pacientes con respuestas ACR 20 en el 84%, respuestas ACR 50 en el 61%, y respuestas ACR 70 en el 40%. En el Ensayo III, se evaluaron respuestas ACR a 5 años en 91 pacientes con respuestas ACR 20 en el 74%, respuestas ACR 50 en el 51%, y respuestas ACR 70 en el 23%. En el Ensayo VI, se evaluaron respuestas ACR a los 2 años en 232 pacientes con respuestas ACR 20 en el 85%, respuestas ACR 50 en el 74%, y respuestas ACR 70 en el 54%.

Se observaron mejorías mayores con abatacept que con placebo en otras medidas de actividad de la enfermedad en artritis reumatoide no incluidas en los criterios de respuesta de ACR, tales como la rigidez matinal.

Respuesta DAS28

La actividad de la enfermedad también se evaluó utilizando la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad 28. Hubo una mejoría significativa en el DAS en los Ensayos II, III, V, y VI comparado con placebo o con un comparador.

En el ensayo VI, que sólo incluía adultos, una proporción de pacientes significativamente más alta (41%) del grupo de abatacept más metotrexato alcanzó en el año 1 una remisión definida por DAS28 (PCR) (puntuación < 2,6) frente al grupo placebo más metotrexato (23%). La respuesta al año 1 del grupo de abatacept se mantuvo durante el año 2.

En el subestudio del ensayo VI, los pacientes que habían alcanzado la remisión a los 2 años (DAS 28 VSG < 2,6) y después de al menos 1 año de tratamiento con abatacept en el Ensayo VI se consideraron apropiados para entrar en un subestudio. En el subestudio se aleatorizaron 108 pacientes 1:1 con un diseño doble ciego para recibir abatacept a dosis de aproximadamente 10 mg/kg (ABA 10) ó 5 mg/kg (ABA 5). Después de 1 año de tratamiento, el mantenimiento de la remisión se evaluó mediante la reactivación de la enfermedad. El tiempo y la proporción de pacientes con reactivación de la enfermedad observados entre los dos grupos fue similar.

Ensayo V: abatacept o infliximab versus placebo

Se realizó un ensayo doble ciego, aleatorizado, para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab versus placebo en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Ensayo V). La variable primaria del ensayo fue el cambio medio en la actividad de la enfermedad en pacientes tratados con abatacept comparado con los pacientes tratados con placebo a los 6 meses con una posterior evaluación doble ciego de la seguridad y eficacia de abatacept e infliximanb a los 12 meses. Se observó una mejoría mayor (p < 0,001) en el DAS28 en los grupos de abatacept e infliximab comparado con el grupo placebo a los seis meses en la parte del ensayo controlado con placebo; los resultados entre los grupos de abatacept e infliximab fueron similares. Las respuestas ACR del Ensayo V fueron compatibles con la puntuación del DAS28. Se observó una mejoría mayor a los 12 meses con abatacept. A los 6 meses, la frecuencia de Acontecimientos Adversos (AA) por infecciones fue del 48,1% (75), 52,1% (86), y 51,8% (57) y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,3% (2), 4,2% (7), y 2,7% (3) para los grupos de abatacept, infliximab y placebo, respectivamente. A los 12 meses, la frecuencia de AA por infecciones fue del 59,6% (93), 68,5% (113), y la frecuencia de AA graves por infecciones fue del 1,9% (3) y 8,5% (14) para los grupos de abatacept e infliximab, respectivamente. El periodo abierto del ensayo proporcionó una evaluación de la capacidad de abatacept para mantener la eficacia en pacientes originariamente aleatorizados a abatacept y la respuesta de eficacia de aquellos pacientes que cambiaron a abatacept después de ser tratados con infliximab. La reducción, desde la basal en la puntuación media DAS28 en el día 365 (-3,06), se mantuvo hasta el día 729 (-3,34) en aquellos pacientes que continuaron con abatacept. En los pacientes que recibieron inicialmente infliximab y después fueron cambiados a abatacept, la reducción desde la basal en la puntuación media DAS28 fue de 3,29 en el día 729 y 2,48 en el día 365.

Ensayo SC-II: abatacept versus adalimumab

Se realizó un ensayo de no inferioridad, aleatorizado, simple ciego (investigador), para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept subcutáneo (SC) semanal sin dosis de carga intravenosa (IV), frente a adalimumab subcutáneo cada dos semanas, ambos en combinación con MTX, en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Ensayo SC-II). La variable principal de evaluación demostró la no inferioridad (margen predefinido del 12%) de respuesta ACR 20 después de 12 meses de tratamiento, 64,8% (206/318) para el grupo de abatacept subcutáneo y 63,4% (208/328) para el grupo de adalimumab subcutáneo; la diferencia de tratamientos fue de un 1,8% [intervalo de confianza del 95 % (CI): -5,6, 9,2], con respuestas comparables a lo largo del período de 24 meses. Los valores correspondientes a ACR 20 a los 24 meses fueron del 59,7 % (190/318) para el grupo de abatacept SC y del 60,1% (197/328) para el grupo de adalimumab SC.

grupo abatacept y el 53,3 % (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] de pacientes en el grupo adalimumab alcanzó DAS 28 <2,6. La mejoría respecto al momento basal medida por HAQ-DI a los 24 meses y a lo largo del tiempo fue también similar entre abatacept SC y adalimumab SC.

Se realizaron evaluaciones de la seguridad y el daño estructural al año y a los dos años. El perfil de seguridad general en relación a los acontecimientos adversos fue similar entre los dos grupos durante el período de 24 meses. Después de 24 meses, se notificaron reacciones adversas en el 41,5% (132/318) de los pacientes tratados con abatacept y en el 50% (164/328) de los pacientes tratados con adalimumab y se notificaron reacciones adversas graves en el 3,5% (11/318) y en el 6,1% (20/328) en el grupo respectivo. A los 24 meses, el 20,8% (66/318) de los pacientes tratados con abatacept y el 25,3% (83/328) de los pacientes tratados con adalimumab había interrumpido el tratamiento.

En el Ensayo SC-II, se notificaron infecciones graves en el 3,8% (12/318) de los pacientes tratados con abatacept SC semanal, ninguna de las cuales dio lugar a interrupción del tratamiento y en un 5,8% (19/328) de los pacientes tratados con adalimumab SC cada dos semanas, resultando en 9 interrupciones del tratamiento durante el periodo de 24 meses.

La frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue de 3,8% (12/318) y de 9,1% (30/328) a los 12 meses (p=0,006) y de un 4,1% (13/318) y un 10,4% (34/328) a los 24 meses para abatacept SC y adalimumab SC, respectivamente. Durante el periodo de estudio de 2 años, en un 3,8% (12/318) y un 1,5% (5/328) de los pacientes tratados con abatacept SC y adalimumab SC respectivamente se notificaron alteraciones autoinmunes de leves a moderadas en gravedad (ej: psoriasis, fenómeno de Raynaud, eritema nodoso).

Respuesta radiográfica

El daño articular estructural se evaluó radiográficamente durante un periodo de dos años en los Ensayos II, y VI. Los resultados se midieron usando la puntuación total de Sharp modificada por Genant (TSS) y sus componentes, la puntuación de las erosiones y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN).

En el Ensayo II, la mediana basal del TSS fue de 31,7 en pacientes tratados con abatacept y 33,4 en pacientes tratados con placebo. Abatacept/metotrexato redujo la tasa de progresión del daño estructural comparado con placebo/metotrexato después de 12 meses de tratamiento como se muestra en la Tabla 4. La tasa de progresión del daño estructural en el 2° año fue significativamente más baja que la del primer año para los pacientes aleatorizados a abatacept (p < 0,0001). Los sujetos que entraron en la extensión a largo plazo después de 1 año de tratamiento doble ciego recibieron todos tratamiento con abatacept y se estudió la progresión radiográfica hasta el año 5. Los datos se analizaron con un análisis de casos observados utilizando la media de cambio de la puntuación total desde la visita anual anterior. El cambio medio fue, 0,41 y 0,74 desde el año 1 al año 2 (n=290, 130), 0,37 y 0,68 desde el año 2 al año 3 (n=293,130), 0,34 y 0,43 desde el año 3 al año 4 (n=290, 128) y el cambio fue de 0,26 y 0,29 (n=233, 114) desde el año 4 al año 5 para los pacientes originariamente aleatorizados a abatacept más MTX y placebo más MTX respectivamente.

Tabla 4: Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el ensayo II

Parámetro	Abatacept/MTX n = 391	Placebo/MTX n = 195	Valor P^a
Puntuación total de Sharp	1,21	2,32	0,012
Puntuación de erosión	0,63	1,14	0,029
Puntuación JSN	0,58	1,18	0,009

^a Basado en análisis no paramétricos

y cambiaron a abatacept más metotrexato durante los siguientes 12 meses. Entre los pacientes que participaron en el periodo abierto de 12 meses, el 59% (125/213) de los pacientes que recibieron tratamiento continuo con abatacept más metotrexato y el 48% (92/192) de los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato y fueron cambiados a tratamiento combinado con abatacept no presentaron progresión.

Respuesta de la función física

Tabla 5: Mejoría de la función física en ensayos controlados

	Metotrexato-naive		Respuesta inadecuada a metotrexato		Respuesta inadecuada a antagonista TNF
	Ensayo VI		Ensayo II		Ensayo III
Indice de discapacidad HAQ^c	Abatacept³ +MTX	Placebo +MTX	Abatacepf +MTX	Placebo +MTX	Abatacepf +FAMEs^b	Placebo +FAMEs^b
Inicio (media)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Mejoría media desde el inicio
Mes 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45***	0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249)	(n=130)
Mes 12	0,96	0,76	*** 0,66	0,37	ND^e	ND^e
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Proporción de pacientes con una mejoría clínicamente significativa^dMes 6	72%^t	63%	61%***	45%	47%***	23%
Mes 12	72%^t	62%	64%***	39%	ND^e	ND^e

*** p < 0,001, abatacept frente a placebo. ^a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg (ver sección 4.2).

^ p < 0,05, abatacept más MTX frente MTX más placebo

^b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra.

^c Cuestionario de evaluación de la salud; 0 = el mejor, 3 = el peor; 20 preguntas; 8 categorías: vestirse y arreglarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividad. ^d Reducción en el HAQ-DI de > 0,3 unidades desde el inicio.

^e Después de 6 meses, se ofreció a los pacientes la oportunidad de entrar en un ensayo de diseño abierto.

En el Ensayo II, entre los pacientes que presentaban una mejoría clínicamente significativa a los 12 meses, un 88% mantuvo la respuesta a los 18 meses y un 85% mantuvo la respuesta a los 24 meses. Durante los periodos abiertos de los Ensayos I, II, III, y VI la mejoría de la función física se ha mantenido durante 7 años, 5 años, 5 años y 2 años, respectivamente.

Calidad de vida y resultados relacionados con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó mediante el cuestionario SF-36 a los 6 meses en los Ensayos I, II y III y a los 12 meses en los Ensayos I y II. En estos ensayos, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en el grupo tratado con abatacept en comparación con el grupo placebo en las 8 dimensiones del SF-36 (4 dimensiones físicas: función física, rol físico, dolor corporal, salud general; y 4 dimensiones mentales: vitalidad, función social, rol emocional, salud mental), así como el Resumen del Componente Físico (RCF) y el Resumen del Componente Mental (RCM). En el Ensayo VI, se observó una mejoría a los 12 meses en el grupo de abatacept más metotrexato comparado con el grupo de metotrexato más placebo tanto en el RCF como en el RCM, y se mantuvo durante 2 años.

Ensayo VII: Seguridad de abatacept en pacientes con o sin periodo de lavado previo al tratamiento con agente antagonista del TNF

Se realizó un estudio abierto de abatacept con terapia de base con FAMEs no biológicos en pacientes con AR activa que presentaron una respuesta inadecuada al tratamiento previo (periodo de lavado durante al menos 2 meses; n=449) o en curso (sin periodo de lavado; n=597) a antagonistas del TNF (Ensayo VII). El resultado principal, la incidencia de AAs, AAGs, e interrupciones debidas a AAs durante 6 meses de tratamiento, fue similar entre los pacientes que participaron en el estudio tratados previamente con antagonistas del TNF y los pacientes en tratamiento actual, como lo fue la frecuencia de infecciones graves.

Población pediátrica con artritis idiopática juvenil poliarticular

Se incluyeron niños y adolescentes con AIJ activa de moderada a severa, de edades entre 6 a 17 años con una respuesta inadecuada o intolerancia a al menos un FAME, que pudiera haber incluído agentes biológicos. Se evaluó la seguridad y la eficacia de abatacept en un estudio de tres fases. El Período A fue una fase abierta inicial de 4 meses - diseñada para inducir respuesta ACR Pedi 30. Los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta ACR Pedi 30 al final del Período A fueron aleatorizados a una fase doble ciego de retirada (Período B), y recibieron tanto abatacept como placebo durante 6 meses o hasta el brote de AIJ tal y como se DEFINIÓ en el estudio. A no ser que hubieran abandonado por motivos de seguridad, a todos los pacientes que finalizaron, o tuvieron un brote durante el Período B o no respondieron en el Período A se les ofreció participar en el Período C, la fase de extensión abierta, que evaluaba la seguridad y eficacia a largo plazo.

En el Período A, todos pacientes recibieron 10 mg/kg de abatacept durante los días 1, 15, 29, 57 y 85 fueron evaluados el día 113. Durante el período A, el 74% tomaba metotrexato (la dosis media al comienzo del estudio, 13,2 mg/m²/semana) así, el 26% de los pacientes recibió abatacept en monoterapia durante el Período A. De los 190 pacientes que participaron en el estudio, 57 (el 30%) habían sido tratados previamente con antagonistas del TNF.

Los pacientes que tuvieron una respuesta ACR Pedi 30 al final de Período A fueron aleatorizados al Período B, la fase doble ciego, de retirada, para recibir tanto abatacept como placebo durante 6 meses o hasta que el brote de la enfermedad AIJ.

El término brote se definió como:

■ > 30% de empeoramiento en al menos 3 de las 6 variables principales comunes de la AIJ poliarticular

■ > 30% mejoría en no más de 1 de las 6 variables principales comunes de la AIJ

■ Deben presentarse > 2 cm (posible hasta 10 cm) de empeoramiento si la Valoración Global del Médico o de los padres se utiliza para definir el brote.

■ Debe presentarse un empeoramiento en > 2 articulaciones si para definir el brote se utiliza el número de articulaciones activas o articulaciones con movimiento limitado.

Los pacientes que participaron en el ensayo tenían una media de 12,4 años de edad con una duración media de la enfermedad de 4,4 años. Presentaban enfermedad activa, con media del recuento basal de articulaciones activas de 16 y media de articulaciones limitadas de 16; y niveles elevados de proteína C-reactiva (PCR) (media, 3,2 mg/dl) y VSG (media, 32 mm/h). Los subtipos de AIJ en el inicio de la enfermedad fueron: Oligoarticular (16%), Poliarticular (64%; el 20% del total fueron factor reumatoideo positivo), y Sistémica (20%).

De los 190 pacientes incluidos en el estudio, 170 completaron el Período A, 65% (123/190) alcanzaron una respuesta ACR Pedi 30, y 122 fueron aleatorizados al Período B. Las respuestas fueron similares en todos los subtipos de AIJ estudiados y para los pacientes con o sin uso de metotrexato. De los 133 (70%) pacientes no tratados previamente con antagonistas del TNF, 101 (76%) alcanzaron al menos una respuesta ACR Pedi 30; de los 57 pacientes que habían recibido previamente tratamiento con antagonistas del TNF, 22 (39%) alcanzaron al menos una respuesta ACR Pedi 30.

Durante el Período B, el tiempo hasta la aparición del brote para los pacientes aleatorizados a placebo fue significativamente más corto que para los aleatorizados a abatacept (variable principal, p=0,0002; log-rank test). Durante el Período B, de forma significativa más pacientes del grupo placebo presentaron brotes (33/62; 53%) respecto a los pacientes que recibieron abatacept (12/60; 20%; chi-cuadrado p< 0,001). El riesgo de aparición de un brote en pacientes que continuaron con abatacept fue menor de un tercio que para los pacientes tratados con placebo (coeficiente de riesgo estimado= 0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

La mayoría de los pacientes aleatorizados en el Período B (58/60 receptores de abatacept en el Período B; 59/62 receptores de placebo en el Período B), así como 36 de los 47 no respondedores en el Período A (n=153 pacientes totales), Entraron en el Período C.

Las tasas de respuesta al final de Período A, al final del Período B y después de 5 años en el Período C, se resumen en la Tabla 6:

Tabla 6: Proporción (%) de pacientes con AIJ Poliarticular con Respuestas ACR o

Enfermedad Inactiva

	Fin del Período A (Día 113)	Fin del Período B^a(Día 169)			Período C^b(Día 1765)
	Abatacept	Abatacept	Placebo	Grupo Abatacept en el Período B	Grupo Placebo en el Período B	No respondedor en el Período A
	n= 190	n= 58	n= 59	n= 33	n= 30	n= 13
ACR30	65	85	68	97	87	69
ACR50	50	79	53	94	80	69
ACR70	28	55	31	79	63	54
ACR90	13	41	15	67	40	39
Enfermedad inactiva	No evaluado	31	10	52	33	31

^a Día 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) para pacientes tratados en el Período C ^b Observado

Los participantes del Período C en el día 1765 incluían 33 de los 58 receptores de abatacept en el Período B, 30 de los 59 receptores de placebo del Período B, y 13 de los 36 no respondedores del Período A. La duración media del tratamiento con abatacept en el Período C fue de 1815 días (rango 57 - 2.415 días; casi 61 meses). Ciento dos (67%) pacientes en el Período C habían recibido al menos 1.080 días (~

36 meses) de tratamiento con abatacept en el Período C. En el Período A, todos los pacientes recibieron al menos 4 meses de tratamiento previo con abatacept en la fase abierta.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ORENCIA en los diferentes grupos de la población pediátrica con artritis reumatoide desde el nacimiento hasta los 18 años (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de múltiples perfusiones intravenosas (días 1, 15, 30 y posteriormente cada 4 semanas), la farmacocinética de abatacept en pacientes con artritis reumatoide mostró incrementos proporcionales de Cmax y AUC sobre el intervalo de dosis de 2 mg/kg a 10 mg/kg. A la dosis de 10 mg/kg, el promedio de vida media terminal fue de 13,1 días, oscilando desde 8 hasta 25 días. El volumen de distribución medio (Vss) fue de 0,07 l/kg y osciló desde 0,02 hasta 0,13 l/kg. El aclaramiento sistémico fue de aproximadamente 0,22 ml/h/kg. Las concentraciones valle medias en estado estacionario fueron de aproximadamente 25 microgramos (pg)/ml, y los valores de la Cmax media fueron de aproximadamente 290 pg/ml. No se produjo acumulación sistémica de abatacept al continuar con el tratamiento repetido con 10 mg/kg a intervalos mensuales en pacientes con artritis reumatoide.

Los análisis poblacionales farmacocinéticos revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal. La edad y el sexo (después de la corrección por

peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento. Se observó que el metotrexato, los AINEs, los corticosteroides y los antagonistas del TNF no influían sobre el aclaramiento de abatacept. No se han realizado ensayos para examinar los efectos del deterioro renal o hepático sobre la farmacocinética de abatacept.

Población pediátrica

El análisis farmacocinético de las concentraciones séricas de abatacept en la población de pacientes con AIJ de 6 a 17 años después de la administración de 10 mg/kg de abatacept, revelaron que el aclaramiento estimado de abatacept, una vez normalizado según el peso corporal basal, era más alto en pacientes con AIJ (0,4 ml/h/kg para un niño de 40 kg de peso) respecto a pacientes adultos con artritis reumatoide. La estimación típica para el volumen de distribución y la vida media de eliminación fue de 0,12 l/kg y 11,4 días, respectivamente, para un niño de 40 kg de peso. Como consecuencia del peso corporal más elevado y aclaramiento y volumen de distribución normalizados en pacientes con AIJ, las exposiciones sistémicas de abatacept pronosticadas y observadas fueron inferiores a las observadas en adultos, de manera que la media observada (rango) y las concentraciones mázimas y mínimas fueron 204 (66 a 595) qg/ml y 10,6 (0,15 a 44,2) qg/ml, respectivamente, en pacientes que pesan menos de 40 kg, y 229 (58 a 700) qg/ml y 13,1 (0,34 a 44,6) qg/ml, respectivamente, en pacientes que pesan 40 kg o más.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se observó mutagenicidad ni clastogenicidad con abatacept en una batería de estudios in vitro. En un estudio de carcinogenicidad en ratones, se produjeron aumentos en la incidencia de linfomas malignos o tumores de las glándulas mamarias (en las hembras). El aumento de la incidencia de linfomas y tumores mamarios observado en ratones tratados con abatacept puede haber estado asociado con una disminución del control del virus de la leucemia murino y del virus del tumor mamario en el ratón, respectivamente, en presencia de inmunomodulación prolongada. En un estudio de toxicidad a un año en monos cynomolgus, abatacept no se asoció a ninguna toxicidad importante. Los efectos farmacológicos reversibles consistieron en mínimos descensos transitorios en la IgG sérica y depleción linfoide de mínima a severa de los centros germinales en el bazo y/o los ganglios linfáticos. Dentro del marco temporal de este estudio, no se observaron indicios de linfomas ni cambios morfológicos preneoplásicos a pesar de la presencia del virus linfocriptovirus, que se sabe provoca estas lesiones en monos inmunodeprimidos. Se desconoce la relevancia que estos hallazgos puedan tener en el uso clínico de abatacept.

En ratas, abatacept no tuvo efectos no deseados sobre la fertilidad de machos o hembras. Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal con abatacept en ratones, ratas y conejos a dosis de hasta 20 a 30 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos y no se observaron efectos no deseados en las crías. En ratas y conejos, la exposición a abatacept fue hasta 29 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos basada en el AUC. Se ha demostrado que abatacept atraviesa la placenta en ratas y conejos. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal con abatacept en ratas, no se observaron efectos no deseados en las crías de madres que recibieron abatacept a dosis de hasta 45 mg/kg, lo que representa 3 veces la dosis de

10 mg/kg en humanos basada en el AUC. A una dosis de 200 mg/kg, que representa una dosis de

11 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos basada en el AUC, se observaron cambios limitados en la función inmunitaria (un aumento de 9 veces en la respuesta media de anticuerpos dependientes de linfocitos T en crías hembras e inflamación del tiroides, en 1 cría hembra de entre 10 crías machos y 10 crías hembras evaluadas a esta dosis).

Estudios no clínicos relevantes para el uso en la población pediátrica

Los estudios en ratas expuestas a abatacept mostraron anormalidades en el sistema inmunológico incluyendo una incidencia baja de infecciones mortales (ratas jóvenes). Además, se observó con frecuencia una inflamación del tiroides y del páncreas tanto en ratas jóvenes como en adultas expuestas a abatacept. Las ratas jóvenes parecieron ser más sensibles a la inflamación linfocítica del tiroides. Los estudios en ratones y monos adultos no demostraron conclusiones similares. Es probable que el incremento de sensibilidad a las infecciones oportunistas observadas en ratas jóvenes esté asociada con la exposición a abatacept antes del desarrollo de respuestas memoria. Se desconoce la importancia de estos resultados en pacientes mayores de 6 años.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Maltosa

Dihidrógeno fosfato sódico monohidrato Cloruro sódico

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

ORENCIA no se debe administrar simultáneamente con otros medicamentos en la misma vía intravenosa.

ORENCIA NO debe usarse con jeringuillas siliconizadas (ver sección 6.6).

6.3 Periodo de validez Vial cerrado: 3 años

Después de la reconstitución: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas entre 2°C - 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe diluirse inmediatamente.

Después de la dilución: se ha demostrado que cuando la solución reconstituida se diluye inmediatamente, la estabilidad química y física en uso de la solución de perfusión diluida se mantiene durante 24 horas entre 2°C - 8°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo en un vial (vidrio Tipo I 15 ml) con un tapón (caucho-butilo) y precinto flip off (aluminio) con una jeringuilla sin silicona (polietileno).

Envase de 1 vial y 1 jeringuilla sin silicona, y envases múltiples con 2 ó 3 viales y 2, ó 3 jeringuillas sin silicona (2 ó 3 envases de 1).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La reconstitución y dilución se deben realizar conforme a las reglas de buenas prácticas, en particular en lo que a asepsia se refiere.

Reconstitución

1. Determinar la dosis y el número de viales de ORENCIA necesarios (ver sección 4.2).

2. En condiciones asépticas, reconstituir cada vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, utilizando la jeringuilla desechable sin silicona que se incluye con cada vial (ver sección 6.2) y una aguja de calibre 18-21.

- Retirar el tapón del vial y limpiar la parte superior con un algodón humedecido en alcohol.

- Insertar la aguja de la jeringuilla en el vial a través del centro del tapón de caucho y dirigir el chorro de agua para inyectable a la pared de vidrio del vial.

- No usar el vial si no hay vacío.

- Extraer la jeringuilla y la aguja después de inyectar 10 ml de agua para preparaciones inyectables en el vial.

- Para minimizar la formación de espuma en las soluciones de ORENCIA, debe girarse el vial con movimientos en espiral hasta que el contenido esté completamente disuelto. No agitar. Evitar la agitación prolongada o vigorosa.

- Una vez disuelto el polvo, debe extraerse el aire del vial con una aguja para disipar la espuma que pudiera estar presente.

- Después de la reconstitución, la solución debe ser transparente y entre incolora y amarillo pálido. No usar si se observan partículas opacas, cambios de color u otras partículas extrañas.

Dilución

3. Inmediatamente después de la reconstitución, el concentrado debe diluirse hasta 100 ml con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable.

- Extraer de una bolsa o frasco de perfusión de 100 ml, un volumen de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) solución inyectable igual al volumen de los viales reconstituidos.

- Añadir lentamente la solución reconstituída de ORENCIA reconstituida de cada vial a la bolsa o frasco de perfusión utilizando la misma jeringuilla sin silicona que se incluye con cada vial.

- Mezclar con cuidado. La concentración final de abatacept en la bolsa o frasco dependerá de la cantidad de principio activo añadido, pero no será superior a 10 mg/ml.

- Cualquier cantidad no utilizada que quede en los viales debe eliminarse inmediatamente de acuerdo con las normativas locales.

4. Cuando la reconstitución y la dilución se realizan en condiciones asépticas, la solución de perfusión de ORENCIA puede usarse inmediatamente o en el plazo de 24 horas si se conserva en nevera entre 2°C y 8°C. Antes de la administración, la solución de ORENCIA debe inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. Eliminar la solución si se observan partículas o cambios de color. La solución de ORENCIA, en su totalidad, completamente diluida debe administrarse en el plazo de 30 minutos y utilizando un kit de perfusión y un filtro estéril apirógeno de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 a 1,2 pm).

- No conservar la porción no utilizada de la solución de perfusión para reutilizar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/389/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21Mayo 2007 Fecha de la última renovación: 21 Mayo 2012

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

ORENCIA 125 mg solución inyectable en jeringa precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada contiene 125 mg de abatacept en un ml.

Abatacept es una proteína de fusión que se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable) en jeringa precargada.

La solución es transparente, de incolora a amarillo pálido con un pH de 6,8 a 7,4.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide

Se ha demostrado una reducción en la progresión del daño articular y una mejoría de la función física durante el tratamiento con abatacept en combinación con metotrexato.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide.

Si no se produce respuesta a abatacept durante 6 meses de tratamiento, se debe reconsiderar la continuación del tratamiento (ver sección 5.1).

Posología

Adultos

ORENCIA subcutáneo (SC) se debe iniciar con o sin dosis de carga intravenosa (IV). ORENCIA SC se debe administrar semanalmente a una dosis de 125 mg mediante inyección subcutánea independientemente del peso (ver sección 5.1). Si se administra una perfusión IV única para iniciar el tratamiento (dosis de carga IV antes de la administración SC), los primeros 125 mg de abatacept SC se deben administrar en el plazo de un día desde la perfusión IV, seguidos de las inyecciones SC semanales de abatacept 125 mg (para la posología de la dosis de carga intravenosa, por favor consulte la sección 4.2 de ORENCIA 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión).

Los pacientes que cambien de terapia intravenosa con ORENCIA a administración subcutánea deben administrarse la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada.

No es necesario ajustar la dosis cuando se utiliza en combinación con otros FAMEs, corticosteroides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), o analgésicos.

Dosis omitida

Si un paciente omite la administración de una inyección de ORENCIA y está dentro del plazo de tres días de la fecha prevista, se le debe indicar que se administre la dosis omitida inmediatamente, y permanezca en la pauta semanal original. Si la dosis se omite durante más de tres días, se debe instruir al paciente acerca de cuándo administrarse la siguiente dosis de acuerdo con el juicio médico (estado del paciente, estado de la actividad de la enfermedad, etc.).

Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal y hepática

ORENCIA no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden hacerse recomendaciones de dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración subcutánea de ORENCIA en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la administración intravenosa de ORENCIA en niños. Los datos disponibles actualmente se describen en la Ficha Técnica de ORENCIA 250 mg, polvo para concentrado para solución para perfusión.

Forma de administración Para uso subcutáneo.

ORENCIA está pensada para uso bajo la dirección de un profesional sanitario. Después de una formación adecuada en la técnica de inyección subcutánea, un paciente puede auto-inyectarse ORENCIA si un médico/profesional sanitario determina que es adecuado.

El contenido total (1 ml) de la jeringa precargada debe administrarse como inyección subcutánea exclusivamente; los lugares de inyección deben ir rotando y las inyecciones nunca deben administrarse en zonas donde la piel se encuentre, con hematomas, roja o dura.

En el prospecto se incluyen instrucciones amplias para la preparación y administración de ORENCIA en una jeringa precargada. Para las instrucciones sobre preparación, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones graves y no controladas como septicemia e infecciones oportunistas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Combinación con antagonistas del TNF

Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas con la administración de abatacept intravenoso en ensayos clínicos, en los cuales no se requirió que los pacientes fueran pretratados para prevenir reacciones alérgicas, se han notificado poco frecuentemente (ver sección 4.8). Después de la primera infusión puede producirse anafilaxia o reacciones anafilactoides que pueden ser potencialmente mortales. En la experiencia postcomercialización, se ha notificado un caso de anafilaxia mortal tras la primera infusión de ORENCIA. Si se produce cualquier reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe interrumpir inmediatamente el

tratamiento con ORENCIA intravenoso o subcutáneo e iniciarse un tratamiento apropiado, y se debe suspender el uso de ORENCIA de forma permanente (ver sección 4.8).

Efectos sobre el sistema inmunitario

Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluido ORENCIA, pueden afectar a las defensas del huésped frente a infecciones y neoplasias malignas, así como a las respuestas a las vacunas.

La administración conjunta de ORENCIA con agentes biológicos inmunodepresores o inmunomoduladores podría potenciar los efectos de abatacept sobre el sistema inmunitario (ver sección 4.5).

Infecciones

También se deben tener en cuenta las guías clínicas vigentes.

Neoplasias malignas

En los ensayos clínicos controlados con placebo, las frecuencias de neoplasias malignas en los pacientes tratados con abatacept y con placebo fue de 1,4% y 1,1%, respectivamente (ver sección 4.8). En estos ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con neoplasias malignas conocidas. En estudios de carcinogenicidad en ratones, se observó un aumento de linfomas y tumores mamarios. Se desconoce la importancia clínica de esta observación (ver sección 5.3). Se desconoce el posible papel de abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluido el linfoma, en seres humanos. Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma en pacientes que reciben ORENCIA (ver sección 4.8). Se recomienda realizar una revisión periódica de la piel en todos los pacientes, especialmente en aquellos pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.

Vacunas

Los pacientes tratados con ORENCIA pueden recibir vacunas de forma concomitante, excepto vacunas vivas. No deben administrarse vacunas vivas simultáneamente con abatacept o antes de 3 meses desde su interrupción. Los medicamentos que afectan al sistema inmunitario, incluido abatacept, pueden atenuar la efectividad de algunas inmunizaciones (ver sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada

Un total de 323 pacientes mayores de 65 años, entre los que había 53 pacientes mayores de 75 años, recibieron abatacept intravenoso en ensayos clínicos controlados con placebo. Un total de 270 pacientes de 65 años o más, entre los que había 46 pacientes de 75 años o más, recibieron abatacept subcutáneo en ensayos clínicos controlados. En comparación con el placebo, las frecuencias de infecciones graves y neoplasias malignas entre los pacientes tratados con abatacept intravenoso mayores de 65 años fueron mayores que entre los pacientes menores de 65 años. Del mismo modo, la frecuencia de infecciones graves y neoplasias malignas entre los pacientes tratados con abatacept subcutáneo mayores de 65 años fue mayor que entre los menores de 65 años. Debido a la mayor incidencia de infecciones y neoplasias malignas en la población anciana en general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.8).

Procesos autoinmunes

Pacientes con ingesta controlada de sodio

Este medicamento contiene 0,014 mmol de sodio (0,322 mg) por jeringa precargada, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinación con antagonistas del TNF

Combinación con otros medicamentos

En los análisis farmacocinéticos poblacionales no se detectó ningún efecto del metotrexato, los AINEs y los corticosteroides sobre el aclaramiento de abatacept (ver sección 5.2).

No se identificaron problemas de seguridad importantes con el uso de abatacept en combinación con sulfasalazina, hidroxicloroquina, o leflunomida.

Combinación con otros medicamentos que afectan al sistema inmunitario y a las vacunas.

Vacunas

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y Mujeres en edad fértil

No hay datos suficientes sobre el uso de abatacept en mujeres embarazadas. En estudios pre-clínicos del desarrollo embriofetal no se observaron efectos adversos a dosis de hasta 29 veces la dosis de 10 mg/kg en humanos, según el AUC. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas con dosis 11 veces más alta que la dosis de 10 mg/kg en humanos, se observaron cambios limitados en la función inmunitaria según el AUC (ver sección 5.3). No se debe usar ORENCIA en mujeres embarazadas a menos que sea claramente necesario. Durante el tratamiento con ORENCIA las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces hasta 14 semanas después de la última dosis de tratamiento con abatacept.

Lactancia

Fertilidad

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, la influencia de abatacept sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se han notificado casos de mareo y disminución de agudeza visual como reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes respectivamente en pacientes tratados con ORENCIA, por lo tanto si un paciente experimenta estos síntomas, se debe evitar la conducción y el uso de máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Abatacept intravenoso se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide activa en ensayos clínicos controlados con placebo (2.111 pacientes con abatacept, 1.099 con placebo).

En los ensayos clínicos con abatacept intravenoso controlados con placebo, se notificaron reacciones adversas (RAs) en un 51,8% de los pacientes tratados con abatacept y en un 46,4% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (> 5%) entre los pacientes tratados con abatacept fueron cefaleas, náuseas e infecciones de las vías respiratorias superiores. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a RAs fue de 3,3% en el caso de los pacientes tratados con abatacept y de 2,0% en el de los pacientes tratados con placebo.

Lista tabulada de reacciones adversas

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencias postcomercialización presentadas mediante el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia, utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Infección de las vías respiratorias superiores (incluyendo traqueítis, nasofaringitis)

Infección de las vías respiratorias inferiores

(incluyendo bronquitis), infección de las vías

urinarias, infecciones por herpes (incluyendo

herpes simple, herpes oral y herpes zoster),

rinitis, neumonía, gripe

Infección dental, onicomicosis, septicemia,

infecciones musculoesqueléticas, úlceras

cutáneas, pielonefritis, enfermedad

inflamatoria pélvica

Tuberculosis, bacteriemia, infección

gastrointestinal

Neoplasias benignas, malignas Poco frecuentes Carcinoma de células basales y escamosas,

y no especificadas (incl.quistes papiloma cutáneo

y pólipos) Raros Linfoma, neoplasia pulmonar maligna

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes Poco frecuentes	Leucopenia Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Depresión, ansiedad, alteración del sueño (incluyendo insomnio)
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes Poco frecuentes	Cefaleas, mareo, parestesia Migraña
Trastornos oculares	Frecuentes Poco frecuentes	Conjuntivitis Ojo seco, disminución de la agudeza visual
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes	Vértigo
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Palpitaciones, taquicardia, bradicardia

Trastornos vasculares	Frecuentes Poco frecuentes	Hipertensión, rubor, aumento de la presión arterial Hipotensión, sofocos, vasculitis, disminución de la presión arterial
Trastornos respiratorios,	Frecuentes	Tos
torácicos y mediastínicos	Poco frecuentes Raras	Broncoespasmo, sibilancias, disnea Dolor de garganta
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes Poco frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas, dispepsia, úlceras bucales, estomatitis aftosa, vómitos Gastritis
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática anormales (incluyendo aumento de transaminasas)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Poco frecuentes	Erupción cutánea (incluyendo dermatitis), alopecia, prurito Aumento de tendencia a la aparición de cardenales, piel seca, urticaria, psoriasis, eritema, hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos	Frecuentes	Dolor en las extremidades
y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Artralgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	Amenorrea, menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes Poco frecuentes	Fatiga, astenia, reacciones locales en el lugar de la inyección, reacciones sistémicas relacionadas con la inyección* Síndrome pseudogripal, aumento de peso

*(ej: prurito, tirantez de garganta, disnea)

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Infecciones

En los ensayos clínicos controlados con placebo con abatacept intravenoso, se notificaron infecciones como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento en un 23,1% de los pacientes tratados con abatacept y en un 20,7% de los pacientes tratados con placebo.

En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, en 4.149 pacientes tratados con abatacept intravenoso durante 11.584 pacientes-año, la tasa de incidencia de infecciones graves fue de 2,87 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anualizada permaneció estable.

Neoplasias malignas

En ensayos clínicos controlados con placebo con abatacept intravenoso, se notificaron neoplasias malignas en 29 de 2.111 pacientes tratados con abatacept observadas durante 1.829 pacientes-año y en 12 de 1.099 pacientes tratados con placebo observadas durante 849 pacientes-año.

En ensayos clínicos doble ciego y con diseño abierto, en 4.149 pacientes tratados con abatacept intravenoso durante 11.932 pacientes-año (de los cuales más de 1.000 fueron tratados con abatacept durante más de 5 años), la tasa de incidencia de neoplasias malignas fue de 1,42 por 100 pacientes-año, y la tasa de incidencia anualizada permaneció estable. Las tasas de incidencia por 100 pacientes-año fueron 0,73 para cáncer de piel no melanomas, 0,59 para neoplasias malignas sólidas y 0,13 para neoplasias hematológicas. El cáncer de órgano sólido notificado con mayor frecuencia fue el carcinoma de pulmón (0,15 por 100 pacientes-año), y la neoplasia hematológica más común fue el linfoma (0,07 por 100 pacientes-año). En el periodo abierto y la fase doble ciego, la tasa de incidencia para las neoplasias malignas en general no aumentó, ni para las principales (cáncer de piel no melanomas, tumores sólidos, y neoplasias malignas hematológicas), ni para los tumores individuales, comparado con la experiencia con doble ciego. El tipo y el patrón de neoplasias malignas notificadas durante el periodo abierto de los ensayos clínicos fueron similares a los notificados durante la fase doble ciego.

La tasa de incidencia de neoplasias observadas fue coherente con lo esperado en la población con artritis reumatoide ajustada por edad y sexo (ver sección 4.4).

Reacciones adversas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

En el Ensayo IV, hubo 37 pacientes con EPOC tratados con abatacept intravenoso y 17 tratados con placebo. Los pacientes con EPOC tratados con abatacept desarrollaron reacciones adversas con más frecuencia que los tratados con placebo (51,4% frente a 47,1%, respectivamente). Los trastornos respiratorios se produjeron con más frecuencia en los pacientes tratados con abatacept que en los pacientes tratados con placebo (10,8% frente a 5,9%, respectivamente); dichos trastornos incluían reagudización de la EPOC y disnea. Un mayor porcentaje de pacientes con EPOC tratados con abatacept que con placebo desarrolló una reacción adversa grave (5,4% frente a 0%), incluyendo reagudización de la EPOC (1 de 37 pacientes [2,7%]) y bronquitis (1 de 37 pacientes [2,7%]).

Procesos autoinmunes

El tratamiento con abatacept no provocó aumento en la formación de autoanticuerpos en comparación con el placebo.

Inmunogenicidad en adultos tratados con abatacept intravenoso

Inmunogenicidad en adultos tratados con abatacept subcutáneo

En el Ensayo SC-I se comparó la inmunogenicidad a abatacept después de la administración subcutánea o intravenosa mediante la evaluación con un ensayo ELISA. Durante el período inicial doble ciego de 6 meses (período a corto plazo), la frecuencia de inmunogenicidad global frente a abatacept fue del 1,1% (8/725) y del 2,3% (16/710) en los grupos de tratamiento subcutáneo e intravenoso, respectivamente. La tasa es coherente con la experiencia previa y no hubo efecto de la inmunogenicidad sobre la farmacocinética, la seguridad o la eficacia.

Se evaluó la inmunogenicidad a abatacept después de la administración subcutánea a largo plazo mediante una nueva valoración con ECL. La comparación de las tasas de incidencia entre los diferentes ensayos no es adecuada, porque la valoración ECL se desarrolló para ser más sensible y tolerante a los fármacos que la valoración ELISA previa. La frecuencia acumulada de inmunogenicidad frente a abatacept en la valoración mediante ECL con al menos una muestra positiva en los períodos combinados a corto y largo plazo fue del 15,7% (215/1369) mientras recibían abatacept, con una duración media de exposición de 48,8 meses y del 17,3% (194/1121) después de la suspensión (> 21 días hasta 168 días después de la última dosis). La tasa de incidencia ajustada de exposición (expresada como 100 pacientes-año) permaneció estable durante la duración del tratamiento.

De forma coherente con la experiencia previa, los títulos y la persistencia de las respuestas a anticuerpos fueron generalmente bajos y no aumentaron al continuar la administración (el 6,8% de los sujetos fueron seropositivos en 2 visitas consecutivas) y no hubo correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica, los acontecimientos adversos o la FC,

Inmunogenicidad y seguridad de abatacept tras la retirada (tres meses) y el reinicio del tratamiento En el programa de desarrollo clínico subcutáneo, se realizó un estudio para investigar el efecto sobre la inmunogenicidad de la retirada (tres meses) y el reinicio del tratamiento subcutáneo con abatacept. Tras la retirada del tratamiento con abatacept subcutáneo, el aumento de la tasa de inmunogenicidad fue coherente con el observado después de la retirada de abatacept administrado por vía intravenosa. Al reiniciar el tratamiento, no hubo reacciones a la inyección y no hubo otras preocupaciones de seguridad en los pacientes a los que se retiró el tratamiento subcutáneo durante un periodo de hasta 3 meses respecto a los que permanecieron en tratamiento subcutáneo, ya se reintrodujera el tratamiento con o sin una dosis de carga intravenosa. La seguridad observada en el grupo de tratamiento que reinició el tratamiento sin una dosis de carga intravenosa fue también coherente con la observada en los otros estudios.

Reacciones de la inyección en pacientes adultos tratados con abatacept subcutáneo En el Ensayo SC-I se comparó la seguridad de abatacept, incluidas las reacciones en el lugar de inyección, después de la administración subcutánea o intravenosa. La frecuencia global de reacciones en el lugar de la inyección fue del 2,6% (19/736) y del 2,5% (18/721) en el grupo de abatacept subcutáneo y en el grupo de placebo subcutáneo (abatacept intravenoso), respectivamente. Todas las reacciones en el lugar de la inyección se describieron como leves a moderadas (hematoma, prurito o eritema) y generalmente no precisaron suspensión del fármaco. Se han recibido informes postcomercialización de reacciones sistémicas relacionadas con la inyección después del uso de ORENCIA subcutáneo (ej. prurito, tirantez de garganta, disnea).

Información de seguridad según la clase farmacológica

Abatacept es el primer modulador selectivo de la co-estimulación. La información sobre la seguridad relativa en un ensayo clínico versus infliximab se resume en la sección 5.1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Por vía intravenosa se han administrado dosis de hasta 50 mg/kg sin efectos tóxicos aparentes. En caso de sobredosis, se recomienda monitorizar al paciente para observar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA24

Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-T citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1 (IgG1). Abatacept se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

Se observaron reducciones dependientes de la dosis con abatacept en las concentraciones séricas del receptor de interleucina 2 soluble, un marcador de la activación de los linfocitos T; interleucina 6 sérica, un producto de macrófagos sinoviales activados y sinoviocitos fibroblastoides en la artritis reumatoide; factor reumatoide, un autoanticuerpo producido por las células plasmáticas; y proteína C-reactiva, un reactante de la inflamación de fase aguda. Además, disminuyeron las concentraciones séricas de metaloproteinasa-3 de matriz, que da lugar a la destrucción del cartílago y remodelación tisular. También se observaron reducciones en el TNFa sérico.

Eficacia clínica y seguridad en adultos con artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de abatacept intravenoso fueron evaluadas en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR). En los Ensayos I,

II, III, V y VI se requería que los pacientes refiriesen al menos dolor en 12 articulaciones y presentasen signos inflamatorios en 10 articulaciones inflamadas en el momento de la aleatorización.

El Ensayo IV no requirió ningún número específico de articulaciones inflamadas ni de dolores en las articulaciones. El Ensayo SC-I fue un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, de no inferioridad, realizado en pacientes estratificados por peso corporal (< 60 kg, 60 a 100 kg,

> 100 kg) en el que se comparó la eficacia y la seguridad de abatacept administrado por vía subcutánea e intravenosa en pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibían tratamiento de fondo con metotrexato (MTX) y habían experimentado una respuesta inadecuada al MTX (MTX-IR).

En los Ensayos I, II, y V se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept comparado con el placebo en pacientes con respuesta inadecuada al metotrexato y que continuaron en tratamiento con una dosis estable de metotrexato. Además, el Ensayo V investigó la seguridad y eficacia de abatacept o infliximab en relación al placebo. En el Ensayo III se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF, tras la interrupción del tratamiento con el mismo previa a la aleatorización; se permitió el uso de otros FAMEs. El Ensayo IV evaluó principalmente la seguridad en pacientes con artritis reumatoide activa que, a pesar del tratamiento con FAMEs no biológicos y/o biológicos, requerían intervención adicional. Todos los FAMEs utilizados en el momento de la inclusión se mantuvieron. En el Ensayo VI, se evaluaron la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con artritis reumatoide precoz erosiva (duración de la enfermedad < 2 años), que no habían recibido tratamiento previo con metotrexato y presentaban Factor Reumatoide (FR) y/o anti-Péptido Citrulinado Cíclico 2 (anti-CCP2) positivo que fueron aleatorizados para recibir abatacept más metotrexato o metotrexato más placebo. En el Ensayo SC-I, el objetivo era demostrar la no inferioridad de la eficacia y la comparabilidad de la seguridad de abatacept subcutáneo en relación con abatacept intravenoso en sujetos con AR de moderada a gravemente activa y que experimentan una respuesta inadecuada al MTX. El Ensayo SC-II investigó la eficacia y seguridad relativas de abatacept y adalimumab, administrados por vía subcutánea ambos en combinación con MTX y sin dosis de carga intravenosa, en pacientes con AR activa de moderada a grave y respuesta inadecuada a un tratamiento previo con MTX.

En el Ensayo I los pacientes fueron aleatorizados para recibir 2 ó 10 mg/kg de abatacept o placebo durante 12 meses. En los Ensayos II, III, IV y VI los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg de abatacept o placebo durante 12 (Ensayos II, IV y VI) ó 6 meses (Ensayo III). La dosis de abatacept fue de 500 mg para los pacientes con peso inferior a 60 kg, 750 mg para los pacientes que pesaban de 60 a 100 kg, y 1.000 mg para los pacientes que pesaban más de 100 kg. En el Ensayo SC-I, abatacept se administró por vía subcutánea a pacientes después de una dosis de carga única de abatacept intravenoso y luego cada semana en adelante. Los pacientes siguieron recibiendo su dosis actual de MTX desde el día de la aleatorización. En el Ensayo V los pacientes fueron aleatorizados para recibir esta misma dosis fija de abatacept o 3 mg/kg de infliximab o placebo durante 6 meses. El Ensayo V continuó durante un período adicional de 6 meses con los grupos de abatacept e infliximab solamente.

Los Ensayos I, II, III, IV, V, VI, SC-I, y SC-II evaluaron 339, 638, 389, 1.441, 431, 509, 1.371, y 646 pacientes adultos, respectivamente.

Respuesta clínica

Respuesta ACR

El porcentaje de pacientes tratados con abatacept que alcanzaron respuestas ACR 20, 50 y 70 en el Ensayo II (pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato), Ensayo III (pacientes con respuesta inadecuada a un antagonista del TNF), Ensayo VI (pacientes que no habían recibido metotrexato) y Ensayo SC-I (abatacept subcutáneo) se muestra en la Tabla 2.

En el Ensayo SC-I, abatacept administrado por vía subcutánea (SC) fue no inferior en relación con las perfusiones intravenosas (IV) de abatacept con respecto a las respuestas ACR 20 durante 6 meses de tratamiento. Los pacientes tratados con abatacept subcutáneo también alcanzaron respuestas ACR 50 y 70 similares a los pacientes que recibieron abatacept por vía intravenosa a los 6 meses.

No se observó diferencia en la respuesta clínica entre abatacept subcutáneo e intravenoso entre los 3 grupos de peso. En SC-I, las tasas de respuesta ACR 20 en el Día 169 para abatacept subcutáneo e

intravenoso fueron 78,3% (472/603 SC) y 76,0% (456/600 IV) respectivamente en pacientes < 65 años, frente al 61,1% (55/90 SC) y 74,4% (58/78 IV) en pacientes > 65 años.

Tabla 2: Respuestas Clínicas en Ensayos Controlados

	Porcentaje de pacientes
	Administración intravenosa			Administración subcutánea
	MTX-naive	Respuesta inadecuada a metotrexato (MTX)	Respuesta inadecuada a antagonista del TNF	Respuesta inadecuada a MTX
	Ensayo VI	Ensayo II	Ensayo III	Ensayo SC-I
Tasa de respuesta	Abatacept^a Placebo +MTX +MTX n = 256 n = 253	Abatacept^a Placebo +MTX +MTX n = 424 n = 214	Abatacept^a Placebo +FAMEs^b +FAMEs^bn = 256 n = 133	Abatacept^f Abatacept^fSC +MTX IV +MTX n = 693 n = 678
ACR 20 Día 15 Mes 3 Mes 6 Mes 12	24% 18% 64%¹¹ 53% 75%¹ 62% 76%1 62%	23%* 14% 62%* 37% 68%* 40% 73%*** 40%	18% 5% 46%* 18% 50%*** 20% ND^d ND^d	25% 25% 68% 69% 76%§ 76% ND ND
ACR 50 Mes 3 Mes 6 Mes 12	40%1 23% 53%1 38% 57%1 42%	32%* 8% 40%* 17% 48%*** 18%	18% 6% 20%* 4% ND^d ND^d	33% 39% 52% 50% ND ND
ACR 70 Mes 3 Mes 6 Mes 12	19%¹ 10% 32%¹ 20% 43%1 27%	13%* 3% 20%* 7% 29%*** 6%	6%¹¹ 1% 10%** 2% ND^d ND^d	13% 16% 26% 25% ND ND
Respuesta clínica mayor^c	27%* 12%	14%*** 2%	ND^d ND^d	ND ND
Remisión DAS28- PCR^e Mes 6 Mes 12	28%* 15% 41%* 23%	ND ND ND ND	ND ND ND ND	24%§§ 25% ND ND

* p < 0,05, abatacept frente a placebo.

** p < 0,01, abatacept frente a placebo.

*** p < 0,001, abatacept frente a placebo. 1 p < 0,01, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

I p < 0,001, abatacept más MTX frente a MTX más placebo

^II p < 0,05 abatacept más MTX frente a MTX frente a placebo

§ IC del 95%: -4,2, 4,8 (basada en el margen preespecificado de no inferioridad de -7,5%)

§§En la tabla se presentan datos ITT ^a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg (ver sección 4.2).

^b Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/ hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra.

^c La respuesta clínica principal se define como la obtención de una respuesta ACR 70 durante un periodo continuo de 6 meses.

^d Después de 6 meses, se dio a los pacientes la oportunidad de participar en un ensayo con diseño abierto. ^e Remisión DAS28-PCR se define como puntuación DAS28-PCR < 2,6

^f En la tabla se presentan los datos por protocolo ITT; n=736, 721 para abatacept subcutáneo (SC) e intrvenoso (IV), respectivamente

En la fase de extensión abierta de los Ensayos I, II, III, VI y SC-I se observaron respuestas ACR 20, 50 y 70 duraderas y sostenidas durante 7 años, 5 años, 5 años, 2 años, y 5 años, respectivamente, de

tratamiento con abatacept. En el Ensayo I, se evaluaron las respuestas ACR a los 7 años en 43 pacientes con respuestas ACR 20 en el 72%, respuestas ACR 50 en el 58%, y respuestas ACR 70 en el 44%. En el Ensayo II, se evaluaron respuestas ACR a los 5 años en 270 pacientes con respuestas ACR 20 en el 84%, respuestas ACR 50 en el 61%, y respuestas ACR 70 en el 40%. En el Ensayo III, se evaluaron respuestas ACR a 5 años en 91 pacientes con respuestas ACR 20 en el 74%, respuestas ACR 50 en el 51%, y respuestas ACR 70 en el 23%. En el Ensayo VI, se evaluaron respuestas ACR a los 2 años en 232 pacientes con respuestas ACR 20 en el 85%, respuestas ACR 50 en el 74%, y respuestas ACR 70 en el 54%. En el ensayo SC-I, se evaluaron respuestas ACR a 5 años con respuestas ACR 20 en el 85% (356/421), respuestas ACR 50 en el 66% (277/423), y respuestas ACR 70 en el 45% (191/425).

Respuesta DAS28

La actividad de la enfermedad también se evaluó utilizando la Puntuación de la Actividad de la Enfermedad 28 . Hubo una mejoría significativa en el DAS en los Ensayos II, III, V, y VI comparado con placebo o con un comparador.

Ensayo V: abatacept o infliximab versus placebo

Ensayo SC-II: abatacept versus adalimumab

Se realizó un ensayo de no inferioridad, aleatorizado, simple ciego (investigador), para evaluar la seguridad y eficacia de abatacept subcutáneo (SC) semanal sin dosis de carga intravenosa (IV), frente a adalimumab subcutáneo cada dos semanas, ambos en combinación con MTX, en pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Ensayo SC-II). La variable principal de evaluación demostró la no inferioridad (margen predefinido del 12%) de respuesta ACR 20 después de 12 meses de tratamiento, 64,8% (206/318) para el grupo de abatacept subcutáneo y 63,4% (208/328) para el grupo de adalimumab subcutáneo; la diferencia de tratamiento fue de un 1,8% [intervalo de confianza del 95 % (CI): -5,6, 9,2], con respuestas comprables a lo largo del período de 24 meses. Los valores correspondientes para ACR 20 en 24 meses fueron del 59,7 % (190/318) para el grupo de abatacept SC y del 60,1% (197/328) para el grupo de adalimumab SC.

Los valores correspondientes a ACR 50 y ACR 70 a los 12 y 24 meses fueron consistentes y similares para abatacept y adalimumab. Los cambios medios ajustados (error estándar; SE) desde la basal de la DAS28-PCR fueron 2,35 (SE 0,08) [IC 95%: 2,51, 2,19] y-2,33 (SE 0,08) [IC 95%: 2,50, 2,17] en el grupo de abatacept SC y de adalimumab, respectivamente, a los 24 meses, con cambios similares en el tiempo. A los 24 meses, el 50,6 % (127/251) [IC 95%: 44,4, 56,8] de pacientes en el grupo abatacept y el 53,3 % (130/244) [IC 95%: 47,0, 59,5] de pacientes en el grupo adalimumab alcanzó DAS 28 <2,6. La mejoría respecto al momento basal medida por la HAQ-DI a los 24 meses y con el tiempo fue también similar entre abatacept SC y adalimumab SC.

Se realizaron ensayos de seguridad y daño estructural al año y a los dos años. El perfil de seguridad general en relación a los acontecimientos adversos fue similar entre los dos grupos durante el período de 24 meses. Después de 24 meses, se notificaron reacciones adversas en el 41,5% (132/318) de los pacientes tratados con abatacept y en el 50% (164/328) de los pacientes tratados con adalimumab. Se notificaron reacciones adversas graves en el 3,5% (11/318) y en el 6,1% (20/328) del grupo correspondiente. A los 24 meses, el 20,8% (66/318) de los pacientes tratados con abatacept y el 25,3% (83/328) de los pacientes tratados con adalimumab había abandonado.

En el Ensayo SC-II, se notificaron infecciones graves en el 3,8% (12/318) de los pacientes tratados con abatacept SC semanalmente, ninguno de los cuales produjo una discontinuación y en un 5,8% (19/328) de los pacientes tratados con adalimumab SC cada dos semanas, resultando en 9 discontinuaciones durante el periodo de 24 meses.

La frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue de un 3,8% (12/318) y de un 9,1% (30/328) a los 12 meses (p=0,006) y de un 4,1% (13/318) y un 10,4% (34/328) a los 24 meses para abatacept SC y adalimumab SC, respectivamente. Durante el periodo de estudio de 2 años, un 3,8% (12/318) y un 1,5% (5/328) de los pacientes tratados con abatacept SC y adalimumab SC respectivamente se notificaron alteraciones autoinmunes de leves a moderadas en gravedad (ej: psoriasis, fenómeno de Raynaud, eritema nodoso).

Respuesta radiográfica

El daño articular estructural se evaluó radiográficamente durante un periodo de dos años en los Ensayos II, VI y SC-II. Los resultados se midieron usando la puntuación total de Sharp modificada por Genant (TSS) y sus componentes, la puntuación de las erosiones y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN).

En el Ensayo II, la mediana basal del TSS fue de 31,7 en pacientes tratados con abatacept y 33,4 en pacientes tratados con placebo. Abatacept/metotrexato redujo la tasa de progresión del daño estructural comparado con placebo/metotrexato después de 12 meses de tratamiento como se muestra en la Tabla 3. La tasa de progresión del daño estructural en el 2° año fue significativamente más baja que la del primer año para los pacientes aleatorizados a abatacept (p < 0,0001). Los sujetos que entraron en la extensión a largo plazo después de 1 año de tratamiento doble ciego recibieron todos tratamiento con abatacept y se estudió la progresión radiográfica hasta el año 5. Los datos se analizaron con un análisis de casos observados utilizando la media de cambio de la puntuación total desde la visita anual anterior. El cambio medio fue, 0,41 y 0,74 desde el año 1 al año 2 (n=290, 130), 0,37 y 0,68 desde el año 2 al año 3 (n=293,130), 0,34 y 0,43 desde el año 3 al año 4 (n=290, 128) y el cambio fue de 0,26 y 0,29 (n=233, 114) desde el año 4 al año 5 para los pacientes originariamente aleatorizados a abatacept más MTX y placebo más MTX respectivamente.

Tabla 3: Cambios radiográficos medios durante 12 meses en el ensayo II

Parámetro	Abatacept/MTX n = 391	Placebo/MTX n = 195	Valor P^a
Puntuación total de Sharp	1,21	2,32	0,012
Puntuación de erosión	0,63	1,14	0,029
Puntuación JSN	0,58	1,18	0,009

^a Basado en análisis no paramétricos

En el Ensayo VI, el cambio medio del TSS a los 12 meses fue significativamente más bajo en los pacientes tratados con abatacept más metotrexato comparado con los pacientes tratados con metotrexato más placebo. A los 12 meses el 61% (148/242) de los pacientes tratados con abatacept más metotrexato y el 53% (128/242) de los pacientes tratados con metotrexato más placebo no presentaron progresión (TSS < 0). La progresión del daño estructural fue menor en pacientes que recibieron tratamiento con abatacept más metotrexato de forma ininterrumpida (durante 24 meses) comparado con los pacientes que recibieron inicialmente metotrexato más placebo (durante 12 meses) y cambiaron a abatacept más metotrexato durante los siguientes 12 meses. Entre los pacientes que participaron en el periodo abierto de 12 meses, el 59% (125/213) de los pacientes que recibieron tratamiento continuo con abatacept más metotrexato y el 48% (92/192) de los pacientes que inicialmente recibieron metotrexato y fueron cambiados a tratamiento combinado con abatacept no presentaron progresión.

En el Ensayo SC-II, se evaluó radiográficamente el daño articular estructural y se expresó como un cambio desde basal en el índice de Sharp modificado por van der Heijde (mTSS) y sus componentes. Se observó una inhibición similar en ambos grupos de tratamiento hasta los 24 meses (mTSS (media ± desviación estándar [SD] = 0,89 ± 4,13 vs 1,13 ± 8,66), puntuación de la erosión (0,41 ± 2,57 vs 0,41 ± 5,04), y estrechamiento del espacio articular (JSN) (0,48 ± 2,18 vs 0,72 ± 3,81)) para el grupo abatacept (n=257) y adalimumab (n=260), respectivamente.

Respuesta de la función física

La mejoría de la función física se midió por el Indice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ-ID) en los Ensayos II, III, IV, V, y VI y por el HAQ-ID modificado en el Ensayo I. En el Ensayo SC-I, la mejoría respecto al momento basal medida por la HAQ-DI a los 6 meses y con el tiempo fue similar entre la administración subcutánea e intravenosa. Los resultados de los Ensayos II, III y VI se presentan en la Tabla 4.

	Metotrexato-naive		Respuesta inadecuada a metotrexato		Respuesta inadecuada a antagonista TNF
	Ensayo VI		Ensayo II		Ensayo III
Indice de discapacidad HAQ^c	Abatacept³ +MTX	Placebo +MTX	Abatacepf +MTX	Placebo +MTX	Abatacepf +FAMEs^b	Placebo +FAMEs^b
Inicio (media)	1,7 (n=254)	1,7 (n=251)	1,69 (n=422)	1,69 (n=212)	1,83 (n=249)	1,82 (n=130)
Mejoría media desde el inicio
Mes 6	0,85	0,68	0,59***	0,40	0,45***	0,11
	(n=250)	(n=249)	(n=420)	(n=211)	(n=249)	(n=130)
Mes 12	0,96	0,76	*** 0,66	0,37	ND^e	ND^e
	(n=254)	(n=251)	(n=422)	(n=212)
Proporción de pacientes con una mejoría clínicamente significativa^dMes 6	72%^t	63%	61%***	45%	47%***	23%
Mes 12	72%^t	62%	64%***	39%	ND^e	ND^e

*** p < 0,001, abatacept frente a placebo. ^a Dosis fija de aproximadamente 10 mg/kg (ver sección 4.2).

^ p < 0,05, abatacept más MTX frente MTX más placebo

^b. Los FAME simultáneos incluían uno o más de los siguientes: metotrexato, cloroquina/hidroxicloroquina, sulfasalazina, leflunomida, azatioprina, oro, y anakinra.

^c. Cuestionario de evaluación de la salud; 0 = el mejor, 3 = el peor; 20 preguntas; 8 categorías: vestirse y arreglarse, levantarse, comer, caminar, higiene, alcance, agarre y actividad.

^d. Reducción en el HAQ-DI de > 0,3 unidades desde el inicio.

^e. Después de 6 meses, se ofreció a los pacientes la oportunidad de entrar en un ensayo de diseño abierto.

Calidad de vida y resultados relacionados con la salud

Ensayo VII: Seguridad de abatacept en pacientes con o sin periodo de lavado previo al tratamiento con agente antagonista del TNF

Se realizó un estudio abierto de abatacept intravenoso con terapia de base con FAMEs no biológicos en pacientes con AR activa que presentaron una respuesta inadecuada al tratamiento previo (periodo de lavado durante al menos 2 meses; n=449) o en curso (sin periodo de lavado; n=597) a antagonistas del TNF (Ensayo VII). El resultado principal, la incidencia de AAs, AAGs, e interrupciones debidas a AAs durante 6 meses de tratamiento, fue similar entre los pacientes que participaron en el estudio

tratados previamente con antagonistas del TNF y los pacientes en tratamiento actual, como lo fue la frecuencia de infecciones graves.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con ORENCIA subcutáneo en uno o más grupos de la población pediátrica con artritis idiopática crónica (incluidas la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y la artritis idiopática juvenil) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La estimación de la media geométrica (intervalo de confianza del 90%) para la biodisponibilidad de abatacept después de la administración subcutánea en relación con la administración intravenosa es del 78,6% 64,7%, 95,6%). La media (intervalo) de la Cmín y la Cmáx en el equilibrio observada después de 85 días de tratamiento fue de 32,5 mcg (l (6,6 a 113,8 mcg/ml) y 48,1 mcg/ml (9,8 a 132,4 mcg/ml), respectivamente. Las estimaciones medias del aclaramiento sistémico (0,28 ml/h/kg), el volumen de distribución (0,11 l/kg) y la semivida terminal (14,3 días) fueron comparables entre la administración subcutánea y la intravenosa.

Se realizó un estudio único para determinar el efecto del uso de monoterapia con abatacept sobre la inmunogenicidad después de la administración subcutánea sin una carga intravenosa. Cuando no se administró la dosis de carga intravenosa, se alcanzó una concentración valle media de 12,6 mcg/ml después de 2 semanas de administración. La respuesta en eficacia a lo largo del tiempo en este estudio parecía coherente con estudios que incluyeron una dosis de carga intravenosa; sin embargo, no se ha estudiado formalmente el efecto de la ausencia de carga intravenosa sobre la aparición de la eficacia.

De forma coherente con los datos intravenosos, los análisis poblacionales farmacocinéticos con abatacept subcutáneo en pacientes con AR revelaron una tendencia hacia un mayor aclaramiento de abatacept a medida que se incrementa el peso corporal. La edad y el sexo (después de la corrección por peso corporal), no influyeron sobre el aclaramiento aparente. El MTX, los AINEs, los corticosteroides y los antagonistas del TNF concomitantes no influían sobre el aclaramiento aparente de abatacept.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se observó mutagenicidad ni clastogenicidad con abatacept en una batería de estudios in vitro. En un estudio de carcinogenicidad en ratones, s